PENICILINAS

Los antibiticos betalactmicos son una amplia clase de antibiticos: derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactams, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la -lactamasa; bsicamente cualquier agente antibitico que contenga un anillo -lactmico en su estructura molecular. Son el grupo ms ampliamente usado entre los antibiticos disponibles

Las Penicilinas son el grupo de antibiticos ms importantes. Varias de ellas poseen ventajas nicas y son drogas de eleccin para muchas enfermedades infecciosas.

HISTORIA

1928, Sir Alexander Fleming, en Londres, descubre que al ser contaminado el cultivo por un hongo (gnero Penicilium), en torno a ste, los estafilococos, no desarrollan colonias. Fleming denomin a la sustancia: PENICILINA En 1939, Florey y col., trabajaron en la biosntesis y extraccin de la penicilina a partir de cultivos de Penicilium notatum,

En 1940, el mismo grupo, demuestra la curacin de ratones severamente infectados experimentalmente con estreptococos, 1941, comienza a extenderse su utilizacin teraputica a pacientes gravemente infectados, demostrndose su actividad teraputicaen forma incuestionable.

ORIGEN Y QUMICA
Las dos especies de hongos, ms conocidos, y ms utilizados son el Penicilium notatum, y Penicilium Chrisogenum La penicilina natural que gan preferencia mdica, es la Bencilpenicilina o penicilina G, ha demostrado ser superior a las otras y por lo tanto es la ms utilizada . Las penicilinas constan generalmente de dos porciones: 1) cido 6-aminopenicilnico, que resulta de la unin de un anillo de tiazolidina (A) y uno batalactmico, (B) 2) Una cadena lateral, un grupo amino secundario (R-NH-), unida al carbono 6 del anillo beta lactmico Si el anillo betalactmico, es destruido por betalactamasas, el producto resultante, el cido peniciloico, carece de actividad antibacteriana, sin embargo lleva un determinado antgeno de las penicilinas actuando como estructura sensibilizante, cuando se une a protenas plasmticas

La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacolgicas de cada penicilina en particular, como son la resistencia a la penicilinasa, enzima producida por muchas bacterias y la resistencia al medio cido, lo que hace posible que sean usados por va oral, sin ser degradadas en el medio gstrico

Las nicas penicilinas naturales que se usan en la actualidad son: La Bencilpenicilina o penicilina G, y la fenoximetilpenicilina o penicilina V, que es cido resistente, pudiendo administrarse por va oral.

La penicilina da lugar a la formacin de sales solubles, y poco solubles.

a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de accin rpida. b) Poco solubles: Combinadas con procana o benzatina. Actan en forma lenta. Se administran por va intramuscular, su accin es prolongada, sobre todo la penicilina benzatnica.

ESTANDARIZACIN: UNIDAD DE PENICILINA La unidad de Penicilina G, es la unidad Oxford Un ug. de penicilina equivale a 1667 unidades (1 UI = 0.6 ug.). Los preparados comerciales de penicilina deben tener una potencia de por lo menos 1500 unidades por miligramo. Todas las dems penicilinas son manufacturadas sobre la base de su peso (mg.) y no de unidades.

CLASIFICACIN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO

1. Penicilinas de bajo espectro benzathina benzylpenicilina (penicilina G) phenoxymethylpenicilina (penicilina V) penicilina procaina Efectivas frente a Gram+. Neisseria

2. Penicilinas penicilinasaresistentes de bajo espectro Meticilina Dicloxacilina Flucloxacilina

3. Penicilinas de moderado espectro

4. Penicilinas de amplio espectro

5. Penicilinas de espectro extendido

Amoxicilina Ampicilina Hetacilina

Metampicilina Pivampicilina Bacampicilina

co-amoxiclav (amoxicilina+cido clavulnico) ampicilina/sulbactam piperacilina+tazobact am

Piperacilina Ticarcilina Azlocilina Carbenicilina

GRUPO PENICILINA G: Principalmente activas contra cocos Gram+ y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son destruidas por la penicilinasa de los estafilococos, y de bacilos Gram -, que tambin producen esta enzima.

GRUPO PENICILINAS PENICILINASARESISTENTE Son penicilinas semisintticas, resistentes a la accin a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicacin ms importante, es en infecciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas .

GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO Son penicilinas semisintticas, son activas contra bacilos Gram -, del tipo de H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y especies de Neisseria, tambin actan contra cocos Gram+ y Gram-, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa, Son penicilinas de espectro ampliado y de usos especiales .

GRUPO DE PENICILINAS DE ESPECTRO DIRIGIDO La carbenicilina y ticarcilina son especialmente activas contra Pseudomonas, Proteus y Enterobacter. La mezlocilina y piperacilina deben reservarse para infecciones causadas por muchas especies de Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas.

