Glaucoma y Superficie ocular

SECCIN 1

Estructura y funcin de la superficie ocular

Existen interacciones complejas entre las tres

estructuras principales de la superficie ocular:1

Crnea Conjuntiva Pelcula lagrimal

La superficie ocular es una unidad funcional que:1,2

Mantiene la integridad de la crnea
Conserva la calidad de la superficie refractiva del ojo y, de

este modo, la funcin visual Resiste a la lesin y protege al ojo contra el cambio de condiciones orgnicas y medioambientales

1. Pauly A, et al. IOVS 2007;48(12):5473-83. 2. Rolando M, Zierhut M. Surv Ophthalmol 2001;45 Suppl 2:S203-10.

Componentes de la pelcula lagrimal

Lipdica (capa externa): ~0,1 m de grosor1

Capa de lpidos que evita la evaporacin de la lgrima y proporciona lubrificacin al ojo Producida por las glndulas de Meibomio de los prpados

Acuosa (capa media): ~7,0 m de grosor1,2

Producida por las glndulas lagrimales, contiene un 98% de agua Transmite oxgeno, enzimas bacteriolticas y protenas a travs de la pelcula lagrimal

Mucosa (capa interna): ~0,020,05 m de grosor2

Se extiende en gradiente a travs de la capa acuosa Proporciona un revestimiento hidrfilo a la crnea hidrfoba; regula la tensin superficial, y permite que la pelcula lagrimal se extienda Producida por las clulas caliciformes y epiteliales de la conjuntiva y la crnea

SUPERFICIE OCULAR
1. Tiffany JM. Dev Ophthalmol 2008;41:1-20. 2. Perry HD. Am J Manag Care 2008;14(3 Suppl):S79-87.

Asociacin entre enfermedad de la superficie ocular y ojo seco

Enfermedad de la superficie ocular

Ojo seco

Otras enfermedades

Ojo seco por deficiencia acuosa

Ojo seco por evaporacin

Enfermedad de los prpados

Otra enfermedad de la superficie ocular

Disfuncin de las glndulas de Meibomio

Blefaritis

Conjuntivitis y queratitis (por ej., conjuntivitis alrgica, queratitis y conjuntivitis infecciosa o no infecciosa)
4

1. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204.

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular segn sexo y edad

Se calcula que la prevalencia de la enfermedad de ojo seco vara entre

el 4% y el 33%1-5
La prevalencia de ojo seco en EE.UU. es ~7% en las mujeres y ~4%

en los hombres de 50 aos de edad, y aumenta con la edad:2,3

1. Gayton JL. Clin Ophthalmol 2009;3:405-12. 2. Schaumberg DA, et al. Am J Ophthalmol 2003;136(2):318-26. 3. Schaumberg DA, et al. Arch Ophthalmol 2009;127(6):763-8.

4. Shimmura S, et al. Cornea 1999;18(4):408-11. 5. Moss SE, et al. Arch Ophthalmol 2000;118(9):1264-8.

Sntomas habituales de la enfermedad de la superficie ocular

La cifra indica la proporcin de individuos con sntomas

frecuentes o constantes, segn el Dry Eye Questionnaire1

Ninguno de los individuos de control comunic sntomas constantes

100
Controles Queratoconjuntivitis seca no sndrome de Sjgren

Proporcin de pacientes (%)

80

Sndrome de Sjgren

60

40

20

Molestias

Sequedad

Sntomas (frecuentes o constantes)

1. Begley CG, et al. IOVS 2003;44(11):4753-61.

Sensacin de arenilla/ rascado

Escozor/ picor

Cansancio ocular

Cambios visuales

Diagnstico de la enfermedad de la superficie ocular

Mtodo diagnstico
Cuestionario del ndice de enfermedad de la superficie ocular (IESO) (OSDI: Ocular Surface Desease Index) 25 Prueba de Schirmer5

El tratamiento de la ESO se basa en una observacin clnica cuidadosa y un diagnstico preciso de los factores causantes subyacentes1
Detalles de valoracin
Cuestionario estandarizado de 12 tems; resultados comunicados por el paciente Medida del grado de molestia y del impacto de la ESO en las actividades de la vida cotidiana Desarrollado como criterio de evaluacin de ensayos clnicos para la evaluacin de la enfermedad del ojo seco Mide el cambio de volumen lagrimal (es decir, la produccin) durante un perodo determinado, mediante la humectacin observada en una tira de papel estandarizada que se coloca en el prpado inferior Valora los cambios en la superficie ocular asociados con la proteccin insuficiente de la pelcula lagrimal, mediante tincin de la crnea y/o la conjuntiva con un colorante (verde de lisamina o rosa e Bengala) y los grada por comparacin con tablas estandarizadas Mide la estabilidad lagrimal mediante la instilacin del colorante fluorescena; si la estabilidad est perturbada (como en la deficiencia de lpidos o de mucina), el tiempo hasta la rotura de la pelcula lagrimal despus de un parpadeo es ms rpido (es decir, menor)
4. Miller KL, et al. Int Soc Qual Life Res 2006;Abstract #1540. 5. Lemp MA. Ocul Surf 2007;5(2):69-204. 7 6. Sutphin JE. Am Acad Ophthalmol 2006-2007:20-22.

