Gentica y Cncer

Garca Arce Ney Lpez Arellano Giuliana Lpez Rojas Jos Daniel Mrquez Prez Karla Murata Monzn Yasue 42A

La divisin celular es controlada por una serie de sistemas que tienen efectos estimulantes o inhibitorios.
El cncer puede ser hereditario (por mutaciones en uno o ambos alelos de las clulas germinales) o espordico (por la accin de agentes mutgenos ambientales). Los mecanismos que pueden conducir a alteraciones en los genes pueden ser genticos o epigenticos; los primeros se presentan ante alteraciones estructurales del genoma y los restantes, epigenticos, por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas.

La carcinognesis consta de tres etapas: iniciacin, promocin y progresin (transformacin maligna e implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia). Mecanismos de metstasis: angiognesis, degradacin de matrices, migracin celular, evasin de la respuesta inmune del hospedero y colonizacin metastsica.

El material gentico depende del ordenamiento de cuatro bases: adenina, timina, guanina y citosina, soportadas sobre una pentosa fosforilada, la desoxirribosa, formando un cido nucleico denominado ADN.
La doble hebra de ADN se encuentra enrollada y las bases se acoplan de la siguiente manera: la adenina con la timina y la guanina con la citosina, formando pares de bases. Cada clula, dentro de sus 46 cromosomas, alberga unos 30 a 40 mil genes, con un total de 2 a 3 mil millones de pares de bases. Los genes tienen un nmero variable de pares de bases. El material gentico heredado se concentra en dos copias de cada gen (uno proveniente de la madre y otro del padre) denominados alelos.

Cada gen posee sectores (exones) reguladores de la transcripcin del cdigo a partir del gen hacia el citoplasma para la sntesis de protenas estructurales o enzimticas y dicha transcripcin se cumple a travs del ARN (cido ribonucleico donde el azcar desoxirribosa es reemplazado por la ribosa y la base timina por el uracilo). El ARN mensajero realiza la transduccin del mensaje al ribosoma ubicado como organela dentro del citoplasma celular y all se fabrica la protena que cumplir funciones especficas dentro y fuera de la clula. Los genes se activan por un grupo de secuencias de ADN, (generalmente adyacentes al gen) conocido como promotor o regulador. Tambin existen zonas de ADN no codificadoras que se denominan intrones.

Todas las clulas contienen los mismos genes, pero slo funcionan aquellos que deben codificar para el tejido especfico segn su diferenciacin. Este es un concepto fundamental porque se estima que slo 5 a 10% del total de los genes (recordemos que son alrededor de 100 000) se encuentran activos. Existen genes reprimidos (debido que se van silenciando a lo largo de la embriognesis y organognesis), por efectos genticos o epigenticos. Esos genes pueden ser reactivados. La desrepresin es uno de los mecanismos biolgicos que puede cumplirse en una clula cancerosa y esa clula hacerse indiferenciada, independiente a todos los mecanismos regulatorios e inmortal. Esto explica que algunos antgenos que slo son expresados en clulas primitivas, cuando se produce el cncer pueden volver a expresarse y sirven como marcadores tumorales, tales como el CEA, la alfa-fetoproteina.

El ciclo celular, consta de cuatro tiempos o fases: G1(GAP = intervalo) donde la clula acopla los elementos necesarios para la duplicacin. S: De sntesis, donde se cumple dicha duplicacin del material gentico mediante la accin de varias enzimas: la helicasa separa las dos hebras de ADN; las topoiso-merasas I y II cortan sectores de la cadena para facilitar el desenrollamiento; las polimerasas actan como copiadoras, encargndose de la sntesis y adicin de nucletidos. Vuelve a producirse el enrollamiento de la doble cadena, el material genmico es duplicado, denominndose cromtide.

G2: la clula se prepara para la mitosis (ya existen dos cromtides).