MECANISMO DE ACCIN DE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Las penicilinas actan interfiriendo la sntesis de la pared bacteriana.

Son BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas y bacteriostticas en bajas concentraciones.

Las bacterias pasan por cuatro fases: 1) Fase de retardo 2) Fase de crecimiento logartmico 3) Fase estacionaria 4) Fase de declinacin Las penicilinas actan en fase de crecimiento rpido.

La penicilina y las cefalosporinas (betalactmicos) inhiben las transpeptidasas y carboxipeptidasas, que actan en la ltima etapa de la formacin de la pared celular. Se ha determinado la existencia de varias enzimas esenciales para la sntesis de la pared en la 3a. etapa, enzimas denominadas Protenas Fijadoras de Penicilina o PBPs (protein binding penicilinas). El resultado final de las inhibiciones es: La formacin de una pared bacteriana defectuosa, Prdida de la proteccin frente a un medio hiper o hipotnico, Aumento de la masa citoplasmtica y de la presin intracelular, Lisis de la pared, y Finalmente la muerte celular.

Es diferente cuantitativamente, la actividad de las distintas penicilinas frente a los microorganismos, por ej.
La Penicilina G, es bactericida, para la mayora de los grmenes Gram +; La nafcilina, y otras penicilinas resistentes a las betalactamasas son 10- 100 veces menos activas contra estos mismos grmenes; La ampicilina, es activa contra las bacterias sensibles a penicilina G, pero adems es activa contra Gram -; La carbenicilina y ticarcilina, son activas contra pseudomonas La piperacilina contra muchas cepas de Klebsiella

La diferencia en susceptibilidad de los Gram + y Gram -, depende: De la cantidad de pptidoglucanos presentes (los Gram + poseen ms),

Del nmero y afinidad de los receptores para los antibiticos,

De la cantidad de lpidos de la pared celular, y

De otras diferencias qumicas que determinan la unin.

La resistencia a las penicilinas : PRODUCCIN DE BETA LACTAMASA:

S. aureus, H. influenzae, gonococo y la mayor parte de bacilos entricos Gram -, producen betalactamasas o penicilinasas que inactivan a muchas penicilinas por ruptura o hidrlisis del anillo betalactmico. Las bacterias Gram+ producen lactamasas en cantidades variables, a veces en grandes cantidades, que se concentran en el medio extracelular. El control gentico de las lactamasas, reside en plsmidos transmisibles a otras bacterias mediante bacterifagos. Estos plsmidos portadores de genes estn sobre todo en estafilococos y enterobacilos Gram - . La produccin de las betalactamasas puede ser inducida por los mismos antibiticos. En otras ocasiones la resistencia puede ser intrnseca, por mutacin y generacin de cepas mutantes productoras de betalactamasas.

En grmenes Gram negativos las lactamasas se encuentran localizadas en el medio periplsmico, en la cara externa de la membrana interna del germen, brindando de esta manera una mxima proteccin al microorganismo.

Las lactamasas de los microorganismos Gram negativos estn codificadas en plsmidos o en cromosomas.

Es comn que las bacterias Gram negativas produzcan cantidades muy pequeas de betalactamasas que ante la exposicin de antibiticos betalactmicos se incrementa en forma significativa y reversible.

b. Otras bacterias no producen betalactamasas, pero son resistentes a las penicilinas, porque no tienen permeabilidad en las capas exteriores, y la droga no alcanza las PBPs. Por ejemplo la resistencia del Staphylococcus aureus meticilino resistente, se desarrolla por la sntesis de una PBP2a supernumeraria que prcticamente carece de afinidad por los betalactmicos y que participa activamente en la sntesis de la pared c. Algunas bacterias, son resistentes porque no poseen las enzimas autolticas de la pared celular. Son microorganismos tolerantes inhibidos pero no destruidos (ej. estafilococos, algunos streptococos y listeria)

d. Los grmenes que carecen de pared celular (Mycoplasmas ), no son sensibles porque no sintetizan peptidoglucanos.

e. En las bacterias Gram -, la estructura superficial es ms compleja , la membrana interna tiene lipopolisacridos y cpsula, y la membrana externa es impenetrable para ciertos antibiticos hidrfilos.

FARMACOCINTICA

ABSORCIN Despus de su administracin oral, la absorcin de las diferentes penicilinas, es variable y depende parcialmente de su estabilidad en medio cido y de su unin a las protenas. Para disminuir al mnimo la combinacin con los alimentos las penicilinas orales, no deben administrarse con las comidas, por lo menos una hora antes.

