CATIE en la PRACTICA

Qu sabemos? Qu hay de nuevo? Qu aprendimos?

Andrea Marquez de Lopez Mato
www.ipbi.com.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Prof Psiconeuroinmunoendocrinologa Presidente AAPB Secretaria cientfica FLAPB Directora Instituto Psiquiatra Biolgica Integral (ipbi)

EX

Prof Psicofarmacologa CSMP. UBA Presidente CONCABA Presidente Electa CANP Vicepresidente SAPNE Secretaria Internacional AAP Secretaria GENBA

LOPEZ MATO

OBJETIVO
Destacar algunos conceptos del CATIE sobre eficacia y seguridad de distintos antipsicticos y compararlos con nuestras observaciones clnicas diarias en pacientes reales.
Lopez Mato. 06

CATIE

CATIE DISEO ESTUDIO

Phase 1*
Double-blind, random treatment assignment

Phase 2
Participants who discontinue phase 1 choose either the clozapine or the ziprasidone randomization pathways Clozapine (open-label) Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone Ziprasidone

Phase 3
Participants who discontinue phase 2 choose one of the following open-label treatments: Aripiprazole Clozapine Fluphenazine decanoate Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone 2 of the antipsychotic above

Olanzapina 1460 pacientescon esquizofrenia Quetiapina R Risperidone Ziprasidone Perphenazine

Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone

No one assigned to same drug as in phase 1

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CARACTERISTICAS CLINICAS Y DEMOGRAFICAS

Assessment Demographics
Age mean (SD) Gender Male Race White Black/African-American All other race groups Spanish/Hispanic/Latino ethnicity Education (years) Marital status Married Previously married Never married Unemployed Exacerbation in past 3 months PANSS total score (30-210) Clinician-Rated CGI-Severity score (1-7) CGI-S of 4=moderately ill

Total (N=1460)
40.6 (11.1) 1080 (74%) 874 (60%) 513 (35%) 71 (5%) 170 (12%) 12.1 (2.3) 167 (11%) 425 29%) 868 (59%) 1217 (85%) 402 (28%) 75.7 (17.6) 4.0 (0.9)

. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE CRITERIOS INCLUSION Y EXCLUSION

Esquizofrnicos DSM-IV 18-65 aos Excluidos Primer episodio y Refractarios Excluidos EPS Incluidos enfermedad medica comrbida, abuso de sustancias 57 sitios con caractersticas distintas
Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CATIE FASE I: DOBLE CIEGO Y RANDOMIZADO

Olanzapina 7.5-30 mg/day Perfenazina 8-32 mg/day* Randomized Quetiapina 200-800 mg/day

1460 Pacientes

Risperidona 1.5-6 mg/day

Personas con TD nt asignados a pefhenazina. Ziprasidona agregada despues de enrolamiento 40%. Ziprasidona 40-160 mg/day

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA (n 1432)

Cualquier causa Falta de eficacia Intolerancia Decisin del paciente 74.1% 23.7% 14.9% 29.9%

CATIE I TIEMPO DE DICONTINUACION POR

CUALQUIER CAUSA
1 Proportion of Patients Without Event Overall p-value=.004* Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone

0.8
0.6 0.4 0.2 p<.001 for olanzapine vs quetiapine p=.002 for olanzapine vs risperidone 0 0 3 6 9 12
OLZ (n=330)

15
QUET (n=329)

18
RIS (n=333) 4.8 [4.0, 6.1] 0.75 0.002* PER (n=257) 5.6 [4.5, 6.3] 0.78 0.021 ZIP (n=183) 145 (79%) 3.5 [3.1, 5.4] 0.76 0.028

Discontinued Kaplan-Meier median (months) [95%CI] Hazard ratios for olanzapine

210 (64%) 269 (82%) 245 (74%) 192 (75%) 9.2 [6.9, 12.1] --4.6 [3.9, 5.5] 0.63 < 0.001*

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

EFECTIVIDAD
Tolerabilidad Seguridad

Eficacia

Efectividad al Tratamiento
Adherencia/ Continuidad

Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56. Swartz MS, et al. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43.

CATIE
Eficacia: mejora sintomtica y en escalas Discontinuacin por falta de respuesta

CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION POR FALTA DE EFICACIA.

