Enfermedades Difusas Del Tejido Conectivo

Lupus Eritematoso Generalizado Poli/Dermatomiositis Esclerodermia Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo

Sindrome de sobreposicin
Sindrome de Sjgren Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo

Lupus Eritematoso Generalizado Definicin

Prototipo de enfermedad autoinmune Compromiso inflamatorio multisistmico Formacin de autoanticuerpos Expresin clnica variada y diversa por inflamacin mediada por mecanismos inmunes Curso crnico y ondulante a lo largo del tiempo

Lupus Eritematoso Generalizado (LEG) Epidemiologa

Prevalencia variable: 15-50/100.000 Mayor frecuencia en negros y asiticos Mayor prevalencia en mujeres (90%)

14-64 aos: 6 a 10 veces ms frecuente

Edad promedio inicio: 28 12 aos

Fuerte agregacin familiar

Etiopatogenia del LEG

Etiologa desconocida Multifactorial Factores genticos Factores hormonales

Factores inmunolgicos
Factores ambientales

Factores genticos en el LEG

Alta concordancia en gemelos monocigticos: (14 a 57 %) 5-12 % de los familiares de pacientes lpicos tienen la enfermedad

Factores genticos en el LEG

Genes que codifican para receptores de Igs (Fc-gama receptor) Genes de protenas del complemento: deficiencia C1q, deficiencia C2, deficiencia C4, Genes HLA: B8, DR2, DR3, DQW1

Polimorfismo promotor del gen IL-10

Un alelo del antagonista del receptor de IL-1

Factores hormonales en el LEG

Hidroxilacin de Estradiol en C-16 ms metabolitos estrognicos en hombres y mujeres lpicas Niveles disminuidos de andrgenos en mujeres lpicas (niveles bajos de DHEA)

Produccin inadecuada de progesterona

Factores hormonales en el LEG

Hiperprolactinemia en LEG, asociado con actividad de la enfermedad

Disfuncin del eje Hipotlamo-Hipfisis-

suprarrenal en LEG

Anormalidades inmunolgicas en el LEG

Anormalidades en la regulacin inmune con prdida de la tolerancia a lo propio autoinmunidad

Anormalidades inmunolgicas en el LEG

Disminucin de clulas T citotxicas y clulas T supresoras Actividad citoltica de clulas T policlonal alterada Aumento de clulas T helper (CD4+) Activacin policlonal de clulas B Produccin de citoquinas Th2 Produccin aumentada de IFN-

Anormalidades inmunolgicas en el LEG

Defecto en tolerancia de clulas B, por defectos en apoptosis y/o deficiencia de complemento sobrevida de Cel B prolongada Disfuncin de seales intracelulares (hiperfosforilacin de protenas citoslicas, disminucin de NfKb)

Factores ambientales en el LEG

Radiacin Ultravioleta
Infeccioso Slice (especialmente hombres) y cigarrillo pueden aumentar el riesgo de desarrollar LEG.

Drogas pueden inducir AAN y lupus like

Mecanismo de dao inmune en LEG

Mediado por complejos inmunes, nefritis, unin dermo-epidrmica, plexos corodeos, pericardio, pleura
Mediado por anticuerpos, contra antgenos de superficie celular (plaquetas, GR, neuronales, etc) Mediado por anticuerpos antifosfolipidos

Manifestaciones Clnicas Iniciales

- Articulares - Cutneas - Sntomas inespecficos fiebre, fatiga, decaimiento Renal Raynaud Neurolgico Vasculitis Mucosas Digestivo Pleuritis

Universidad Toronto, 1995 (750 pacientes

Criterios ACR de clasificacin del LEG

1. Rash malar
2. Rash discoide 3. Fotosensibilidad 4. Ulceras orales 5. Artritis 6. Serositis 7. Renal:
proteinuria > 0.5 g/d cilindros celulares

8. Neurolgico:
convulsiones o psicosis

9. Hematolgico:
anemia hemoltica o leucopenia < 4000 o linfopenia < 1500 o trombocitopenia < 100.000 anti-DNA o anti-SM o antifosfolpido

10. Inmunolgico:

11. Anticuerpos antinucleares

4 o mas criterios: 96% sensibilidad y 96% especificidad Arthritis Rheum, 1982

Compromiso cutneo del LEG

Agudo
Rash malar Eritema generalizado

Lupus cutneo subagudo

Anular Papuloescamoso

(asociado a Ac. Anti Ro)

Lupus crnico
lupus discoide lupus profundo

Mariposa Lpica

(rash malar)