DISTRIBUCIN Se distribuyen ampliamente en los lquidos y tejidos corporales . Son insolubles en lpidos, y no penetran la pared de las clulas vivas. Se han elaborado formas especiales de penicilina de absorcin retardada, con el fin de obtener niveles sanguneos y tisulares bajos durante perodos prolongados, por ej. la Penicilina G. Benzatnica, til para tratar enfermedades infecciosas por Strep.beta hemoltico o para el tratamiento de la sfilis.y conserva niveles plasmticos durante 3 semanas, suficientes para proteger contra tales infecciones

En la mayora de los tejidos las concentraciones de penicilina son semejantes a las del plasma, aunque en SNC, prstata y ojos se encuentran niveles ms bajos. Sin embargo si hay inflamacin de las meninges, los niveles de penicilina en el LCR son altos, por ej. la meningitis neumo o meningoccica, pueden tratarse por va parenteral, sin necesidad de utilizar la va intratecal, que generalmente produce convulsiones con la penicilina.

Lo mismo sucede con el lquido pleural, pericrdico y articulaciones, por lo que no se necesita la administracin local.

EXCRECIN
La mayor parte de las penicilinas se excretan por los riones en la orina y pequeas cantidades lo hacen por otras vas. Aproximadamente el 10 % de la excrecin renal se hace por filtracin glomerular y el 90% por secrecin tubular.

La vida media de las penicilinas es de 30-60 minutos, pero si hay insuficiencia renal es de 10 hs.
La secrecin de la ampicilina es ms lenta. La nafcilina se excreta por va biliar en un 80%, el resto lo hace por va renal, por lo tanto no se afecta la dosis de sta ltima en caso de insuficiencia renal.

El Probenecid, es un agente que interacta con la penicilina y bloquea parcialmente su secrecin tubular, esto permite que se alcancen concentraciones ms elevadas del antibitico a nivel general y en LCR.

La penicilina tambin se excreta por saliva y leche materna ( 3 a 15% ), Tambin ocurre en el ganado, por lo que la presencia de penicilina en la leche de vacas tratadas por mastitis, podra producir alergia en el hombre. En todos los casos el prototipo el prototipo utilizado fue la penicilina G

USOS CLNICOS Y DIFERENCIAS DE PREPARADOS

Grupo Penicilina G:
La penicilina G, es cido lbil, se usa por va intravenosa o intramuscular , es de eleccin para infecciones causadas por cocos y bacterias Gram +: neumococos, estreptococos , meningococos, estafilococos (no productores de lactamasas), y gonococos.

Es muy importante su accin sobre el Treponema pallidum (sfilis), y otras espiroquetas.

Tambin acta sobre bacilos Gram + como: B. antracis, Listeria monocitogenes, y Clostridium. Acta sobre bacteroides (excepto el fragilis), y sobre actynomices. En general, todas estas infecciones responden a dosis IM de penicilina G. En infecciones graves (endocarditis bacteriana), se administran grandes dosis por va I.V., en infusin continua

La administracin oral de penicilina V, est indicada en infecciones del aparato respiratorio o estructuras asociadas como faringe, odos y senos.

Los gonococos, han desarrollado resistencia, por lo que requieren mayores dosis de penicilina o medicamentos alternativos como: espectinomicina o tetraciclinas.
la penicilina G inhibe a los enterococos, pero se necesita asociarla a un aminoglucsido.

La penicilina G benzatnica , se utiliza para tratar pacientes con faringitis por Str.beta hemoltico, en una sola inyeccin i.m. de 1.200.000 U. La penicilina G benzatnica: 2.400.000 U /i.m. /7 das; durante 1 a 3 semanas es eficaz y sumamente til para el tratamiento de la sfilis.

Grupo Penicilinas penicilinasas - Resistentes:

El prototipo es la dicloxacilina, solo deben utilizarse en caso de resistencia comprobada al grupo Penicilina G, por ej. en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinasas.

Todas, menos la meticilina, se administran por va oral, la va de administracin de sta es la i.m. Deben administrarse lejos de los alimentos, se unen fuertemente a las protenas plasmticas (90- 98 %).
La meticilina es nefrotxica, por lo que fue desplazada por la nafcilina.

Grupo Penicilinas de espectro ampliado:

El prototipo es la ampicilina .

La hetacilina, pivampicilina, y bacampicilina , se hidrolizan a ampicilina en el tracto gastrointestinal.

Este grupo posee mayor actividad contra Gram -, que el grupo Penicilina G ; aunque son tambin inactivadas por la penicilinasa. La ampicilina se utiliza para infecciones de las vas urinarias por bacterias coliformes Gram -, o en infecciones mixtas de las vas respiratorias (sinusitis, bronquitis, otitis, etc. )

La ampicilina es ineficaz contra pseudomonas, enterobacter, y proteus indol positivos. La ampicilina es una alternativa del cloramfenicol o sulfatrimetoprima en la fiebre tifoidea y paratifoidea No es til en las enteritis por salmonella no invasiva En la septicemia por enterococos, la ampicilina + un aminoglucsido, tiene mayor actividad que la penicilina G.

