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Definies
Pode envolver a sntese, ou o estudo da relao entre a estrutura e actividade biolgica, podendo elucidar a interaco entre o composto e o stio alvo.
fisiologicamente activas que entram na constituio dos medicamentos designamse por substncia, ou droga (medicinais), ou frmaco ou principio activo.
frmaco
torna-se
medicamento
aps
oral, sublingual, ocular, nasal e auricular parenteral (via parentrica; injectveis), intramuscular, intravenosa, epidural e subcutnea
rectal ou vaginal
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Principio activo Diluente: dextroxe, celulose ou lactose Ligante: gelatina, amido, alginato de sdio Lubrificante: leo vegetal, glicol de polietileno Agente molhante: detergente Desintegrante: amido, cido alginico Corante e adoante
Por
efeito
farmacolgico:
Ex:
analgsicos;
anti-psicticos;
anti-
Por estrutura qumica: tm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitricos, opiceos, esterides, catecolaminas, etc.
Por sitio alvo: so compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro qumico; ex: anti-histaminico, colinergico, etc.
Introduo
Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do meio do sc XIX houve esforos no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu indstria farmacutica. a
A passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os princpios activos isolados e inclusive melhor-los. Existe um mtodo pela qual se desenvolve e descobre um frmaco mas continua a
Se o mecanismo de actuao do frmaco a nvel molecular pouco conhecido, a pesquisa do frmaco centra-se no composto condutor, que o principio activo. Se j conhecido a nvel molecular e celular o sitio alvo, ento possvel desenhar o frmaco que vai interagir com ele. A investigao neste caso orientada pelo alvo.
Escolha da doena Escolha do alvo do frmaco Identificar os bioensaios Encontrar o composto condutor Isolar e identificar o composto condutor se necessrio ou seja, determinar a sua estrutura Identificar a relao entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo
6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13. 14. 15.
Escolha da doena
Os projectos de investigao tendem a ser direccionados a frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se centra o poder econmico;
As doenas mais em voga so: enxaquecas, depresses, lceras, obesidade, gripe, cancro e doenas cardiovasculares. Actualmente a malria tambm uma doena alvo de investigao devido ao turismo para stios exticos.
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Definir se o alvo um enzima, ou cido nucleico ou um receptor e depois desenhar uma molcula para o receptor ou o inibidor para a protena.
Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a remoo da serotonina ao ligar-se sua protena transportadora. usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.
No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois de saber qual que era o frmaco eficaz. Hoje em dia isto no acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases so responsveis pela hidrlise de protenas (envolvidas na reparao e regulao do ciclo celular) celulares e tm um a papel importante na inflamao e na morte das clulas. Agentes que promovem a actividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenas autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas doenas degenerativas e aps enfartes.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Caspase
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias
(penicilina); flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so estruturalmente diferentes no homem e nos micrbios.
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Identificar os bioensaios
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Testes in vivo
H que induzir a doena no animal de modo produzir sintomas observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em estudo
Nos animais transgnicos usados nestes testes parte dos seus genes
Problemas de farmacocintica
Os resultados obtidos podem ser enganadores e difceis de racionalizar;
4.
Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
Testes in vitro
So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas. Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima; Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso traqueal para ver se h contraco;
A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a marcao radioactiva do frmaco.
Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso em clulas de levedura ou de Escherichia Coli ou em clulas tumorais. Ex foi protease do HIV.
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Por vezes clara e inequvoca; Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos teste clnicos.
A robtica e a mini monitorizao dos testes in vitro tem permitido testar um grande nmero de compostos. um mtodo de pesquisa rpida (HTS - "high throughput screening). O efeito monitorizado pode ser crescimento das clulas, reaco catalisada por uma enzima que causa uma mudana de cor, deslocamento de ligandos radioactivos dos receptores.
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Uso do RMN
Pequenas molculas tm um tempo de relaxamento longo enquanto as grandes molculas como as protenas tm um tempo de relaxamento pequeno;
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do frmaco, depois a protena adicionada e faz o espectro novamente de tal modo que os sinais da protena no detectado. Se o frmaco no se ligar protena ento o seu RMN detectado. Se o frmaco se ligar protena no possvel detecta-lo.
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possvel pesquisar muitas (~1000) molculas por dia; Detecta ligaes muito fracas; o que permite depois o
complementar ao mtodo de pesquisa rpida (HTS); A pesquisa pode ser feita numa protena nova sem sabermos qual a sua funo.
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o composto que tem a actividade farmacolgica desejada. Existem vrias formas de o descobrir:
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Farmacos existentes
Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador Sntese combinatorial Design de substncias pelo computador Por acaso
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Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo necessrio a sua extraco a partir da fonte natural - o processo lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.
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Temos vrios: morfina, cocana, digitlicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns so usados como frmacos (morfina e quinina) Recentemente tem-se o taxol (anti-cancerigeno)
Taxol
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N OH
NH HN O
N O
hormona actua como neurotransmissor no crebro e parece estar envolvida nos ataques de pnico.
HO O H3C CH3 O H O O H H CH3
Levostatina faz baixar o colesterol Ciclosporina usado como supressor da resposta imunitria a quando dos transplantes.