Mitosis: donde se produce el reordenamiento gentico y la separacin de las dos clulas hijas (cada una de ellas con una cromtide producto de la duplicacin en la fase S). La clula cuando no est en divisin tiene una sola cromtide. El destino de las clulas hijas puede ser: a) reingresar hacia una nueva divisin celular; b) progresar hacia la diferenciacin y luego muerte; c) quedar en estado quiescente o G0 por tiempo indeterminado.

En la fase G1, existe un punto restrictivo o momento de decisin, donde el ciclo celular puede interrumpirse o continuar hacia la fase S; este punto clave es fundamental para que se cumplan dos eventos destinados a preservar la normalidad del clon celular: a) la accin de los mecanismos reparadores que son productos de genes ubicados en distintos genes, que sensan los errores genticos y los reparan para que no sean heredados por las clulas hijas al dividirse la clula b) permitir que se produzca la apoptosis o muerte celular programada, que excluir a las clulas que acumularon muchas mutaciones (mecanismo regulado tambin por p53) La falla de estos mecanismos, induce a la clula a que entre a la fase S, ms rpidamente y cargada de defectos genticos.

La mutacin gentica conduce a la modificacin de los productos que codificara el gen normal y en la va de la carcinognesis darn origen a: a) Los cnceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las clulas germinales.

b) Los cnceres espordicos, donde las alteraciones genticas dependen de los mutgenos ambientales (virus, radiaciones o sustancias qumicas).

La clula expuesta a tantos factores que pueden daar el genoma cuenta con mecanismos de defensa: La apoptosis, o muerte celular programada Las protenas anticiclinas que enlentecen el ciclo celular y dan tiempo a actuar a los mecanismos reparadores del genoma. Las protenas del complejo NER (del ingls nucleotide excision repair) tambin denominadas MMR (del ingls mismatch repair genes) que localizan los sectores daados, devanan la hlice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas. El acortamiento fisiolgico de los telmeros.

Los telmeros son secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de los cromosomas y que impiden la prdida y alteracin espontnea de las secuencias de ADN y al mismo tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con cada divisin y llega un punto en que ellos mismos inducen el suicidio de la clula. Cuando los telmeros son repuestos por accin de la enzima telomerasa, no llega ese final conveniente para el porvenir del clon, de ah, que la sobreexpresin de telomerasas, constituya un signo desfavorable, lo cual se ha demostrado en los tejidos neoplsicos.

Transcriptoma: representado por los ARN mensajeros, molculas que transportan el cdigo del gen, para la sntesis de protenas. Proteoma: Comprende el reconocimiento de las protenas que comparten la responsabilidad de la estructura y funcin celular. Es decir, que la diferencia entre una clula normal y una neoplsica radica en el tipo y cantidad de protenas que cada una elabora.

Iniciacin, promocin y progresin: La iniciacin ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos, al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresin, es exclusiva de la transformacin maligna. Los agentes que actan en la primera etapa pueden ser fsicos, qumicos o virales. Carcingenos fsicos: radiaciones. Carcingenos qumicos: tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la guanina. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo), compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, productos de la manufactura de materiales elctricos y plsticos.

 Carcingenos virales: actan introduciendo sus propias oncoprotenas al genoma de la clula afectada con lo que la misma cambiar su cdigo normal por el que le imponen los oncogenes virales. Virus papiloma humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C. La promocin representa la etapa de crecimiento tisular con la formacin del tumor. Participan los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento, como as tambin la angiognesis y degradacin de las matrices extracelulares.

El cncer como enfermedad celular

Mitad siglo XIX se pudo ver la estructura de los tumores con ms detalle (mejoras de pruebas histolgicas) Tumores: se observaron clulas con morfologa anormal (Schleiden y Mller)

 Rasgos caractersticos de clulas tumorales:

El nmero excesivo de clulas en divisin Mitosis anmala Los ncleos de clulas de gran tamao La prdida de la diferenciacin

Cncer comenz a ser tratado como un trastorno de clulas anormales en divisin. (Virchow) Metstasis semilla y suelo

El cncer como enfermedad gentica

En la dcada de 1960, se supo que el desarrollo de cncer est ligado a errores contenidos en el material gentico y que estos errores se transfieren a clulas de la progenie durante las divisiones subsiguientes.

