Universidad de Concepcin Especialidad en Psiquiatra Facultad de Medicina

Los Genes de la Esquizofrenia

Dr. Leonardo Guzmn Departamento de Fisiologa

Introduccin
La esquizofrenia afecta a cerca del 1% de la poblacin mundial.
Sus causas aun no estn claras (probablemente son muchas), pero se tratara de una enfermedad gentica, independiente del ambiente o de factores culturales.

El descubrimiento de las drogas alucingenas, hizo que se postulara la idea de que los mecanismos de alucinaciones de estas drogas y los de los pacientes esquizofrnicos eran similares.
Incluso se pens que los paciente producen sus propias sustancias alucingenas (que seran metabolizadas y excretadas en al orina). Se describi a la serotonina como un neurotrasmisor involucrado en estas alucinaciones.

Dificultades para llegar a una explicacin gentica: Fenotipo impreciso. Presencia de muchas copias de genes involucrados. Presencia de factores de riesgo no genticos

Evidencias Genticas en Esquizofrenia

Kandel, 2004.

Cromosomas implicados en esquizofrenia

Por anlisis genticos se han propuesto algunos cromosomas como los que portadores de fallas genticas: Cromosoma 1: 1q21-q22. Cromosoma 5: 5q33.2, 5p4.1 - 13.1. Cromosoma 6: 6p, 6p24-22, 6q21-22. Cromosoma 8: 8p21-p22.

Cromosoma 11: 11p15 (triptofano hidroxilasa, D4), 11q23 (D2).

Cromosoma 13: 13q14-q33 Cromosoma 10: 10p. Cromosoma 15: 15q13-q15, 15q14 (a7 nicotinic receptor). Cromosoma 22: 22q

Cromosomas implicados en esquizofrenia

Owen, et al. 2005

La teora de la dopamina:
Henri Laborit, en 1950, uso clorpromazina para bloquear los efectos de la liberacin de histamina en pacientes sometidos a anestesia. Detect los efectos calmantes de esta droga. Luego, en 1951, se comprob su efectividad en pacientes esquizofrnicos agitados o agresivos. Uno de los efectos secundarios de las drogas antisicticas es la de inducir un sndrome parecido al Parkinson (deficiencia en dopamina) las drogas antisicticas actun antagonisando receptores dopaminrgicos.

Probablemente en el origen de la enfermedad se encuentra un exceso de actividad de receptores daopaminrgicos.

La efectividad de estas drogas esta relacionada con su afinidad por el receptor de dopamina. Por otro parte, las drogas que incrementan los niveles de dopamina (L-DOPA, cocana, anfetamina), inducen episodios psicticos parecidos a la esquizofrenia.

Similaridad estuctural entre clorpromacina y dopamina

Kandel, 2004.

Dopamina activa a Receptores Acoplados a Protena G.

Este receptor se ubica en el striatum, tuberculo olfatorio, hipotlamo, hipocampo, corteza cerebral, etc. Dopamina

D2
b g ai bg a D1, D5: Gs D2, D3, D4: Gi AMPc AMPc ATP ATP

Mutaciones en gen D2: S311C Mutaciones en gen D3: sitio Bal I (exon 1) Mutaciones en gen D5: N351D y C335X

Sinpsis dopaminrgica

Frmacos relacionados con esquizofrenia y su lugar de accion

Kandel, 2004

Sistemas Dopaminrgicos

Las neuronas dopaminrgicas se encuentran organizadas principalmente en cuatro sistemas: tuberoinfundibular, nigrostriatal, mesolmbico y mesocortical. Importante en esquizofrenia: sist. Mesolmbico y mesocortical. Kandel, 2004

Modelo Neuroanatmico de Esquizofrenia

Kandel, 2004

La teora de la serotonina
LSD: genera efectos parecidos a los de la esquizofrenia.
Fue descubierto que LSD y serotonina actan como antagonistas sobre receptores de msculo.

Por lo tanto, las alucinaciones pueden ser provocadas por bloqueo de la transmisin serotoninrgica. Deficiencia en serotonina.
Efectos alucinognicos tambin se podran producir por exceso de este neurotrasmisor. Se postulo que existira tambin la produccin de alucingenos endgenos.

Catecol-o-metiltransferasa (COMT):
Cataliza la metilacin de catecolaminas: dopamina, norepinefrina.

Existe una forma asociada a la membrana y otra soluble.

Expresada en neuronas y glia de la corteza prefrontal e hipocampo. existe una variante val138 (valCOMT).

DISC1: disrupted in schizophrenia 1.

Es expresado en reas del cerebro alteradas en esquizofrenia y otras alteraciones siquitricas. Codifica para una protena de alrededor de 93,9 kDa. Su funcin es desconocida pero se sabe que estara asociada a otras protenas que forman parte: del citoesqueleto (MAP1A, MIPT3), de los centrosomas (NUDE, NUDEL), y que son factores de transcripcin (ATF4 y ATF5). Formara parte de la maquinaria celular para diversas funciones: transporte intracelular, migracin celular, sealizacin neuronal y control de la expresin gnica.

Su expresin sera crucial para el desarrollo del hipocampo. La expresin de una protena DISC1 truncada implica una alteracin en su localizacin subcelular: no se asocia al citoesqueleto. Esto causa un crecimiento disminuido de las neuritas.

Implicancias en conectividad neuronal y plasticidad sinptica Ozeki et al., 2003

Interaccin de DISC1 con protenas del citoesqueleto.