H3C
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Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatrias, anti-virais e anti-cancergenas.
N H
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Venenos e toxinas
Teprotido extrado de uma cobra venosa do Brasil foi usado como composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o cilazapril e captopril.
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N N EtO2C NH O CO2H HS O H3C N CO2H
Teprotide
Ph
Cilazapril
Captopril
Toxina
do
Clostridium
botulinium
responsvel
pelo
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Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido presena de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron.
pio j era conhecido no Egipto antigo; Reserpina obtida da rvore da cobra na ndia; Salicina obtida da rvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtm-se a cocana.
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HN O
N CO2H EtO2C
H3C N H O
N CO2H
Cilazapril (Roche)
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Cloropromazida (usado na psiquiatria como neurolptico) obtida a partir da prometazina (anti histamina com efeitos secundrios sedativos).
S N H3C NMe2
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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;
OH
H N
Salbutamol
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Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia uma vez mata as clulas brancas do sangue;
S
Cl
2.
Cl
Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito.
3.
CH3 N CH3
Practolol que antagonista b-adrenergico do corao, tem um grupo amida que o torna hidrofilico impedindo-o de entrar no crebro.
Viagra tambm foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de farmacos para o corao.
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num importante anti-hipertensivo.
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, hoje usado como inibidor da monoamina oxidase no tratamento da depresso.
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.
Imipramina sintetizado como anlogo cloropromazina usado para aliviar a depresso. Deu origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
enzima aromatase.
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. usado como antibitico
Os alcalides vincristina (Oncovina) e vinblastina so usados no tratamento da doena de Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicmicos.
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A partir da natureza ou da sntese; A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
Determinao da estrutura
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a espectrometria de massa e cristalografia por raio-X
Relao estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que so importantes na ligao ao receptor ou enzima;
actividade biolgica.
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Grupos funcionais hidroxilos: formam ligaes de hidrognio. Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo transformado num ester.
Anis aromticos: esto envolvidos em interaces de Van der Waals. A sua hidrogenao torna a sua estrutura no plana.
Isosteres: so ou grupos de tomos que tm a mesma valncia; ex: SH, NH2, e CH3 so isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 so isosteres do O. Ex:
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Propranolol.
A solubilidade dos frmacos uma propriedade importante para a sua absoro e, conseqentemente, para a sua atividade.
1) HIDROSSOLUBILIDADE
Solvel em gua
Graf. 1 - Nveis sangneos de fenobarbital em funo do tempo, aps injeo intramuscular de trs dosagens distintas. A velocidade de absoro de frmacos depende da velocidade de dissoluo que, entres outras propriedades, depende tambm do tamanho das partculas
definido pela: concentrao da substncia na fase orgnica/concentrao da substncia na fase aquosa (Corg/Caq). Normalmente o teste realizado a 25C ou 37C. A fase orgnica pode ser: n-octanol (o mais usado) outros: metanol, clorofrmio, butanol, leo de oliva etc. Fase aquosa: gua ou um tampo fosfato pH 7,4.
(Frmaco cido) HA H+ + A-
MEIO EXTRACELULAR
HA
H+ + A-
B + H+
BH+
MEIO INTRACELULAR
C12H11CIN3NH3+
C12H11CIN3NH2
H+
Ction de Pirimetamina
C8H7O2COOH Aspirina neutra
Pirimetamina neutra
Prton
Adicionalmente, essa propriedade fsico qumica fundamental importncia na fase farmacodinmica, devido formao de espcies ionizadas que podem interagir complementarmente com resduos de aminocidos complementares do sitio ativo do receptor.
% de ionizao () mucosa gstrica % de ionizao () mucosa intestinal % de ionizao () plasma % de ionizao () tecido inflamado
= 0,0005 %
= 4,7 % = 92,6 % = 4,7 %
Neurnio pr-sinptico
sinapse
local de contato entre neurnios.
Conceito Grupo farmacofrico Relao estrutura atividade Interao frmaco - receptor Grupos funcionais que so importantes para a sua actividade biolgica
Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a selectividade); Ser administrado ao doente de uma forma fcil e eficiente
(melhoramento da biodisponibilidade);
Design do frmaco em termos de farmacocintica: fazer com que o frmaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e
chegue at ao alvo.
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Neurnio pr-sinptico
sinapse
local de contato entre neurnios.
Neurnio pr-sinptico
sinapse
local de contato entre neurnios.
Objetivo do frmaco
A) Fornecimento B) Preveno C) Bloqueio D) Correo
E) Destoxificao F)
I FASE FARMACUTICA
DOSE
II FASE FARMACOCINTICA
Absoro Distribuio Metabolismo Excreo
EFEITOS
Testes de toxicidade
Feitos em camundongos transgenicos no caso de serem testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de clulas:
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Testes clnicos
I Fase: feito em voluntarios saudveis. Serve para verificar a potencia, farmacocintica eos efeitos secundrios. II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada. III Fase: testada num maior nmero de pacientes. E feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco. IV Fase: O medicamento colocado no mercado, mas a sua monitorizao continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido a causar problemas no fgado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio causa morte de origem desconhecida.
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Patentes: