SISTEMA DEL COMPLEMENTO

INTRODUCCIN

INTRODUCCIN
El sistema de complemento est constituido por proteinas implicadas en la defensa innata frente a microrganismos y es un complemento de la inmuidad humoral. Parte de los factores del complemento potencian la inflamacin y la fagocitosis actan produciendo la lisis de clulas y favoreciendo la inflamacion

 La mayor parte de los factores del complemento son protenas plasmticas y una pequea proporcin de ellos son protenas de membrana

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

En la activacin del complemento se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada, de tal forma que a partir de cada una de ellas se genera un producto activo que adems de determinar que la reaccin consecutiva prosiga, puede tener diferentes acciones biolgicas importantes en la defensa del organismo.

 Algunos de los factores del complemento son enzimas con carcter proteoltico durante el proceso de activacin algunas molculas son rotas en fragmentos. Estos fragmentos poseen importantes funciones biolgicas y son mediadores de la inflamacin

 La activacin del complemento puede iniciarse por dos vas: la va clsica y la va alternativa. La va clsica se activa por la unin antgenoanticuerpo, mientras que la va alternativa se activa por productos bacterianos. En ambas vas el factor C5 se transforma en C5b lo que permite,, poder entrar en la va terminal o ltica que conduce a la lisis celular o bacteriana.

 Una vez producida la activacin del complemento, toda la serie de reacciones subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador, de tal forma que son muchos los factores con actividad biolgica que aparecen en el curso de las reacciones.

VIA CLASICA
Se inicia tras la unin Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos Ag-Ac.

Union
En la IgG, se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En la IgM solo es necesario un complejo Ag-Ac. La unin de la IgM al antgeno, induce un cambio en los dominios de la regin Fc que permite la unin del factor C1.

Factor C1
El factor C1 est compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activacin del complemento se unen entre s por enlaces dependientes del Ca++ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2).

Activacin C1
La subunidad C1q se fija al anticuerpo en los sitios de unin de la IgG e IgM. Este fenmeno es el primero que ocurre en la activacin mediada por anticuerpos de la va clsica del complemento y es el que pone en marcha la cascada de reacciones subsiguientes C1q C1r C1s C4 y C2 C4b2b

Activacin de C4 y C2
C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su escisin en dos molculas C4a, C4b. C4b unida a la membrana forma un complejo con la fraccin C2. C1s tambin acta sobre C2, provocando la escisin de esta molcula en dos fragmentos, C2b y C2a. Este ltimo se une al C4b para formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la va clsica)

Amplificacion
Cada C1 genera varias C4b y C2b y estos se unen para formar mas convertasas de C3 (C4b2b) Cada C3 puede generar rapidamente muchas C3 activadas

Ataque
C3b en los blancos funcionan como ligandos para receptores de C3b o para unirse a C4b2b generando la C5 convertasa C4b2b3b C5 conduce la liberacion del CAM(C5b+C6+C7+C8+C9)

VIA ALTERNATIVA
Esta va no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infeccin cuando todava no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. podemos distinguir dos situaciones para la va alternativa: en estado de reposo y en estado de activacin.

La va alternativa en estado de reposo

normalmente el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b Si no se une a la superficie de algn microorganismo C3b permanece en fase fluida. El factor B es equivalente al factor C2 de la va clsica.

 El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo. Este factor se une al complejo C3bB rompe a B en una pequea fraccin, Ba, que se libera y en una de mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb).

Amplificacin de la va alternativa
Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parsitos, los mecanismos de regulacin que bloquean la amplificacin en el estado de reposo no funcionan. El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que acta el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molcula responsable de la actividad proteoltica.

Esa convertasa libera ms factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificacin.

RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO

Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unin de fragmentos de algunos factores del complemento a receptores especficos presentes en la superficie de varios tipos de clulas.

Proteinas del complemento

Componente C4a C3a Y C5A actividad Anafilatoxina que libera histamina por basofilos y mastocitos Anafafilatoxina produce la liberacion de histamina por basofilos y mastocitos Anafafilatoxina produce la liberacion de histamina por basofilos y mastocitos Aumento en fagocitosis por neutrofilos y monocitos. Con Bb C3b forma convertasa de C3 de la via alternativa Complejo de ataque a lamembrana, destruccion celular

C5a

C3b,C3bi

C5a

MECANISMOS DE REGULACION DEL COMPLEMENTO

Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, ste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y molculas, cuyo objeto es evitar la lisis de las clulas autlogas. El mecanismo ms simple de regulacin es la baja concentracin y labilidad de muchos de sus factores. No obstante los factores que actan en la regulacin del complemento ejercen su accin en distintos puntos tanto en la va clsica como en la alternativa o ltica, centrndose fundamentalmente en la activacin de C3.

Mecanismos de regulacion del complemento

Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, ste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y molculas, cuyo objeto es evitar la lisis de las clulas autlogas. Esto evita activacion excesiva, activacion en fase liquida y activacion en un blanco inapropiado

Inhibicin de C1
El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formacin de C3b convertasa de la va clsica por su capacidad de unin a los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh (edema angioneurtico hereditario), el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que da lugar a C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemas caractersticos del cuadro.

Inhibicin de C4
El factor C4BP tiene la capacidad de captar C4b facilitando su disociacin del complejo C4b2a e inhibiendo la actividad de convertasa de C3. El factor I (FI) El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d.

Inhibicin de C3
La regulacin de C3, al ser ste el factor central en la activacin del complemento, es probablemente el mecanismo de regulacin ms importante. El factor H (FH) es una protena plasmtica homloga a la C4BP que tiene la capacidad de unir C3b en la fase fluida. El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequea fraccin C3f y convirtindolo en iC3b. Por otra parte FH tambin promueve la disociacin del complejo C3bBb. Un defecto en este tipo de regulacin acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa tipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefrticos) que se une al complejo C3bBb, estabilizndolo y hacindolo resistente a la accin de FH.

Via de las lectinas

 reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la activacin del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clsica.

 comienza por la accin de la protena de unin a mananos (MBP). Se trata de un componente parecido estructuralmente al C1q Los hexmeros de MBP se pueden unir con dos unidades de C1r y dos de C1s, va acompaada de su propia sern-proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40% de homologa con C1r o C1s.

 La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacridos o glucoprotenas de membrana de gran variedad de bacterias cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos, sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su sern-proteasa (MASP). Una vez activada, la MASP acta secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clsica