Interacciones Medicamentosas

Newar A. Giraldo A. QF, MSc, Asp. Ph.D Integrante investgador PyP Farmacutica UdeA Director PAF Humax

Catalina Jimenez QF, MSc, Asp. Ph.D Integrante investigador PyP Farmacutica UdeA Docente u de A

Proposito (60 minutos) Concepto y mecanismo de interacciones medicamentosas . Clasificacin de la Relevancia Clnica de las interacciones Medicamentosas. Conclusiones y herramientas para deteccin, evaluacin de la relevancia Clnica de las Interacciones Medicamentosas

Concepto y mecanismo de las Interacciones Medicamentosas

Que es una Interaccin Medicamentosa.

Administracin previa o simultnea de otra sustancia: Medicamentos, alimentos, fitoteraputicos

Condiciones fisiopatolgicas del paciente

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Cuales son las Interacciones Medicamentosas.

1. MEDICAMENTO / MEDICAMENTO 2. MEDICAMENTO / ALIMENTO

3. MEDICAMENTO / ENFERMEDAD

4. MEDICAMENTO / FITOTERAPUTICO

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Porque se generan estos cambios

ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS Desintegracin Disolucin

ASPECTOS FARMACOCINETICOS * Absorcin * Distribucin * Metabolismo * Excrecin

ASPECTOS FARMACODINAMICOS Accin Efectos

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Interacciones Medicamentosas
Medicamento
Lo que el frmaco le hace al organismo

EFECTO
ACCIN

Fase Farmacodinmica:
Concentraciones Plasmticas Lo que el organismo le hace al frmaco Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

Fase farmacocintica:

Fase Biofarmacutica:
Administracin Inicio de la absorcin Desintegracin y Disolucin

Tipos de Interacciones Medicamentosas.

A. INTERACCIONES FARMACOCINETICAS Hay modificacin por Cambios en la Concentracin Plasmtica

B. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS Hay modificacin Sin Cambios en la Concentracin Plasmtica

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Interacciones de Relevancia Clnica

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS

INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

85%

15%

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Fuente: AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Interacciones de Relevancia Clnica

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS 80% mediadas por inhibicin o induccin enzimtica 20% cambios en la biodisponibilidad Metabolismo presistmico, Actividad de la glicoprotena P Cambios en el pH

Modificacin cuantificable en la duracin y magnitud del efecto (no teraputica)

Fuente: P. Amariles et al. Farm Hosp 2007; 31:

Clasificacin de la Relevancia Clnica de las interacciones Medicamentosas Farmacocinticas

Pasos para determinar la relevancia clnica de las Interacciones Medicamentosas

1. Identificar y establecer si alguno de los medicamentos que utiliza o utilizar el paciente se considera de margen o ndice teraputico estrecho 2. Determinacin de la va principal de eliminacin sistmica del medicamento 3. Determinacin de la capacidad de inhibir o estimular el metabolismo heptico por el (los) frmaco (s) relacionado (s) con la interaccin 4. Evaluacin de posibles cambios en la biodisponibilidad de los medicamentos, fundamentalmente los administrados por va oral 5. Clasificar el nivel de relevancia clnica
Fuente: AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Paso 1: ndice o margen teraputico Estrecho

Concentracin mnima txica

Cssmxima
Estado Estacionario
Concentracin mnima efectiva

Cssmnima

Cp

tiempo

Algunos Medicamentos de estrecho margen o ndice teraputico

MEDICAMENTO AC. VALPROICO AMIKACINA AMITRIPTILINA CARBAMAZEPINA CICLOSPORINA DIGOXINA DILTIAZEM FENOBARBITAL FENITONA GENTAMICINA MEDICAMENTO 50-100 Ug/mL IMIPRAMINA 5-10/15-25 Ug/mL LIDOCAINA
120-250 ng/mL 5-10 Ug/mL 100-150 ng/mL 0.5-2 ng/mL 100-200 ng/mL 10-25 Ug/mL 10-20 Ug/mL <2/4-10 Ug/mL F. TERAPUTICA

F. TERAPUTICA
150-300 ng/mL 2-5 Ug/mL 0.3-1.3 mEq/mL 10-20 ng/mL 6-12 Ug/mL 50-100 ng/mL 10-20 Ug/mL 1-2 Ug/mL 5-10/30-40 Ug/mL 50-200 ng/mL