LES: fotosensibilidad, cara y cuello

Lupus cutneo subagudo

Lvedo reticularis

Ulceras orales

Alopeca lpica

Fenmeno de Raynaud

Vasculitis lpica

Vasculitis: fingers

Vasculitis lpica

Compromiso renal en LEG

Clasificacin de nefritis lpica

Clase I Clase II Nefritis lpica mesangial mnima Nefritis lpica proliferativa mesangial

Clase III

Nefritis lpica proliferativa focal (<50% glomrulos) III (A) lesiones activas III (A/C) lesiones activas y crnicas III (C) lesiones crnicas
Nefritis lpica proliferativa difusa (> 50% glomrulos) segmentaria (IV-S) o global (IV-G) IV (A) lesiones activas IV (A/C) lesiones activas y crnicas IV (C) lesiones crnicas

Clase IV

Clase V

Nefritis lpica membranosa

Nefritis lpica esclerosante avanzada (ms del 90% de los glomrulos esclerosados sin actividad residual)

Clase VI

Indices de actividad y cronicidad para nefritis lpica

Actividad
Lesiones glomerulares

Cronicidad

1. proliferacin 1. esclerosis 2. necrosis/cariorexis 2. crescentes 3. trombos hialinos fibrosas 4. crescentes celulares 5. infiltrado leucocitos 1. infiltrado mononuclear 2. atrofia tubular 3. fibrosis intersticial

Lesiones tubulointersticiales

19 manifestaciones neuropsiquitricas de LES

SNC
Meningitis asptica Enfermedad cerebrovascular Sndrome desmielinizante Cefalea Corea Mielopata Convulsiones Estado confusional agudo Ansiedad Disfuncin cognitiva Alteraciones del nimo Psicosis

SNP
Sndrome Guillain-Barr Desorden autonmico Mononeuropatas Miastenia gravis Neuropata par craneano Plexopata Polineuropata

ACR Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature Arthritis Rheum1999; 42: 599

Infarto cerebral en lupus con Antifosfolipido

Alteraciones sustancia blanca en LEG

Compromiso pulmonar en el LEG

Pleuritis (~ 30%) Neumonitis

Hemorragia pulmonar
Hipertensin pulmonar Shrinking-lung syndrome

Compromiso cardaco en el LEG

Pericarditis (~ 25%) Miocarditis (< 10%) Endocarditis (Libman Sacks) Enfermedad coronaria Ateroesclerosis acelerada

Endocarditis de Libman Sacks

Autoanticuerpos y asociacin clnica

Anticuerpo Antinuclear Antinucleosoma Anti dsDNA Anti histona Anti Ro/La Anti Sm Fecuencia (%) 95 70 50-75 50-70 20-60 10-30 Clnica Sensible, poco especfico Especfico LEG, nefritis Especfico, actividad, nefritis Lupus por droga BAV congnito, LCS, Sjgren especfico

Autoanticuerpos y asociacin clnica

Anticuerpo
Anti protena P ribosomal Anti RNP Anti cardiolipina Anti B2GPI Anticoagulante lpico

Fecuencia (%)
10-15 10 30-50 30-50 30

Clnica
Psicosis Enf. mixta del tejido conectivo Trombosis y prdida fetal recurrente Trombosis y prdida fetal recurrente Trombosis y prdida fetal recurrente

Tratamiento de LEG

AINE Corticoides orales

Dosis variable hasta 1 mg/kg 1g/dia por 3 a 5 dias

Pulsos de metilprednisolona ev

Antimalricos (hidroxicloroquina o cloroquina)

Lupus cutneo, musculoesqueltico Terapia mantencin Mejora perfil lipdico, anticoagulante

Tratamiento de LEG

Inmunosupresores

Ciclofosfamida oral o ev: nefritis lpica grave, SNC, vasculitis, hemorragia pulmonar, etc Azatioprina: mantencin nefritis, ahorro de esteroides, embarazo? Metotrexato: lupus articular Micofenolato mofetil: lupus refractario a ciclofosfamida

Otros tratamientos en el LEG

Anticuerpos anti-CD20 (Rituximab)

LES refractario a ciclofosfamida

Inmunoglobulina ev

Trombocitopenia Neurolgico Nefritis refractaria?, sind. Antifosfolpido

Nefritis refractaria Hemorragia pulmonar Crioglobulinemia, PTT, Sind. Antifosfolpido

Plasmafresis

Transplante de stem cell

Pronstico del LEG

Sobrevida general

40% a 5 aos en los 1950s 90% a 10 aos actualmente

Sobrevida renal (GN proliferativa)

13% a 5 aos en los 1950s 90% a 5 aos (USA) actual 82% a 5 aos (Chile) actual