MAP2, protena asociada a microtbulos.

Brandon et al, 2005

DISC1 se relaciona con ubicacin y forma de las neuronas y con la orientacin de las neuritas

Neuronas del giro dentado (GCL) SGZ: subgranular zone

Kvajo et al, 2008

Knock out para DISC-1

Kvajo et al, 2008

Alteracines en el comportamiento de Knock out para DISC-1

Kvajo et al, 2008

Fosfodiesterasa
PDE4B: fosfodiesterasa de cAMP. Enzima que termina la seal generada por la generacin de cAMP (adenilil ciclasa). Este segundo mensajero esta involucrado en memoria aprendizaje y estados de animo. El antidepresivo Rolipram es un inhibidor de la PDE4.

PDE4B interacciona con la protena DISC1.

Ambas protenas estn asociadas a las mitocondrias. Su unin es dinmica y responde tambin a los niveles de cAMP existentes. PDE es activada por PKA en respuesta a las alzas en la concentracin de cAMP (mecanismo de desensibilizacin). La alteracin funcional de PDE4 y DISC1 pueden predisponer a esquizofrenia. Jeon et al., 2007

Regulator of G-protein Signalling 4, RGS4

R Toxina Pertussis a bg
GDP

R a bg a bg
GDP GDP GTP

GDP

bg a
GTP

Efectores Efectores

a
GDP

bg

Pi Toxina del clera

RGS

RGS4: De las 19 formas de RGS es la ms expresada en el cerebro. Importante en diferenciacin neuronal. En estudios de expresin de mRNA se encontr disminuida su expresin en pacientes con esquizofrenia.

Los Distintos Tipos de Protenas G

Receptor de Glutamato

Receptor de Glutamato

Receptor metabotrpico: mGluR1 mGluR8

Receptor ionotrpico: NMDA, AMPA, kainato Na+ / Ca2+

bg a
Se ha detectado una disminucin en la expresin de receptores de glutamato (AMPA y kainato) en ciertas zonas de la corteza

 Phenicyclidine y ketamine: causan un sndrome sictico, parecido a la esquizofrenia y promueven la aparicin de varios aspectos de esta enfermedad. Estos frmacos son bloqueadores de receptores NMDA (NMDR). La hipofuncin de receptores NMDA tendra participacin en esquizofrenia. NRG1: neuregulina 1, es un gen que regula la expresin de subunidades de NMDAR. Se encontrara alterado en casos de esquizofrenia. DTNP1: dysbindin, es una protena que se concentra en terminales presinticos glutamatrgicos unindose a protenas de trfico vesicular como SNAP y sinapsina 1. Su expresin se encuentra disminuida en corteza prefrontal e hipocampo en esquizofrenia. G72: protena que activa la va metablica de glutamato. Ha sido asociado con riesgo de esquizofrenia y de desordenes bipolares.

Apoptosis en la Esquizofrenia
Apoptosis:

Proceso en el cual una clula desarrolla un programa molecular que determina su muerte. Esto va acompaado de cambios morfolgicos: Condensacin de la cromatina Degradacin del DNA Fragmentacin del ncleo Contraccin celular con formacin de vesculas apoptticas.

Las razones de por qu se desencadena la apoptosis pueden ser: En tejidos en general: Homeostasis tisular: no se produce en el tejido nervioso. Diferenciacin y desarrollo. Accin del sistema inmunolgico. Dao celular. En tejido nervioso: Ausencia de factores neurotrficos. Sobreestimulacin de receptores de glutamato. Stress oxidativo. Toxinas.

Se describe una va extrnseca y una intrnseca. La extrnseca involucra la activacin de receptores de que se acoplan a protenas adaptadoras y caspasas. La intrnseca es caracterstica de stress oxidativo acompaado con dao en el DNA, activacin de p53 y la participacin de la mitocondria.

Caspasas: son las proteasas que ejecutan la muerte de la clula.

Fueron identificadas primero en C. elegans y luego en humanos. Su nombre deriva del hecho de que estas proteasas usan un residuo de Cisteina (Cys) para realizar un ataque nucleoflico a una Asparragina (Asp). Son activadas por proteolisis. En su forma activa forman un heterodmero con dos sitios activos.

Inactiva

Activa

Apoptosis en la Esquizofrenia

Glantz et al, 2005

Apoptosis en la Esquizofrenia Cambios en la Morfologa Celular

Glantz et al, 2005

Procesos Apoptticos Focalizados

Elevada expresin de protenas proapoptticas en pacientes con esquizofrenia (Bax). Actividad antiapottica reducida (Bcl-2). Sin embargo: post-mortem existe menor expresin de caspasa-3. Glantz et al, 2005

Otras Enzimas

Triptfano hidroxilasa (TPH): participa en la sntesis de serotonina

Transportador de dopamina (DAT)

CONCLUSIONES Los procesos de comunicacin celular, en sus aspectos hormonales y regulatorios intracelulares estn fuertemente involucrados en la gnesis molecular de la esquizofrenia y otras enfermedades mentales.

El conocimiento detallado de la biologa molecular de la esquizofrenia permitirn realizar una intervencin dirigida a las cusas moleculares de esta.
Nuevas herramientas genticas computaciones darn nuevas evidencias acerca de la variedad de blancos moleculares en los cuales enfocar la teraputica.

Incremento de la concentracin de cAMP luego de la estimulacin con serotonina