LITIO METOPROLOL PRIMIDONA PROPRANOLOL TEOFILINA SALES DE ORO VANCOMICINA VERAPAMILO

Algunos Medicamentos de estrecho margen o ndice teraputico

Frmaco
Saquinavir Ritonavir (slo) Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/riton

Margen teraputico (ng/mL)

250-600 1500-2100 100-1000 800-3000 400-2200 1000-9000

Atazanavir
Tipranavir Nevirapine Efavirenz

150-1000
6500-50000 Cmin 3500 1000-4000

En general, los medicamentos antirretrovirales se pueden considerar de margen o ndice teraputico estrecho:

necesidad de analizar y valorar interacciones

Delavirdine

Informacin limitada

Paso 2: Determinacin de la va de eliminacin

RENAL HEPATICA

Interacciones clnicamente relevante s: (1) La eliminacin renal contribuye en ms de un 30% de la eliminacin sistmica del frmaco y (2) se produce una inhibicin competitiva de la secrecin tubular del frmaco

Bilis: ciclo EnteroHeptico

Mayor probabilidad de relevancia clnica: Efecto de inhibicin o induccin enzimtica

Paso 3: Presencia de inhibidores o inductores enzimticos

Los medicamentos Inhibidores Enzimticos pueden disminuir el metabolismo de otros frmacos y con ello aumentar la probabilidad de generar problemas de SEGURIDAD

Los medicamentos Inductores Enzimticos pueden aumentar el metabolismo de otros frmacos y con ello aumentar la probabilidad de generar problemas de EFECTIVIDAD

CYP450
Importancia Relativa de CYP450 en el Metabolismo de Frmacos
CYP2E1 CYP1A2 CYP1A2

Cantidades Relativas de CYP450 en el Hgado

CYP2C

CYP3A CYP2D6 CYP2E1

CYP2C

CYP3A

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414. Flockhart DA. et al. J Arch Intern Med. 2002;162:405-412

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicalTable.asp (Accesado 16 Noviembre 2010)

Substrates 1A2 amitriptyline caffeine clomipramine clozapine cyclobenzaprine estradiol fluvoxamine haloperidol imipramine N-DeMe mexiletine naproxen ondansetron phenacetin=> acetaminophen=>NAP QI propranolol riluzole ropivacaine tacrine theophylline verapamil (R)warfarin zileuton zolmitriptan 2B6 bupropion cyclophosphamide efavirenz ifosfamide methadone 2C19 Proton Pump Inhibitors: lansoprazole omeprazole pantoprazole E-3810 Anti-epileptics: diazepam=>Nor phenytoin(O) S-mephenytoin phenobarbitone amitriptyline carisoprodol citalopram clomipramine cyclophosphamide hexobarbital imipramine NDeME indomethacin R-mephobarbital moclobemide nelfinavir nilutamide primidone progesterone proguanil propranolol teniposide R-warfarin=>8-OH 2C9 NSAIDs: diclofenac ibuprofen meloxicam Snaproxen=>N or piroxicam suprofen Oral Hypoglycemic Agents: tolbutamide glipizide Angiotensin II Blockers: losartan irbesartan amitriptyline celecoxib fluoxetine fluvastatin glyburide phenytoin=>4OH rosiglitazone tamoxifen torsemide S-warfarin 2D6 Beta Blockers: carvedilol S-metoprolol propafenone timolol Antidepressants: amitriptyline clomipramine desipramine imipramine paroxetine Antipsychotics: haloperidol perphenazine risperidone=>9OH thioridazine alprenolol amphetamine bufuralol chlorpheniramine chlorpromazine codeine (=>OdesMe) debrisoquine dexfenfluramine dextromethorphan encainide flecainide fluoxetine fluvoxamine lidocaine metoclopramide methoxyamphetami ne mexiletine nortriptyline minaprine ondansetron perhexiline phenacetin phenformin propranolol quanoxan sparteine tamoxifen tramadol 2E1 Anesthetics: enflurane halothane isoflurane methoxyflurane sevoflurane acetaminophen =>NAPQI aniline benzene chlorzoxazone ethanol N,N-dimethyl formamide theophylline =>8-OH 3A4,5,7 Macrolide antibiotics: clarithromycin erythromycin (not 3A5) NOT azithromycin Anti-arrhythmics: quinidine=>3-OH (not 3A5) Benzodiazepines: alprazolam diazepam=>3OH midazolam triazolam Immune Modulators: cyclosporine tacrolimus (FK506) HIV Antivirals: indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir Prokinetic: cisapride Antihistamines: astemizole chlorpheniramine terfenidine Calcium Channel Blockers: amlodipine diltiazem felodipine lercanidipine nifedipine nisoldipine nitrendipine verapamil HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatin cerivastatin lovastatin NOT pravastatin simvastatin Steroid 6beta-OH: estradiol hydrocortisone progesterone testosterone Miscellaneous: alfentanyl buspirone cafergot caffeine=>TMU cocaine dapsone codeine- Ndemethylation dextromethorphan eplerenone fentanyl finasteride gleevec haloperidol irinotecan LAAM lidocaine methadone odanestron pimozide propranolol quinine salmeterol sildenafil sirolimus tamoxifen taxol terfenadine trazodone vincristine zaleplon zolpidem