La amoxicilina, pivampicilina, y bacampicilina, poseen las mismas caractersticas que la ampicilina, aunque poseen una ventaja: pueden administrarse cada 8 hs, en lugar de cada 6 hs.

Penicilinas de espectro dirigido

La carbenicilina es semejante a la ampicil ina, pero tienen mayor actividad contra Pseudomonas , Proteus. Klebsiella, es resistente.

En inmunosuprimidos, y en grandes quemados se suele asociar la carbenicilina con un aminoglucsido, para evitar la aparicin de resistencia y obtener efectos sinrgicos.
La carbenicilina, se usa por va parenteral. La ticarcilina es similar, pero ms potente a la misma dosis. La mezlocilina y piperacilina, tienen accin semejante a la carbenicilina, pero actan contra klebsiella ; siempre deben asociarse a un aminoglucsido en infecciones graves.

REACCIONES ADVERSAS

Las penicilinas poseen menor toxicidad que cualquier otra droga. El efecto colateral ms importante consiste en las reacciones de hipersensibilidad, que es el efecto adverso ms frecuente y hace que las penicilinas sean la causa mas comn de alergia por drogas. Cualquier preparado que contenga penicilina puede inducir sensibilizacin alrgica (incluyendo alimentos y cosmticos). Las manifestaciones alrgicas incluyen: rash mculopapular o urticarial, fiebre, broncoespasmo, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Jhonson y anafilaxia (la incidencia vara entre 0.7 y 10 %

Las siguientes caractersticas deben considerarse en lo referente a hipersensibilidad alrgica a las penicilinas: 1) Ocurren en cualquier dosis 2) La reaccin alrgica, es mayor al recibir la segunda dosis, en general . 3) En otros casos, menos frecuentes, la reaccin alrgica, es leve o nula, despus de recibir la 2a o 3er dosis. 4) Las reacciones de hipersensibilidad alrgica, pueden aparecer sin exposicin previa conocida a la penicilina, aunque la presencia de anticuerpos, sea sin dudas, la consecuencia de contactos previos (hongos del gnero penicilium en alimentos, presencia de penicilina en la leche de vaca, hongos del gnero penicilium en la piel, etc). 5) En muchos casos de reacciones alrgicas leves moderadas, hay una tendencia a su desaparicin progresiva sin necesidad de interrumpir el tratamiento (importante para el tratamiento de la sfilis). 6) En muchos casos de reacciones alrgicas graves, se debe suspender la penicilina, y solo en casos muy raros se debe prohibir su uso. 7) Las reacciones anafilcticas, son menores por va oral, que por va parenteral.

Salvo las reacciones de hipersensibilidad no existen prcticamente efectos txicos a la penicilina. Se han utilizado dosis tan altas como 80 millones de U/ durante 4 semanas, sin efectos txicos. Estos agentes se pueden administrar sin riesgos a la embarazada y al recin nacido. Lo ms frecuente es la irritacin local y el dolor en el sitio de la inyeccin. Si las concentraciones son muy altas pueden dar tromboflebitis. Grandes dosis intratecales pueden dar convulsiones. Grandes dosis por va oral pueden dar trastornos gastrointestinales (diarrea, nuseas y vmitos) que son ms frecuentes con las penicilinas de espectro ampliado. Tambin puede ocurrir superinfeccin o enteritis por crecimiento de grmenes resistentes.

La meticilina y nafcilina pueden causar granulocitopenia, principalmente en nios.

La meticilina puede causar nefritis. La carbenicilina puede causar alcalosis hipopotasmica y aumento de transaminasas en plasma. La ampicilina causa frecuentemente exantemas de naturaleza no alrgica.

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Son un grupo de sustancias farmacolgicas que se asocian a antibiticos betalactmicos con el fin de impedir la inactivacin enzimtica del anillo betalactmico por algunos grmenes. -cido clavulnico -Sulbactam -Tazobactam

MECANISMO DE ACCIN Tienen estructuras parecidas con un anillo betalactmico que la enzima bacteriana rompe e hidroliza, pero con la diferencia de lo que sucedera con el antibitico convencional queda unida la enzima en forma permanente y no puede seguir actuando sobre otras molculas betalactmicas, el resultado de esta reaccin es la destruccin del IBL y de la betalactamasa. Es por eso que los IBL han sido denominados inactivadores suicidas de las betalactamasas.

La combinacin amoxicilina-cido clavulnico es especialmente til en otitis media, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio inferior, causadas por H. influenzae y B. catarralis productoras de betalactamasas.
Tambin esta combinacin es efectiva para tratar infecciones de piel producidas por estafilococos y estreptococos, y se recomienda en infecciones por mordeduras de animales.

CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas son antibiticos betalactmicos, que fueron descubiertos por Giuseppe Brotzu, en aguas del mar de Sicilia entre los aos 1945 - 1948. El Cephalosporium acremonium fue la primer fuente productora de las cefalosporinas. Es un hongo de abundante crecimiento en las aguas de la costa de Cerdea . El Cephalosporium Salmosynematum, es tambin otro hongo importante en la produccin de las cefalosporinas.

Las cefalosporinas naturales producidas por estos hongos, son las llamadas cefalosporina P; N, y C.
De ellas derivan las cefalosporinas semisintticas que se utilizan en teraputica.

Poseen un mayor espectro de actividad que las penicilinas del grupo G.

Son los antibiticos ms comunmente prescriptos en los hospitales,

Son activas tambin contra microorganismos Gram negativos.

Son agentes de un costo significativamente mayor, en general, que las penicilinas.

Son antibiticos que en general son ms resistentes a las betalactamasas .

Las cefalosporinas poseen mayores efectos adversos y txicos que las penicilinas.

Algunas cefalosporinas son fuertemente resistentes a estas enzimas.

QUMICA

MECANISMO DE ACCIN
Las cefalosporinas son antibiticos bactericidas cuyo mecanismo de accin es similar al de las penicilinas, interfiriendo en la tercera etapa de la sntesis y unin de los pptidoglicanos, componentes esenciales de la pared bacteriana. Las cefalosporinas atraviesan las membranas y pared celular en formacin, ligndose a las PBPs (protena fijadoras de penicilinas), inhibiendo la accin de las mismas. Estas protenas son enzimas transpeptidasas, carboxipeptidasas, endopeptidasas, que intervienen en el proceso biosinttico de la pared.

Las endopeptidasas son tambin enzimas autolticas, que al bloquearse la actividad de carboxi y transpeptidasas actan libremente dando lugar a la lisis bacteriana.

RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia bacteriana a las cefalosporinas, es en general, menos frecuente que para las penicilinas. Esta resistencia bacteriana puede estar relacionada con la incapacidad natural o desarrollada por las bacterias, para atravesar la pared bacteriana o los canales (porins) por parte de las cefalosporinas. Puede tambin ocurrir alteraciones en la afinidad de las PBPs por las cefalosporinas El mecanismo ms importante de la produccin de resistencia bacteriana es la elaboracin de betalactamasas especficas, stas enzimas producen la apertura del anillo betalactmico y la prdida de la actividad antibacteriana.

CLASIFICACIN

La clasificacin se ha orientado tradicionalmente en generaciones, basada en la aparicin cronolgica Aunque existen diferencias en lo referente a espectro y capacidad de resistencia a las betalactamasas, por parte de cefalosporinas de distintas generaciones.

Cefalosporinas de primera generacin:

Aparecieron en la dcada de 60 (1964- 1969)

Va oral
Cefradina (Velocef).
Cefalexina (Belian) Cefadroxilo (Cefacar)

Va parenteral
Cefalotina (keflin)
Cefaloridina (Ceflorin) Cefapirina (Cefatrexil)

Cefazolina (Cefamicin)
Cefradina (Velocef)

Cefalosporinas de segunda generacin:

Aparecieron en la dcada del 70 (1970-79)

Va oral
Cefaclor (Cefral)
Cefuroxima

Va parenteral
Cefamandol

(Cefurox) Cefatrizina (Ceforexan)

(Kefadol) Cefotetam Cefuroxima Ceforanida Cefonicid Cefmetazole

Cefalosporinas de tercera generacin: Aparecieron en la dcada del 80 (1980- 89) Va oral

Cefixima (Novacef, Vixcef)
Ceftibuten (Cedax)

Va parenteral
Cefotaxima (Claforam)

(Klebsiella, E.coli, enterobacterias) Ceftriaxona (Acantex). (H. Influenzae, N.gonorreae) Ceftazidima (Fortum).(Antipseudomona Ceftizoxima (Ceftix) Cefoperazona (Cefobid). Antipseudoma

Cefalosporinas de cuarta generacin

Amplio espectro con actividad realzada contra

bacterias positivas y estabilidad ante betalactamasasa.

cefepime
cefpirome

VENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS

1. Son bactericidas al igual que las penicilinas, inhibiendo la sntesis de la paredbacteriana 2. Son efectivas con Stafilococos productores de penicilinasas, son relativamente resistentes a las cepas de Stafilococos productoras de lactamasas, algunas ms resistentes que otras, siendo las de primera generacin las ms activas contra S. aureus. 3. Tienen amplio espectro de actividad, son activas contra muchas bacterias Gram + y Gram -, de todos modos no son activas contra enterococos o pseudomonas (excepto algunos agentes de 3ra. generacin) 4. Poseen alto ndice teraputico, Por va parenteral proveen buenos niveles plasmticos.

DESVENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS

1. Las cefalosporinas ms antiguas tienen inadecuada penetracin al LCR, es decir que, ni las de primera ni las de segunda generacin poseen adecuados niveles bactericidas en LCR por lo que no son recomendadas en meningitis., Las cefalosporinas de 3a. Generacin son muy activas contra bacterias Gram negativas entricas, son activas contra patgenos que causan meningitis y proveen excelente concentracin en LCR.
2. Limitada actividad o falta de actividad contra pseudomonas y enterococos 3. Posible aumento de nefrotoxicidad cuando se combinan con aminoglucsidos. Las cefalosporinas solas raramente causan nefrotoxicidad.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y PRINCIPALES PARMETROS FARMACOCINETICOS

Cefalosporinas de primera generacin: Son activas contra numerosos grmenes Gram + y su espectro se extiende tambin a muchos Gram -, como cepas de E. coli, varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae y Proteus indol negativos como el P. mirabilis. Las cefalosporinas de primera generacin no son en general, resistentes a las betalactamasas. Sin embargo la cefalotina en especial, es uno de los antibiticos ms resistentes a las betalactamasas estafiloccicas, por lo es un agente de alternativa y til en por estafilococos productores de betalactamasas. La cefazolina tiene la vida media ms prolongada, por lo que es una de la ms utilizadas porque tambin es bien tolerada por v. i. m, o v.i.m. Pueden ser utilizadas en combinacin con antibiticos aminoglucsidos para incrementar su espectro antibacteriano en infecciones graves, tales como septicemias o bacteriemias o neumonas graves. Considerarse la posibilidad de incrementar la nefrotoxicidad de ambos antibiticos

Las cefalosporinas, son usadas frecuentemente como agentes profilcticos de infecciones en: ciruga cardiovascular, en colocacin de prtesis seas y seoarticulares, en enfermedades biliares crnicas, en pielonefritis crnica, y en ciruga plvica o intraabdominal. Son tambin efectivas alternativas de las penicilinas en infecciones estafiloccicas y estreptoccicas (no enteroccicas). La cefradina, y cefalexina, son cido resistentes por lo que pueden administrarse por va oral. La cefalotina solo puede administrarse por v.i.v, ya que no se absorbe por va oral, y la administracin i.m. es sumamente dolorosa.

Cefalosporinas de segunda generacin: Estas cefalosporinas poseen un espectro antibacteriano mayor que las de la primera generacin. Son activas contra un mayor nmero de grmenes Gram +, y Gram especialmente estos ltimos como el H. influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de enterobacter, cepas indol-positivos, N. gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios. NO contra pseudomonas. La cefuroxima es activa contra algunas cepas de grmenes productores de betalactamasas, como el H. influenzae, causante de neumonas ampicilina-resistente. Su vida media es ms prolongada (1 a 7 hs.) y puede administrarse cada 8 hs. Atraviesa la membrana menngea alcanzando concentraciones tiles en el LCR, como para tratar meningitis , aunque algunos fracasos en la actualidad no hacen recomendable esta indicacin. Ninguna de estas cefalosporinas son activas contra P. aeruginosa.

Cefalosporinas de tercera generacin: Las cefalosporinas de tercera generacin poseen, en general, similar actividad contra grmenes Gram +, que las de primera generacin. Son altamente resistentes a las betalactamasas y poseen adecuada activi dad antibacteriana ante numerosas infecciones provocadas por grmenes Gram -. Cefotaxima, inhibe ms del 90% de las cepas de Enterobactericeas, incluso aquellas productoras de betalactamasas y resistentes a los aminoglucsidos. Tambin inhibe a E. coli, cepas de Proteus, Klebsiella y Bacteroide fragilis . Su espectro es hacia Gram negativos y anaerobios.

Ceftazidima y cefoperazona, son altamente activos contra pseudomona aeruginosa, especialmente la primera. Ceftriaxona, es una cefalosporina especialmente activa contra N. gonorreae, con una sola dosis i.m. de 125 mg. Es la que posee mayor vida media, 8 hs. aproximadamente y por eso puede administrarse en una o dos dosis diarias, an en infecciones graves. Tambin es activa contra H. influenzae. Las cefalosporinas de tercera generacin, pueden atravesar las meninges, a excepcin de cefoperazona con relativa facilidad, y alcanzan importantes concentraciones en LCR.

Son agentes de eleccin, en meningitis por bacterias Gram-.(E.coli, Klebsiella y Proteus)

Tambin son tiles en infecciones intraabdominales, bacterias multirresistentes, bacteriemia, empiema y pneumona.