Graduacin de la tincin de la superficie ocular5,6

Tiempo de rotura de la pelcula lagrimal (TBUT)5,6

1. Rolando et al. Br J Ophthalmol 2010;94(Suppl1):i1-9. 2. Ozcura F, et al. Ocul Immunol Inflamm 2007;15(5):389-93. 3. Schiffman RM, et al. Arch Ophthalmol 2000;118:615-21.

Prevalencia de la enfermedad de la superficie ocular en pacientes con glaucoma

Existen pruebas de que una gran proporcin (59%) de pacientes con GPAA o hipertensin ocular tienen sntomas de ESO1
Valoracin Observacin
59% de los pacientes tena sntomas en 1 ojo 27% tena sntomas intensos 61% de los pacientes presentaba disminucin de la produccin lagrimal en 1 ojo 35% presentaba deficiencia lagrimal intensa 22% de los pacientes presentaba tincin positiva Ninguno tuvo tincin intensa Cada gota adicional con cloruro de benzalconio se asoci con una posibilidad doble de tincin anmala con verde de lisamina (cociente de posibilidades: 2,0; IC 95%: 1,13,9; p = 0,034) 78% de los pacientes tena una calidad lagrimal anmala 65% tena disminucin intensa de la calidad lagrimal
*Para medir los sntomas de ojo seco

Cuestionario para el ndice de enfermedad de la superficie ocular (IESO)* Prueba de Schirmer

Tincin corneal y conjuntival con verde de lisamina

Tiempo de ruptura de la pelcula lagrimal (TBUT)

1. Leung EW, et al. J Glaucoma 2008;17(5):350-5.

Impacto de la enfermedad de la superficie ocular sobre la agudeza visual y la sensibilidad de contraste

La pelcula lagrimal proporciona la mxima potencia ptica de

cualquier superficie ocular y es esencial para una buena calidad de la visin1

La irregularidad de la superficie corneal debida a desecacin

epitelial puede dar lugar a disminucin de la agudeza visual2,3

La disminucin de la sensibilidad de contraste espacial vari

del 35% al 70% en pacientes con enfermedad de ojo seco, en comparacin con los ojos normales3 Existen pruebas que indican que, en pacientes con ojo seco, la disminucin de la sensibilidad de contraste espacial presenta correlacin con la prdida de agudeza visual2,4
1. 2. 3. 4. Albarrn C, et al. Cont Lens Anterior Eye 1997;20(4):129-35. Vitale S, et al. Health Qual Life Outcomes 2004;2:44. de Paiva CS, et al. Ophthalmol 2003;110(6):1102-9. Rolando M, et al. Cornea 1998;17(4):376-9.

Funcin de los conservantes en los preparados oftlmicos

SECCIN 2

10

Fundamento para la adicin de conservantes en preparados oftlmicos

Los pacientes pueden recibir una variedad de medicamentos

tpicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2

Las ministerios de salud exigen que los fabricantes incluyan

sistemas conservantes en los medicamentos oftlmicos tpicos multidosis,3,4 que: Inhiban el crecimiento de contaminantes microbianos en el frasco5 Prolonguen el perodo de validez al evitar la biodegradacin y mantener la potencia del frmaco5 Permita un envase multidosis de uso cmodo y seguro por el paciente
1. 2. 3. 4. 5. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15. Horsley MB, Kahook MY. Clin Ophthalmol 2009;3:291-5. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Rockville, MD, USA 2008:1-9. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15.

11

Tipos de conservantes en los preparados oftlmicos

Los conservantes se pueden dividir segn su grupo

qumico y/o su mecanismo de accin

tensioactivos catinicos (por ej., cloruro de benzalconio

[BAK])1 Policatinicos (por ej., policuaternio-1 [POLYQUAD antimicrobiano])1 Mercuriales (por ej., tiomersal)2 Compuestos alcohlicos (por ej., clorobutanol)1,2 cido srbico (por ej., sorbato de potasio)3 Amidinas (por ej., clorhexidina)4

1. 2. 3. 4.

Freeman DP, Kahook MY. Expert Rev Ophthalmol 2009. 4(1):59-64. Hong J, Bielory L. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(5):447-53. Rahali Y, et al. Int J Cosmet Sci 2009;31(6):451-60. Kaur IP, et al. Cutan Ocul Toxicol 2009;28(3):93-103.

12

Conservantes utilizados habitualmente en medicamentos hipotensores oculares

Genrico (nombre comercial) Betaxolol (Betoptic S Suspensin)1 Bimatoprost (Lumigan 0,03%)2 Bimatoprost (Lumigan 0,01%)3 Brimonidina (Alphagan)1 Brimonidina con Purite (Alphagan* P)1 Brinzolamida (AZOPT Suspensin)1 Brinzolamida/Timolol (AZARGA Suspensin)4 Fabricante Alcon Allergan Allergan Allergan Allergan Alcon Alcon Conservante Cloruro de benzalconio 0,01% Cloruro de benzalconio 0,005% Cloruro de benzalconio 0,02% Cloruro de benzalconio 0,005% Complejo estabilizado de cloro y oxgeno 0,005% Cloruro de benzalconio 0,01% Cloruro de benzalconio 0,01%

Dorzolamida (Trusopt)1
Dorzolamida/Timolol (Cosopt)1 Latanoprost (Xalatan)1 Levobunolol (Betagan)1 Timolol (Timoptic)1 Timolol (Timoptic-XE)1 Travoprost (TRAVATAN Solucin)5 Travoprost (TRAVATAN Z Solucin)6 Unoprostona (Rescula)1

Merck & Co.

Merck & Co. Pfizer Allergan Merck & Co. Merck & Co. Alcon Alcon Novartis

Cloruro de benzalconio 0,0075%

Cloruro de benzalconio 0,0075% Cloruro de benzalconio 0,02% Cloruro de benzalconio 0,005% Cloruro de benzalconio 0,01% Bromuro de benzododecinio 0,012% Cloruro de benzalconio 0,015% Sistema conservante SofZia (contiene mltiples
compuestos)*

Cloruro de benzalconio 0,015%

4. AZARGA Suspensin Resumen de las C.P. 2008. 5. TRAVATAN Solucin Ficha tcnica 2004. 13 6. Travatan Z Solucin Ficha tcnica 2007.

1. Noecker RJ. Review of Ophthalmology 2001. 2. Lumigan (bimatoprost 0,3 mg/ml) Ficha tcnica 2006. 3. Lumigan (bimatoprost 0,1 mg/ml) Resumen de las C.P. 2010.

* Un sistema conservante exclusivo que contiene borato, sorbitol, propilenglicol y zinc

Resumen: Conservantes en preparados oftlmicos

Los pacientes pueden recibir una variedad de

medicamentos tpicos para el tratamiento de la enfermedad ocular, incluido el glaucoma1,2 Casi todos los colirios hipotensores oculares contienen conservantes para minimizar el riesgo de:3
Contaminacin microbiana

Disminucin de la potencia del frmaco

El tensioactivo catinico BAK (0,0040,02%) es el

conservante ms habitual en los colirios hipotensores 4

1. 2. 3. 4. Freeman PD, Kahook MY. Expert Review of Ophthalmol 2009;4(1):59-64. Infeld DA, O'Shea JG. Postgrad Med J 1998;74(878):709-15. Noecker R. Adv Ther 2001;18(5):205-15. Baudouin C. Acta Ophthalmol 2008;86(7):716-26.

14

Efecto del BAK en la pelcula lagrimal: estudios clnicos

BAK aceler por dos el tiempo de desecacin de la pelcula lagrimal, en comparacin con el suero salino:1

El uso prolongado de hipotensores oculares con BAK indujo cambios en la funcin lagrimal al reducir la secrecin de la lgrima:2
P<0.05 vs other three groups

100
Tiempo medio de desecacin (s) Prueba de Schirmer (mm)

25 20 15 10 5 0 Saline (n=13 eyes) BAK (n=2 eyes)

75
p = 0,001 vs. salino

50 25 0

Control (untreated; n=60)

Timolol (n=29)

Timolol + BAK (n=20) Pilocarpine (n=23)

1. Wilson WS, et al. Br J Ophthalmol 1975;59(11):667-9. 2. Nuzzi R, et al. Int Ophthalmol 1998;22(1):31-5.

15

Impacto de la terapia hipotensora ocular mltiple en la conjuntiva: estudios clnicos

Los efectos txicos y/o inmunoinflamatorios sobre la

conjuntiva inducidos por los hipotensores oculares presenta correlacin con el nmero y la duracin de los medicamentos utilizados:1
Grupo de pacientes Sin medicamentos Un solo medicamento durante >1 ao Nmero de pacientes 5 30 Resultados 1 (20%) experiment infiltracin de fibroblastos 19 (63%) infiltrados anmalos de clulas inflamatorias o fibroblastos

Mltiples medicamentos durante >1 ao

26

24 (92%) infiltrados anmalos de clulas inflamatorias o fibroblastos

1. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63.

16

 Las quejas de los pacientes y la lesin objetiva de la superficie ocular

Correlacin directa entre lesin ocular y sntomas clnicos

80 Preservative-containing drug Preservative-free drug p < 0,001

son ms frecuentes en los pacientes tratados con hipotensores oculares que contienen conservantes:1
Proporcin de pacientes (%)
70 60 50 40 30 20 10 0 Discomfort or pain At least 1 symptom Sign of conjunctival during instillation of eye irritation* damage** Sntomas clnicos y lesin objetiva Sign of corneal damage*** p = 0,01 p < 0,001

p < 0,001

La ESO debida a los conservantes fue parcialmente reversible1

El cambio a un frmaco sin conservante redujo en 34 veces la frecuencia de todos los sntomas y signos objetivos (p < 0,001) *Sensacin de picor, escozor, cuerpo extrao o flujo de lgrimas;
**Enrojecimiento conjuntival o folculos conjuntivales; 17 ***Queratitis superficial punteada

1. Levrat F, et al. J Fr Ophtalmol 1999;22(2):186-91.

Resumen: Impacto de los conservantes en la superficie ocular

La administracin prolongada de hipotensores oculares tpicos con conservantes, especialmente los que contienen BAK, se asocia con toxicidad ocular y cambios en la superficie ocular1,2 Estudios en animales y en humanos han puesto de manifiesto que el BAK (y/o los hipotensores oculares que contienen BAK) afectan la superficie ocular:

Pelcula lagrimal
Tiempo de desecacin de la pelcula lagrimal TBUT Secrecin lagrimal

Crnea
Grosor epitelial Degeneracin epitelial Permeabilidad epitelial

Conjuntiva
Produccin de mucina
Integridad de la membrana Respuesta inflamatoria Prdida de clulas calicif. Detencin del crecimiento celular Apoptosis

Existe correlacin entre los sntomas de ESO y el nmero y la duracin de los tratamientos utilizados3,4
3. Baudouin C, et al. Ophthalmol 1999;106(3):556-63. 18 4. Fechtner R, et al. Cornea 2010; In Press.

1. Detry-Morel M. Bull Soc Belge Ophtalmol 2006(299):27-40. 2. Pisella PJ, et al. Br J Ophthalmol 2002;86(4):418-23.

POLYQUAD antimicrobiano es un sistema conservante alternativo

POLYQUAD (cloruro de polidronio; policuaternio-1) es un

conservante policatinico antimicrobiano1-3

Este sistema conservante alternativo se utiliza desde mediados-finales

de la dcada de 1980 en soluciones para lentes de contacto y en lgrimas artificiales2-4

POLYQUAD antimicrobiano tiene propiedades moleculares y

qumicas exclusivas que lo diferencian del BAK5 POLYQUAD tiene grupos cargados positivamente (policatinico) POLYQUAD tiene un peso molecular elevado5 POLYQUAD no contiene dominios hirfobos5

1. 2. 3. 4. 5.

Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56. Datos archivados, Alcon Inc.

19

POLYQUAD antimicrobiano es menos txico in vitro en las clulas del epitelio corneal que el BAK

Despus de 24 horas de exposicin, POLYQUAD antimicrobiano (0,001%) no tuvo efectos sobre la citocinesis, la morfologa ni la actividad mitsica de clulas del epitelio corneal humano cultivadas1 En cambio, la exposicin a BAK (0,01%) caus:1

Retraccin celular inmediata y detencin de la citocinesis normal, del movimiento celular y de la actividad mitsica Degeneracin de las clulas epiteliales en 2 h

Las clulas corneales sanas muestran forma epitelioide y ncleos pequeos y pticamente densos rodeados por citoplasma1
1. Tripathi BJ, Lens Eye Toxic Res 1992;9(3-4):361-75.