Carcinognesis: celular molecular(gentica)

 Actualmente se cree que el inicio de la carcinognesis requiere la activacin simultnea de protooncogenes y la activacin de los genes supresores

Cncer como enfermedad de clulas madre

En la dcada de 1960 se demostr la existencia de clulas madre especficas de rganos. El origen del cncer proliferacin excesiva y alterada de clulas madre. Sin embargo, la existencia de clulas madre cancerosas no es una prueba de que los cnceres se originan a partir de ellos.

Etapas de la Carcinognesis
Etapas Iniciacin
Tumores benignos y malignos

Promocin
Tumores malignos y benignos

Progresin
Exclusivo en tumores malignos

Etapas de la Carcinognesis

Factores fsicos Factores qumicos Factores vricos

Factor de crecimiento Receptores de membrana

Irreversible Siguiente paso: metastasis.

 MECANISMO DE ACCION DE LOS CARCINOGENOS QUIMICOS: Se puede clasificar el mecanismo de accin de los carcingenos en: Genotoxicos.- actan interactuando con el ADN. Epigeneticos.- facilitan el crecimiento de las clulas neoplsicas

 Cuando un producto quimico muestra propiedades de reaccion con el DNA induciendo mutaciones

GENOTOXICO

La mayoria de los carcingenos humanos son GENOTOXICOS

 Los agentes genotoxicos alteran el DNA son mutgenos

Los carcingenos no genotoxicos actan por medio de otros mecanismos, como la citotoxicidad, lesin crnica de los tejidos, desequilibrios hormonales.

 Un principio bsico es que algunos carcingenos no son activos en su forma nativa. Necesitan metabolizarse en diversos tejidos transformndose en sustancias electrofilicas.

 Estas sustancias pueden reaccionar con los acidos nucleicos o las protenas, esto se realiza en reticulo endoplsmico con ayuda de citocromo p45O.

 La forma ltima del carcinogeno es la que interactua con el ADN transformacion produciendo neoplasica

Algunos carcinogenos no necesitan ser metabolizados para ejercer su efecto carcinogeno.

 La union del carcinogeno al ADN va a producir mutaciones que alteran la expresion de los genes de la celula.
La interaccion critica para la transformacion neoplasica se produce entre el carcinogeno y el ADN.

 No todas las interacciones carcingeno ADN favorecen el desarrollo neoplasico.

Debido a que la susceptibilidad del tejido para el desarrollo neoplasico depende de la union carcinogeno---ADN sea permanente.

Mecanismo de accin de promotores

Farber
Nmero Tamao Velocidad Estmulo selectivo de una pequea poblacin de clulas en el tejido blanco de los carcingenos

Estudios realizados por Botwell: Etapa I Un agente promotor contribuira a convertir a la clula iniciada en una clula tumoral durmiente Etapa II Un agente irritante estimulara las clulas a propagarse, dando lugar a la formacin de un cncer

Farber seala por su parte que el fenotipo de la clula iniciada no incluye la capacidad de proliferar en forma autnoma, lo que necesitara un estmulo. Inhibicin diferencial Estmulo diferencial Recuperacin diferencial

Progresin tumoral

Virus oncognicos
RETROVIRUS ADN MATERIAL GENTICO

Transcriptasa reversa

ARN

Clulas hospederas

ONCOGENES

Los protooncogenes contienen informacin para la sntesis de protenas involucradas en el crecimiento y la diferenciacin celular y que regulan la sntesis de protenas y ADN, entre las cuales:
Factores de crecimiento Receptores de factores de crecimiento Protenas cinasas Protenas que activan la expresin protooncogenes

de

otros

 De ellos depende el desarrollo embrionario, la cicatrizacin de las heridas y la reposicin de las clulas, que normalmente envejecen y mueren, luego de cumplida su diferenciacin. Se conocen algo ms de 100 protooncogenes.