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicalTable.asp (Accesado 16 Noviembre 2010)

Inhibitors 1A2
amiodarone cimetidine fluoroquinolones fluvoxamine furafylline interferon? methoxsalen mibefradil ticlopidine

2B6
thiotepa ticlopidine

2C19

2C9 2D6 2E1 3A4,5,7 http://www.drug-interactions.com (19 Febrero 2007)

amiodarone fluconazole fluvastatin fluvoxamine isoniazid lovastatin paroxetine phenylbutazone probenicid sertraline
sulfamethoxazole

cimetidine felbamate fluoxetine fluvoxamine indomethacin ketoconazole lansoprazole modafinil omeprazole paroxetine probenicid ticlopidine topiramate

sulfaphenazole teniposide trimethoprim zafirlukast

amiodarone buproprion celecoxib chlorpromazine chlorpheniramine cimetidine clomipramine cocaine doxorubicin fluoxetine halofantrine red-haloperidol levomepromazine metoclopramide methadone mibefradil moclobemide paroxetine quinidine ranitidine ritonavir sertraline terbinafine

dithiocarba mate disulfiram

HIV Antivirals: delaviridine indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir amiodarone cimetidine ciprofloxacin norfloxacin erythromycin clarithromycin diethyldithiocarbamate diltiazem verapamil

ketoconazole itraconazole fluconazole fluvoxamine gestodene

grapefruit juice
mifepristone nefazodone norfluoxetine mibefradil NOT azithromycin

Inducers 1A2
broccoli brussel sprouts char-grilled meat insulin methyl cholanthrene modafinil nafcillin betanaphthoflavone omeprazole tobacco

2B6
phenobarbital rifampin

2C19
carbamazepi ne norethindron e NOT pentobarbital prednisone rifampin

2C9
rifampin secobarbital

2D6
dexamethasone rifampin

2E1
ethanol isoniazid

3A4,5,7
barbiturates carbamazepine glucocorticoids modafinil phenobarbital phenytoin rifampin St. John's wort troglitazone pioglitazone rifabutin HIV Antivirals: efavirenz nevirapine

Inhibidores Enzimaticos por Excelencia

ANTIFNGICOS: ketoconazol >> itraconazol > fluconazol voriconazol (CYP3A4 >> CYP2C9) CALCIOANTAGONISTAS: Verapamilo>> diltiazem > nifedipina (otras DHP) ANTIBITICOS MACRLIDOS: Eritromicina-claritromicina (CYP3A4) QUINOLONAS: ciprofloxacina, (CYP1A2, en menor proporcin CYP3A4)

Inhibidores Enzimaticos por Excelencia

ISRS: Sertralina, fluoxetina, paroxetina (CYP2D6)

Antihistamnicos H2 (cimetidina >> ranitidina > famotidina): CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A4 OTROS: Isoniazida-disulfiram (CYP2E1). Adems INH (CYP3A4 y
CYP2C19)

Ciclosporina >> tacrolimus (CYP3A4 extra-heptica y GP-P) Zumo de pomelo o toronja (CYP3A4 INTESTINAL O Gp-P)

Interacciones medicamentoalimento: Zumo de pomelo (grapefruit juice) y efecto de primer paso

