Universidade Federal do Amazonas

Faculdade de Cincias Farmacuticas Bioqumica Metablica

Metabolismo e Distrbios das Porfirinas

Patrcia Danielle Almeida Prof. Dr. Emerson Silva Lima

Introduo
HEMOGLOBINA

Definio

Definio
As porfirinas so importantes como grupo prosttico de

hemoprotenas, do citocromo e de enzimas (catalase)

Importante: ferroprotoporfirina (hemoglobina)

Se ligam facilmente a ons metlicos, geralmente Fe2+ e Fe3+

Estrutura

Possuem colorao roxa (dupla ligaes) A mais predominante: Heme (95%). D cor a hemoglobina

Heme = porfirina + ferro

Biossntese das Porfirinas

Succinil CoA + Glicina ALA Sintase (ALAS) cido aminolevulnico (ALA) Porfobilinognio sintase HEME

MITOCNDRIA
Ferroquelatase
Protoporfirinognio oxidase Protoporfirinognio IX

Protoporfirina IX

Porfobilinognio (PBG) Hidroximetilbilano sintase Hidroximetilbilano

Uroporfirinognio I

Coproporfirinognio I Uroporfirinognio descarboxilase

Coproporfirinognio oxidase

Uroporfirinognio I sintetase Uroporfirinognio III

Coproporfirinognio III

Uroporfirinognio III sintetase

Uroporfirinognio descarboxilase

CITOSOL

Regulao da Biossntese do Heme

Controlado pela atividade de ALAS

Duas isoformas de ALAS mitocondrial: ALAS1 e ALAS2

Para a regulao do heme, a ALAS1 a mais importante. A sntese dessa isoenzima est sob controle de feedback negativo pelo heme (inibe transcrio)

Induzida por drogas e produtos qumicos.

Porfirias Porfirias

Porfirias
Deficincias parciais em uma das enzimas da biossntese do heme
Superproduo de intermedirios da via.

leses na pele em reas expostas ao sol, crises neuroviscerais agudas, compreendendo tipicamente dor abdominal, neuropatia perifrica e distrbio mental

Porfirias

Leso na pele: com a incidncia da luz, a partir dos depsitos

de porfirina sob a pele, formam-se radicais livres de perxido, que atacam os lipdos da membrana, principalmente os lissosomos, liberando enzimas lissosmicas.

Porfirias

Porfirias: Classificao
Porfirias

Agudas

No Aguda

Leso na pele ALAD

CH

Fotossensibilidade

PV PAI
PEC PCT PE

Porfirias Agudas
Se manisfestam por crises.

Influncias externas, em geral medicamentos: barbitricos, sulfonamidas, estrgenos, contraceptivos.

Mais comum em mulheres (entre 15 a 40 anos), sendo raras antes da puberdade.

As crises agudas podem ser fatais

Porfirias Agudas
Sintomas comuns:

- dores abdominais, nas costas e nas coxas - vmito - constipao - taquicardia - Hipertenso - confuso mental - alteraes no humor - alucinaes

Porfirias Agudas
80% dos indivduos afetados so assintomticos ao longo da vida.

Complicaes a longo prazo: doena renal crnica, hipertenso e carcinoma hepatocelular.

Crises agudas esto associadas ao aumento da formao de ALA a partir da atividade induzida de ALAS1 heptica e deficincia parcial do heme heptico, freqentemente em resposta induo de CYPs hepticos por drogas e outros fatores.

Porfiria ALAD
um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram
descritos at o momento no mundo todo (2009).

Defeito: enzima ALA desidratase (porfobilinognio sintase)

Sintomas semelhantes aos PAI (diagnstico diferencial)

Aumento de ALA na urina

Porfiria ALAD

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

Autossmica dominante
Defeito: enzima hidroximetilbilano sintase. Aumento da excreo dos precursores das porfirinas ALA e PBG pela urina Leva a reduo da produo de heme.

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

Coproporfiria Hereditria (CH)

Autossmica dominante
Defeito: coproporfirinognio oxidase

Maior excreo de coproporfirina III, principalmente nas fezes.

Excreo de ALA e PBG aumentada Atividade da ALAS aumentada no tecido heptico

Coproporfiria Hereditria (CH)

Porfiria Variegata (PV)

Autossmica dominante
Predominante em brancos da frica do Sul

Defeito: protoporforinognio oxidase e ferroquelatase

Aumento da excreo de protoporfirina e coproporfirina III nas fezes Atividade da ALAS aumentada

Porfiria Variegata (PV)

Porfiria Variegata (PV)

Ocorre uma dermatose fotossensvel com formao de bolhas, ulceraes, hiperpigmentao e hipertricose. Entretanto, so menos grave do que nas porfirias no aguda.
Manifesta-se na terceira ou quarta dcada de vida de forma varivel clinicamente.

hiperpigmentao

Porfirias No Agudas
Leso na pele com bolhas
Leses na pele exposta ao sol: dorsos das mos, antebrao e face Hipertricose na face Hiperpigmentao Acmulo de porfirinas nos ossos: dentes vermelhos-amarronzados