 Su conversin en oncogenes obedece en particular a una alteracin en su forma de expresin, que puede ocurrir a travs del incremento en su expresin, al situarlos en la vecindad de un promotor muy activo (retrovirus o inmunoglobulinas) o de multiplicar el nmero de copias del protooncogn (amplificacin).

 Pueden sufrir alteraciones en su estructura, por cambios en la secuencia de los cidos nucleicos (mutaciones) o por prdida de algunos segmentos del cromosoma (deleciones) o por traslado de un sector cromosmico a otro cromosoma (translocaciones).

 Tanto es distintas especies animales como en humanos, han sido aislados oncogenes tumorales para cada uno de los cuales se ha identificado un protooncogn presente en clulas normales.

 Los oncogenes no son totipotenciales, mas bien son especficos de unas estirpes celulares que de otras. La forma en que afectan la diferenciacin celular es a travs de efectos pleiotrpicos.

 Genes pueden participar en la carcinognesis codificando protenas que en forma indirecta estimulan la proliferacin celular, al interferir con los mecanismos de freno regulatorio, tal es el caso del gen bcl2 cuya protena bloquea el suicidio celular, que constituye un mecanismo de defensa cuando la clula acumula numerosas mutaciones.

 Algunos oncogenes se sobreexpresan en varios tipos de neoplasias como el K-ras y N-ras; el erb-B-2, el c-myc, el c-fos y otros.
El oncogen erbB2, se encuentra activado en el 30% de los cnceres mamarios y relacionado con mayor agresividad tumoral, mayor compromiso y menos sobrevida.

 Se indica que la transformacin maligna de una clula requiere de ms de un oncogn activo o de ms de un evento, y depende de la etapa de la diferenciacin en la que las clulas se encuentren.

 Los oncogenes tambin estn involucrados en la regulacin de la comunicacin intercelular a travs de las uniones brecha.

 Ej.: la superexposicin del oncogn src en clulas en cultivo se ha observado que se asocia con la reduccin del paso de molculas de clula a clula mediante las uniones comunicantes y con su actividad transformante.
Dicho oncogn codifica a una protena cinasa pp60c-src que se sabe sufre cambios en su nivel de expresin, estructura y actividad enzimtica durante el desarrollo embrionario, por lo que se piensa juega un papel importante en dicho proceso y en el crecimiento celular.

 Se llevan a cabo estudios para determinar la participacin de los protooncogenes en la detencin de la proliferacin previa a la diferenciacin celular, as como en la diferenciacin noterminal y terminal, ya que plantean la posibilidad de interferir con el proceso de carcinognesis, induciendo a la clulas cancerosas a proseguir su diferenciacin.

 Esta opcin para detener el desarrollo tumoral ofrecera una alternativa teraputica menos agresiva que los actuales recursos para tratar el cncer.

Se conocen algo ms de 100 proto-oncogenes y 30 genes supresores. Los primeros estimulan normalmente la divisin celular para el desarrollo embrionario, la cicatrizacin de las heridas y la reposicin de las clulas. Pueden sufrir alteraciones en su estructura. Existen oncogenes que se constataron activados en varios tipos de cnceres y su determinacin y cuantificacin tiene valor pronstico o como orientadores de la teraputica a seguir con el paciente portador de ese cncer.

Por el contrario, los genes supresores son los encargados de contrarrestar a los anteriores: a) Frenando las ciclinas y dejando ms tiempo a las clulas en fase G1, para dar oportunidad a los mecanismos de reparacin del genoma b) Induciendo a la apoptosis o muerte celular programada, considerando que la clula debe morir antes que reproducirse con las fallas genmicas. El primer antioncogn descrito fue el del retinoblastoma, que se encuentra en el cromosoma 13, la protena mutada de este gen se ha vinculado a cnceres de hueso, pulmn, mama y vejiga.