Moxalactam,

No es una verdadera cefalosporina, ya que posee un tomo de oxgeno en vez del tomo de azufre en posicin de C1 en la molcula; posee, sin embargo un espectro de actividad y parmetros farmacolgicos similares a las cefalosporinas de tercera generacin.
Es relativamente menos activa contra cocos Gram +, tiene variable actividad contra B. fragilis, y en tal sentido, es comparable a cefoxitina.

Cefotaxima combinada con ampicilina es el tratamiento de eleccin para la terapia emprica de meningitis neonatal e infantil. Todas las cefalosporinas de tercera generacin, se eliminan por rin, ya que sta es la ms importante va de excrecin, a excepcin de cefoperazona, que posee un gran metabolismo heptico y ceftriaxona que posee 40 % de eliminacin por metabolismo heptico. Algunas cefalosporinas en especial cefoperazona, cefamandol, moxalactam y cefotetan se asocian con una mayor incidencia de hemorragias, aparentemente inhiben la sntesis de protrombina. La cefoperazona puede producir intolerancia al alcohol

CEFAMICINAS Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas, pero son producidas por bacterias (Streptomyces), y no por hongos. Su estructura qumica posee un grupo metoxi en posicin 7 alfa del anillo betalac tmico. Esta estructura le confiere gran resistencia a las betalactamasas. La cefoxitina, es til en infecciones por anaerobios y en infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, tales como abscesos pulmonares y pelvianos, y en infecciones intraabdominales.

Es especialmente activa contra B. fragilis y tambin contra N. gonorreae, resistente a la penicilina.

Las Pseudomonas, cepas de enterobacter y Stafilococos meticilinaresistentes son resistentes a la cefox itina

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS Reacciones de hipersensibilidad alrgica: . Nefrotoxicidad: Las cefalosporinas, son agentes potencialmente nefrotxicos. Otros efectos adversos Aparicin de diarreas, sobre todo por Cefoperazona, en razn de su mayor excrecin biliar. Colitis seudomembranosa, Reacciones hematolgicas como: leucopenia, trombocitopenia, y trombocitosis, disfuncin plaquetaria e hipoprotrombinemia, que puede provocar potencialmente hemorragia. Algunas cefalosporinas como la cefoperazona y el moxalactam pueden producir reacciones de intolerancia al alcohol.

USOS TERAPEUTICOS 1- Las cefalosporinas, son importantsimos agentes para el tratamiento de numerosas infecciones graves, sin embargo, son utilizados frecuentemente para el tratamiento de enfermedades virsicas u otras infecciones banales, para las que estn indicadas otros agentes ms especficos y de menor costo. 2- Sobre todo, las de espectro selectivo, o dirigido, estn indicadas en sepsis graves o infecciones graves a Klebsiellas, Proteus, Pseudomonas, y otros Gram - o a Estafilococos, solas o en combinacin con aminoglucsido, especialmente en pacientes debilitados o inmunocomprometidos. 3- Tambin estn indicadas en meningitis a Gram negativos, o a N. meningitidis, especialmente las de tercera generacin, que atraviesan ms rpidamente las meninges, como cefotaxima, o ceftriaxona. 4- Otra indicacin especial de las cefalosporinas de tercera generacin, sobre todo ceftriaxona, son las infecciones a N. gonorreae, productores de betalactamasas.

5 - Las de segunda y tercera generacin, se utilizan para el tratamiento de infecciones a Gram -, especialmente las producidas por Enterobactericeas, incluyendo Enterobacterias poco habituales, como Citrobacter y providencia. La Ceftazidima, de tercera generacin, es especialmente activa contra P. aeruginosa. 6- Pueden tambin indicarse en infecciones a grmenes desconocidos, o en bacteriemias, o profilcticamente en el postoperatorio, cuando existe fundadas sospechas de una infeccin mixta, incluyendo anaerobios, (cefoxitina y cefalosporinas de tercera generacin).

7- Finalmente, se debe enfatizar que la necesidad de preservar a las cefalosporinas, como antibiticos de reserva y usos especiales en infecciones graves, o para el tratamiento de infecciones hospitalarias, que no pueden ser tratadas con otros agentes antibiticos.

NUEVOS BETALACTMICOS

MONOBACTAMS
Constituyen un nuevo grupo de antibiticos beta- lactmicos. Qumicamente se diferencian de los otros antibiticos del grupo, en que carecen de estructura bic clica, los monobactams solo poseen un anillo betalactmico, sobre el que se efectan sustituciones , agregando cadenas laterales, que le confieren actividad antimicrobiana. Aztreonam: ya ha sido aprobado en muchos pases, es el nico agente monobactams, en uso.