Porfiria No Agudas

Leses com bolhas

Hiperpigmentao

Hipertricose

Porfiria No Agudas
Leso na pele com bolhas Feridas infectadas: alteraes atrficas levando a fotomutilao: eroso das falanges terminais, destruio das orelhas, ppebra e alopecia

Porfiria eritropoitica congnita (PEC)

Autossmica recessiva Defeito: uroporfirinognio sintetase III Excreo excessivamente elevada de uroporfirinognio I na urina Excreo normal de de ALA e PBG na urina Bilirrubina aumentada (hemlise) Hemossiderina aumentada no fgado

Porfiria eritropoitica congnita (PEC)

Porfiria eritropoitica congnita (PEC)

Alteraes esclerodermiformes nas reas fotoexpostas acompanhadas de leses hiqueratticas.

Mutilao esclerodermiforme , com ulcerao e hiperqueratose

Porfiria Cutnea Tardia (PCT)

A mais comum de todas as porfirias Ocorre geralmente durante a quinta ou sexta dcada de vida Defeito: uroporfirinognio descarboxilase Dano nos hepatcitos Excreo normal de ALA e PBG. A atividade da ALAS se encontra normal

Porfiria Cutnea Tardia (PCT)

Porfiria Cutnea Tardia (PCT)

Tipo I: - a mais comum (80%) - defeito da enzima est restrito ao fgado.

Tipo II:
- a enzima tem atividade parcial em todos os tecidos e - padro dominante autossmico. Em ambos os tipos, a PCT mais evidente em pacientes com abuso de lcool, estrgenos e infeco por alguns vrus (Hepatite C)

Porfiria Eritropoitica (PE)

Defeito: ferroquelatase Fotossensibilidade aguda por toda a vida, causada pelo acmulo de protoporfirina IX na pele.

No apresentam pele frgil nem bolhas, e sim, fotossensibilidade

Comea a manifestar cedo: 1 a 6 anos. O incio na vida adulta muito raro. Complicao mais grave: doena heptica progressiva - acmulo de porfirina no fgado.

Porfiria Eritropoitica (PE)

Porfiria Eritropoitica (PE)

Exposio ao sol dentro de 5 a 30 minutos:

- sensao dolorosa de queimao, picada de pele e comicho

- sintomas persistem por horas ou at dias e no cessam com o interrompimento da luz - a pele fica com eritemas, inchao edematoso com crostas e resultarem em cicatrizes superficiais.

Diagnstico Diferencial

AGUDAS

NO AGUDAS

Diagnstico das Porfirias

Diagnstico das porfirias com leses bolhosas

Diagnstico das Porfirias

Diagnstico das porfirias com leses eritmato-edematosa

Diagnstico das Porfirias

Diagnstico das porfirias com crises neuroviscerais

Tratamento
- Evitar a exposio da pele luz solar (roupas apropriadas,
fotoprotetores, insulfilm nas janelas) e os traumas cutneos.

- Identificar e evitar ou tratar fatores desencadeantes (lcool,

tabaco, estrgenos, sobrecarga de ferro, infeco por HIV e HCV)

Envenenamento por Chumbo

Porfiria Secundria

Aumenta a excreo urinria de ALA e coproporfirina III

Causa acmulo de Zinco-protoporfirina (ZPP) nos eritrcitos Teste: dosagem de chumbo sanguneo Mecanismo: inibio da PBG sintase ou coproporfibrinognio oxidase Uma vez formada, a ZPP do eritrcito permanece elevada durante o tempo de vida do eritrcito

Degradao do Heme
Heme
Heme oxidase

Biliverdina

Biliverdina Redutase

Bilirrubina

Bilirrubina diglicurondeo (BD)

Bilirrubina glicuroniltransferase

Bilirrubina + cido glicurnico

Complexo Bilirrubina Albumina (BI) Sangue

Fgado
Urobilinognio

Bile

BD

-Glicuronidase

Bilirrubina

microbiota

Urobilinognio 1- volta p/ bile

2- urina 3- pig. p/ fezes

Intestino

Bilirrubinas

Bilirrubina no-conjugada: -bilirrubina - INDIRETA

Bilirrubina monoconjugada: - bilirrubina - DIRETA Bilirrubina desconjugada: - bilirrubina Uma frao irreversivelmente ligada protena: - bilirrubina

Distrbios do Metabolismo da Bilirrubinas

So classificados como:

Distrbios herdados do metabolismo da bilirrubina

Ictercia neonatal

Atresias

Distrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

O indicador: hiperbilirrubinemia

Nvel sorolgico de bilirrubina acima de 34 nmol/L = ictercia

Causas para hiperbilirrubinemia:

Distrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

- Aumento da formao de bilirrubina
- Reduo da captao heptica de bilirrubina

- Reduo da conjugao da bilirrubina no fgado

- Distrbio da excreo de bilirrubina pela bile - Distrbio extra-heptico do fluxo biliar

Distrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubina

Bilirrubina srica aumentada isolada

Excluso de hemlise, fracionamento subsequente da bilirrubina

Hemlise

Conjugada

No Conjugada (defeito de transporte)

Gilbert Crigler-Najjar tipo I e II Hereditria Adquirida

Dubin-Johnson Rotor

Lucey-Discroll

Doena de Crigler-Najjar (Tipo I):

Doena rara
Ausncia completa de UDP-glicuronosiltransferase Concentraes muito altas de bilirrubina no-conjugada (25 a 50 mg/dL)

Herdada; trao recessivo autossmico

Sintomas: ictercia. Incio no primeiro ao terceiro dia de vida

kernicterus (passagem da bilirrubina para os ncleos do SNC)

Tratamento: transplante heptico precoce

Doena de Crigler-Najjar (Tipo II):

Distrbio autossmico dominante raro Deficincia parcial de UDP-glicuronosiltransferase. Bilirrubina no conjugada entre 5 a 20 mg/dL

Sintomas: no ocorre em RN, mas em jovens e adultos.

Tratamento: fenobarbital No tem kernicterus

Doena de Gilbert
Doena benigna

Hiperbilirrubinemia no conjugada

Discreta ictercia

Distrbio da captao de bilirrubina na clula heptica (mutao

na protena transportadora Y ou Z)

Doena de Gilbert
Autossmico recessivo BI: 1,5 a 3 mg/dL, mas tende aumentar no jejum

Diferencia da hepatite pela ausncia de anemia, bilirrubina na

urina e pelos testes normais de funo heptica

Tratamento: no se faz necessrio

Sndrome de Lucey-Discroll

Forma familiar de hiperbilirrubinemia no-conjugada

Causa: inibidor circulante de conjugao da bilirrubina.

Hiperbilirrubinemia moderada e se mantm durante as

primeiras 2 a 3 semanas de vida.

Sndrome de Dubin-Jonhson e Rotor:

Doena autossmica recessiva Ictercia com bilirrubina conjugada elevada e uma elevao menos importante da no conjugada Sintomas: queixas incaractersticas (anorexia, vmito, fraqueza muscular, diarrias) A sndrome Rotor similar a sndrome de Dubin-Johnson, mas sem pigmento negro no fgado As duas doenas so benignas

Ictercia Neonatal
So caracterizadas por hiperbilirrubinemia no-conjugada.
So classificadas em trs tipos: - Fisiolgica do recm-nascido - Doena hemoltica - Hiperbilirrubinemia do leite materno

Ictercia Neonatal
- FISIOLGICA DO RECM-NASCIDO:
Ictricos

em poucos dias aps o nascimento

Bilirrubina

elevada dentro de 3 a 5 dias aps o nascimento e desaparecem espontaneamente 10-14 dias ps parto.
Fatores

que contribuem: e enzimtico imaturos

- sistema de transporte

- tratamento:

fototerapia

Ictercia Neonatal
DOENA HEMOLTICA:
Incopatibilidade materno-fetal dos fatores Rh do sangue

sangue materno Rh negativo da me torna-se sensibilizado por

uma gravidez anterior de um feto Rh-positivo

O feto fica ictrico e suscetvel a kernicterus

Ictercia Neonatal

HIPERBILIRRUBINEMIA DO LEITE MATERNO:

Afeta 30% dos RN alimentados por leite materno.

CAUSA:

um inibidor da glicuronil-transferase que em algumas

mes excretado no leite materno em maior quantidade.

Doena

dura poucas semanas e o tratamento a retirada do

aleitamento.

Atresias
Ductos biliares no se desenvolvem ou se desenvolvem de forma

anormal no tendo sada para o intestino

Bile

acumulada no fgado e, eventualmente, escapa para o

sangue, causando hiperbilirrubinemia

Causas:

vrus, deficincia de alfa1-antitripsina, sndrome de down

e trissomia

Ictercia Obstrutiva ou Oclusiva

Ocluso parcial ou total dos canais biliares

Causas:

clculos biliares e mais raramente por tumores ou

processos inflamatrios
Excreo

da bile dificultada = aumento sanguneo de bile

conjugada

No forma urobilinognio

Referncias
Disponvel em: http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm http://www.slideshare.net/estudandoraras1/porfiria http://estudandoraras.blogspot.com/2009/05/porfiria.html http://www.anaisdedermatologia.org.br/public/figuras.aspx?id=10214 Todos acessados em 1 de outubro de 2011 GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.

TIETZ Fundamentos de Qumica Clnica. Sexta Edio. Editora: Elsevier

JACOBO, A et al. Porfria eritropoitica congnita: Relato de dois irmos. Dermatology Online Journal 11 (3): 15, 2005.

Referncias:
CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioqumica Ilustrada. Porto Alegre: Artes Mdicas, 1996.
DEVLIN, TM. Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas. GROSS,

So Paulo: Editora Blucher, 2007.

KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982. de Qumica Clnica. Sexta Edio. Editora: Elsevier.

TIETZ Fundamentos

ZAGO, MA. Hematologia Fundamentos

e Prtica. Editora: Atheneu.

Obrigada!