La mutacin gentica conduce a la modificacin de los productos que codificara el gen normal y en la va de la carcinognesis darn origen a: a) Los cnceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las clulas germinales.

b) Los cnceres espordicos, donde las alteraciones genticas dependen de los mutgenos ambientales (virus, radiaciones o sustancias qumicas).

La clula expuesta a tantos factores que pueden daar el genoma cuenta con mecanismos de defensa: La apoptosis, o muerte celular programada Las protenas anticiclinas que enlentecen el ciclo celular y dan tiempo a actuar a los mecanismos reparadores del genoma. Las protenas del complejo NER (del ingls nucleotide excision repair) tambin denominadas MMR (del ingls mismatch repair genes) que localizan los sectores daados, devanan la hlice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas. El acortamiento fisiolgico de los telmeros.

Los telmeros son secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de los cromosomas y que impiden la prdida y alteracin espontnea de las secuencias de ADN y al mismo tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con cada divisin y llega un punto en que ellos mismos inducen el suicidio de la clula. Cuando los telmeros son repuestos por accin de la enzima telomerasa, no llega ese final conveniente para el porvenir del clon, de ah, que la sobreexpresin de telomerasas, constituya un signo desfavorable, lo cual se ha demostrado en los tejidos neoplsicos.

Transcriptoma: representado por los ARN mensajeros, molculas que transportan el cdigo del gen, para la sntesis de protenas. Proteoma: Comprende el reconocimiento de las protenas que comparten la responsabilidad de la estructura y funcin celular. Es decir, que la diferencia entre una clula normal y una neoplsica radica en el tipo y cantidad de protenas que cada una elabora.

Iniciacin, promocin y progresin: La iniciacin ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos, al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresin, es exclusiva de la transformacin maligna. Los agentes que actan en la primera etapa pueden ser fsicos, qumicos o virales. Carcingenos fsicos: radiaciones. Carcingenos qumicos: tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la guanina. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo), compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, productos de la manufactura de materiales elctricos y plsticos.

 Carcingenos virales: actan introduciendo sus propias oncoprotenas al genoma de la clula afectada con lo que la misma cambiar su cdigo normal por el que le imponen los oncogenes virales. Virus papiloma humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C. La promocin representa la etapa de crecimiento tisular con la formacin del tumor. Participan los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento, como as tambin la angiognesis y degradacin de las matrices extracelulares.

Factores modificadores del proceso de carcinognesis

Factores co - carcinognicos
Efecto sinergico | accin permisiva | accin preparativa

Factores inhibidores del crecimiento tumoral

Activadores de adenilciclasa | Interferon

Antimutgenos y anticarcingenos
Inhibidores de formacin de carcingenos Agentes bloqueadores del acceso Agentes supresores

Procesos metastsicos
Angiognesis

Degradacin de las matrices

Clulas neoplsicas Colagenasas metaloproteinasas Matriz celular Membrana basal Fibronectina Laminina

TIMP (1y2)

Plasminogeno

Plasmina

Fibrina

Clulas normales

Migracin celular
Actina y Miosina Movimientos intracitoplasmticos

Clula desplazamientos extracelulares

Integrinas Cadherinas

Moleculas de adhesion transmembrana

Fijan las clulas al sustrato

Respuesta inmune
burla Vigilancia inmunolgica

Clula neoplsica

Mltiples antgenos

Falla MCH-1

No da tiempo reconocimiento

Falta protena B7

Necesaria presentacin Linfocitos citotxicos (CD8)

Colonizacin metastasica
Dreyer y Leroy Hood, quienes postulan la hiptesis que las clulas presentan en su superficie ciertas molculas que son ledas por otras clulas vecinas o situadas a distancia que actan como molculas de adhesin.

Inmunidad y cncer

Tratamiento antineoplsico realizado en base molecular.