Wilkinson GR. N Engl J Med 2005;352:2211-21

Inductores Enzimaticos por Excelencia

Anticonvulsivantes clsicos (menos cido valproico)

Rifamicinas (Rifampicina >> rifabutina)

ITRNN: Efavirenz (CYP3A4) y Nevirapine (CYP3A4 y CYP2B6) Hierba de San Juan - Hiprico (CYP3A4)
Con IP se presentan Interacciones Bidireccionales

Inductores Enzimaticos por Excelencia

Rifamicinas (Rifampicina >> rifabutina)

Inductores Enzimaticos por Excelencia (1)

Hierba de San Juan - Hiprico (CYP3A4)

After St. Johns Wort

Efecto de induccin e inhibicin sobre la Glicoprotena P

Medicamento Gp- P

?
CYP2C

CYP3A

Life Sciences 2006;78:213145

Efecto de induccin e inhibicin sobre la Glicoprotena P (Inhibicin)

Medicamento Gp- P

?
CYP2C

CYP3A

Life Sciences 2006;78:213145

Efecto de induccin e inhibicin sobre la Glicoprotena P (Induccin)

Medicamento

Gp- P

Gp- P

?
CYP2C

CYP3A

Life Sciences 2006;78:213145

Paso 4: Cambios en la biodisponibilidad del producto

EFECTO DE MEDICAMENTOS QUE MODIFICAN EL pH: Antiulcerosos, anticidos, inhibidores de la secrecin, protectores, Alimentos
VELOCIDAD DE DESINTEGRACIN (FORMULACIN), DISOLUCIN (FRMACO) Y VACIAMIENTO GSTRICO

pH DEPENDIENTES Medicamento Acido

Se favorecen con pH cidos (Delavirdina, Indinavir, Lamivudina)

Medicamento Bsico

Se favorecen con pH bsicos (Fosamprenavir, Atazanavir , Saquinavir)

1 2 4 5
COMPRIMIDOS (TABLETAS)

comprimidos de liberacin modificada y/o con recubierto entrico (o grajeas) DISOLUCIN RECUBRIMIENTO NCLEOS

DESINTEGRACIN PRIMARIA FRAGMENTOS CPSULAS RUPTURA DE LA ENVOLTURA CPSULAS BLANDAS GRANULADOS

DESINTEGRACIN SECUNDARIA POLVO HUMECTACIN, DISPERSIN POLVO DISPERSO DISOLUCIN PRINCIPIO ACTIVO EN SOLUCIN PENETRACIN A LA MUCOSA JARABES SUSPENSIONES

DISOLUCIN Y FUSIN DE LA CUBIERTA

6 ? ?

MUCOSA GASTROINTESTINAL
ABSORCIN VENA PORTA HGADO RECEPTORES - ACCIN EFECTO FARMACOLGICO INYECTABLES CIRCULACIN SISTMICA

Paso 5: Determinar la relevancia clnica

Probabilidad
Severidad Grave Moderada Leve 1 2 3 1 2 3 2 3 4

Definida

Probable

Posible

No utilizar combinacin

Utilizar, ajustar pauta y seguimiento ms cercano

Utilizar y seguimiento

Utilizar

Fuente: P. Amariles et al. Farm Hosp 2007; 31:

Conclusiones y herramientas para deteccin, evaluacin de la relevancia Clnica de las interacciones Medicamentosas

Conclusiones y Herramientas en IM
Para esta presentacin, se realizo una encuesta con 12 mdicos prescriptores de ARV , integrantes de diferentes programas de VIH/SIDA de la ciudad de Medelln.

100%

100%

100%

SI

SI

Cuales interacciones considera que se presentan con mayor frecuencia ?

Con cual grupo de Medicamentos Antirretrovirales, considera que se presentan ms interacciones medicamentosas?

Cuando prescribe una Terapia ARV, con qu grupo de medicamentos se presentan ms interacciones ?

Cuando posee duda acerca de una interaccin medicamentosa, donde o con quien consulta para resolver la inquietud?

Conclusiones y Herramientas en IM
Universidad de California. http://hivinsite.ucsf.edu/ Universidad de Liverpool. http://www.hiv-druginteractions.org/ Universidad de Antioquia. http://www.humax.com.co/softwareIM

MUCHAS GRACIAS