Mecanismo de accin y farmacocintica: Aztreonam es resistente a las betalactamasas. Su mecanismo de accin es similar a los otros betalactamicos, inhibiendo la sntesis de las paredes bacterianas. Atraviesan la pared y membrana celular y se unen firmemente a la PBP-3 (Protena fijadora de penicilinas N 3), enzima necesaria en las etapas finales de la transpeptidacin y formacin de la pared de las bacterias Gram - y principalmente aerbicas. Este agente se administra por i.m. o i.v., se distribuye ampliamente en todo el organismo y se elimina en su mayor parte en forma inalterada por el rin (2/3 de la dosis), Es especialmente til en infecciones urinaria. Lgicamente la eliminacin se perturba significativamente en pacientes con insuficiencia renal. Una parte sufre metabolizacin heptica y excrecin biliar.

Espectro antibacteriano: El aztreonam es un antibitico de espectro relativamente reducido. Es activo principalmente contra bacilos aerobios Gram (similar a los aminoglucsidos). Es sumamente activo contra la mayora de las Enterobacteriaceae, N. gonorreae, H. Influenza, especies de Citrobacter y Serratia.

Tambin contra pseudomona aeruginosa.

Considerando su espectro, se lo utiliza frecuentemente en combinacin con otros agentes activos contra anaerobios como la clindamicina, vancomicina o eritromicina. Su utilizacin como droga nica est indicada en infecciones urinarias.

Efectos adversos: El aztreonam posee efectos adversos similares a los dems beta-lactmicos. Sin embargo y de acuerdo a su estructura qumica, no produce hipersensibilidad cruzada con las penicilinas y cefalosporinas, por lo que puede ser utilizado en pacientes alrgicos a otros antibiticos.

CARBAPENEMS Son agentes betalactmicos recientemente incorporados a la terapetica antibacteriana. Son agentes bicclicos, similares a las penicil inas, cuya estructura bsica difiere de las mismas en que poseen un carbono en reemplazo del azufre en el anillo pentagonal que se une al anillo betalactmico. El IMIPENEM, prototipo del grupo, posee una cadena lateral hidroxietil en vez de las clsicas cadenas aminociladas de penicilinas y cefalosporinas. Debido a su estructura y tamao molecular atraviesa con facilidad las paredes bacterianas de los Gram - y por su configuracin trans adquieren fuerte resistencia a las betalactamasas

Mecanismo de accin y Farmacocintica de Carbapenems El imipenem se liga firmemente a las PBP 1 y PBP 2, que resultan as inhibidas. Estas protenas fijadoras de penicilinas son enzimas (transpeptidasas, oxipeptidasas, endopeptidasas ) indispensables para la sntesis final de la pared bacteriana.

El imipenem es resistente a las betalactamasas (excepto la producida por Pseudomonas maltophila y algunas cepas raras de B. fragilis)
El imipenem se metaboliza por accin de dipeptidasas (sobre todo de origen renal). Por eso puede admini trarse juntamente con cilastatin, un inhibidor de las dipeptidasas, prolongando su accin y permitiendo que sea eliminado por rin en forma inalterada en un 70%. El imipenem puede atravesar las meninges alcanzando concentraciones tiles en LCR.

Espectro antibacteriano: Son agentes de amplio espectro, posiblemente los de mayor amplitud. El imipenem posee una gran actividad contra cocos Gram +, similar a las penicilinas sobre todo contra estreptococos y estafilococos.

Sin embargo cepas de S. aureus meticilina resistentes y Stafilococos epidermis son resistentes al imipenem.
Ms del 90% de los microorganismos Gram- son sensibles al imipenem, incluyendo algunas cepas resistentes a otros betalactm icos y aminoglucsidos. Es muy activo contra P.aeruginosa (del mismo nivel que la ceftazidima) y posiblemente es el antibacteriano ms activo contra anaerobios comparable a metronidazol y clindamicina.

A pesar de su amplio espectro y alta potencia, el imipenem, debe ser un antibitico de reserva.
Es til, por ej. en infecciones hospitalarias por mltiples agentes Gram- resistentes, o en infecciones graves mixtas por aerobios y anaerobios (neumonas, osteomielitis, infecciones urinarias, septicemias o infecciones graves de piel o tejidos blandos) o en infecciones por anaerobios intraabdominales o pelvianas.

Efectos adversos: El imipenem posee variables efectos indeseables, nuseas, vmitos, diarrea, ocurren en un 3-4% de los pacientes.

Tambin pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad alrgica y superinfecciones (3%).

El uso indiscriminado de este agente puede generar resistencia bacteriana al mismo, como por ej. la P.aeruginosa. Tambin se han producido convulsiones sobre todo en pacientes con desrdenes neurolgicos previos o con insuficiencia renal.

FARMACOS GLUCOPPTICOS

VANCOMICINA TEICOPLANINA