Las clulas expuestas a BAK (0,01%) durante 40 minutos muestran retraccin, bandas citoplasmticas prolongadas, separacin de las clulas adyacentes, degeneracin nuclear y vacuolizacin citoplasmtica1
20

POLYQUAD antimicrobiano es menos perjudicial in vivo para la superficie ocular que el BAK

En conejos, una solucin de lgrimas artificiales con POLYQUAD antimicrobiano (0,001%) como conservante produjo significativamente menos dao en las clulas del epitelio corneal que las que contenan 1 BAK (0,01%): 3 horas de exposicin a soluciones que contienen BAK (BAK N14),
POLYQUAD antimicrobiano (POLYQUAD N1) o control (ojo contralateral)

180 160 Captacin de carboxifluorescena (nmoles/gramo) 140

** ** **

120
100 80 60 40 20 0

** **

1. Lpez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56.

21 ** p 0,05 vs. control

Resumen de hipotensores oculares con POLYQUAD antimicrobiano y sin BAK

Los hipotensores oculares sin BAK podran tener ventajas para

los pacientes que reciben tratamiento crnico para el glaucoma1 El sistema conservante alternativo POLYQUAD antimicrobiano proporciona desde hace 25 aos un mtodo eficaz de conservacin para preparados oftlmicos en frascos multidosis2-5

POLYQUAD difiere del BAK por su tamao molecular y su frmula qumica:6

La molcula de POLYQUAD es mucho ms larga que la de BAK y no tiene propiedades detergentes gracias a su ausencia de dominios hidrfobos

POLYQUAD es menos perjudicial que el BAK para la

superficie ocular4,7 Estn en fase de desarrollo hipotensores oculares sin BAK que contienen 0,001% de POLYQUAD como conservante
1. 2. 3. 4. Henry JC, et al. Clin Ophthalmol 2008;2(3):613-21. Codling CE, et al. J Antimicrob Chemother 2003;51(5):1153-8. Good RM, et al. J Assoc Off Anal Chem 1987;70(6):979-80. Lopez Bernal D, Ubels JL. Curr Eye Res 1991;10(7):645-56. 5. Gibbs DE, et al. CLAO J 1989;15(1):57-60. 6. Datos archivados, Alcon Inc. 7. Labbe A, et al. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(4):267-78.

22

Estudios clnicos con TRAVATAN BAK FREE

Objetivo:1
Comparar la eficacia y la seguridad de TRAVATAN BAK

FREE (travoprost 0,004% con POLYQUAD antimicrobiano) y de la especialidad comercializada TRAVATAN Solucin (travoprost 0,004% con BAK), en pacientes con glaucoma de ngulo abierto o hipertensin ocular

Detalles del estudio:1

Ensayo prospectivo, multicntrico, con doble

enmascaramiento, aleatorizado Realizado en 30 centros de EE.UU., Europa, Latinoamrica y Asia-Pacfico

Para demostrar la no inferioridad con un

margen del 95% del lmite superior de confianza <1,5 mm Hg

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

23

TRAVATAN BAK FREE y TRAVATAN Solucin produjeron reducciones de la PIO equivalentes

Las reducciones de la PIO media respecto al valor basal fueron de 7,6 8,7 mm Hg con TRAVATAN BAK FREE y de 7,79,2 mm Hg con TRAVATAN Solucin, lo que corresponde a reducciones del 3133% y del 3034%, respectivamente1

Ambas frmulas tambin produjeron reducciones similares de la PIO a las 36 y 60 horas despus de la administracin

30 PIO media (mm Hg) 25 15 10 5 20

Mean IOP ( SE) at all visits and time points

TRAVATAN Solucin TRAVATAN BAK FREE

0
9 :00 11:00 16:00 9 :00 11:00 16:00 9:00 11:00 16:00 9 :00 9 :00

Basal

Semana 6

Mes 3

Mes 3 + 1 da 24

Mes 3 + 2 das

En todas las visitas y a todos los

tiempos a lo largo del tratamiento

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

Conclusiones del estudio clnico con TRAVATAN BAK FREE

TRAVATAN BAK FREE tuvo una eficacia similar a TRAVATAN Solucin1

TRAVATAN BAK FREE proporcion una reduccin de la PIO media, control de la PIO (definido como PIO < 18 mm Hg) y duracin del efecto hipotensor ocular similares a TRAVATAN Solucin

TRAVATAN BAK FREE produjo reducciones de la PIO clnicamente relevantes1 TRAVATAN BAK FREE es una opcin teraputica eficaz para el control de la PIO, a la vez que elimina la exposicin al BAK1

1. Datos archivados (Gandolfi S, et al. TRAVATAN BAK-free Solution clinical), Alcon Inc.

25