1.0 Proportion of Patients Without Event 0.8 Overall p-value <.001* Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone P<.001 for olanzapine vs quetiapine, risperidone and perphenazine

0.6
0.4 0.2

3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)

OLZ (n=330) QUET (n=329) 92 (28%) 6.0 [4.5, 8.0] 0.41 < 0.001* RIS (n=333) 91 (27%) 6.0 [4.4, 9.0] 0.45 < 0.001* PER (n=257) 65 (25%) 6.1 [4.5, 9.1] 0.47 < 0.001* ZIP (n=183) 44 (24%) 6.9 [3.2, 12.1] 0.59 0.026

Discontinued Kaplan-Meier 25th percentile (months) [95%CI] Hazard ratios for olanzapine

48 (15%) [18.0, -] ---

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

PANSS TOTAL
Least-Square Mean Change in PANSS Total Score from Baseline 0 -2 -4 -6 Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone

-8
-10 -12 0 p=.001 for time-by-treatment interaction p=.065 for ziprasidone cohort 3 6 9 Months 12 15 18

Interaction of time treatment indicates significant variation in treatment effects over time. Improvement was initially greatest with olanzapine but its advantage diminished over time. The number of patients declines over assessment times. Least-square mean estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at random. Values at later timepoints are based on the observed data for continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

PANSS NEGATIVO
Least-Square Mean Change from Baseline 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone

-2.5
-3 0

p=.177 for time-by-treatment interaction p=.019 for ziprasidone cohort 3 6 9 Months 12 15 18

The number of patients declines over assessment times. Least-square mean estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at random. Values at later time points are based on the observed data for continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

NECESIDAD DE HOSPITALIZACION POR RECAIDA

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
p<.001

11%

16%

20%

15%

18%

OLZ

PER

QUET

RIS

ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE COGNICION
Datos no publicados Presentados preliminarmente Lieberman APA 2006 Perfenazina tan buena como olanzapina en disfuncion cognitiva

CONCLUSIONES CATIE I
Alto % de discontinuacin (74%)

Mayor que la hipotetizada de 60%

Olanzapina es la droga ms efectiva Perfenazina es comparable a los ASG

Cognicin. Sntomas negativos

Diferencias en perfil de efectos secundarios

Aumento de peso, EPS

Eficacia coincide con mediciones de subescalas

Lieberman, APA, 06

CATIE FASE II
Clozapinaabierto EFICACIA

RANDOMIZADOS

Olanzapina, quetiapina, risperidona no tomados en fase I

TOLERABILIDAD
RANDOMIZADOS

Ziprasidona

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CATIE II CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS

161 pacientes elegibles, 136 randomizados
Clozapina 67 Otros ASG 69 (ola 30, quet 20, amis 9, risp 7)

Edad promedio de 38 aos 68% hombres 56% internados 87% terminaron 52 semanas

CATIE II TIEMPO DE DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA

Proportion of Patients Without Event 1

0.8
0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Any Cause (Months)

Overall p-value=.028* Clozapine (n=45) Olanzapine (n=17) Quetiapine (n=14) Risperidone (n=14)

McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

Number discontinued

CLO (n=45) 25 (56%)

OLZ (n=17) 12 (71%)

QUET (n=14) 13 (93%)

RIS (n=14) 12 (86%)

CATIE II (I) TIEMPO DISCONTINUACION POR FALTA DE EFICACIA

Proportion of Patients Without Event 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Overall p-value=.010* Clozapine (n=45) Olanzapine (n=17) Quetiapine (n=14) Risperidone (n=14)

0 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)

McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

Number discontinued

CLO (n=45) 5 (11%)

OLZ (n=17) 6 (35%)

QUET (n=14) 6 (43%)

RIS (n=14) 6 (43%)

CATIE II (II) TIEMPO DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA

Proportion of Patients without Event

1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

Overall P-value=0.004*

0 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Patients Who Discontinued Previous Phase for Lack of Efficacy Olanzapine (N=37) Quetiapine (N=24) Risperidone (N=26) Ziprasidone (N=54)

McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CONCLUSIONES CATIE II
En pacientes esquizofrnicos no respondientes a primer tratamiento con una o ms drogas hay mejora sintomtica con clozapina ms que con otros ASG Clozapina no di mejora esperada en calidad de vida (ms de 10 puntos sobre otros)
Stroup, Mc Evoy, APA, 2006

CLINICA DIARIA
Tenemos en nuestros pacientes un 74% de discontinuacin? Tenemos la misma eficacia ?

Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA

No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas Dosis son suficientes?

Tpicos evaluadas son vlidos?

Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA

No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas Dosis son suficientes?

Tpicos evaluadas son vlidos?

Lopez Mato. 06

PRIMER EPISODIO
- Si es menor de seis meses: psicosis reactiva breve o trastorno esquizofreniforme DSM IV - Sintomatologa florida Schooler 86, Lieberman 95 - Generalmente hay prodromos de duracin variable
Lieberman 95

- El grado de respuesta teraputica es mayor y ms rpida. Loebel 92 - Requieren menos dosis antipsicticos Meltzer 92 - Son ms sensibles a reacciones de extrapiramidalismo. Lieberman 95 Keks 96

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL PRIMER EPISODIO

Remisin completa: 73%

Remisin parcial:
Sin remisin:

16%
11%

Lieberman 98

CATIE vs CLINICA DIARIA

No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas antipsicticas Dosis son suficientes? Tpicos evaluadas son vlidos?
Lopez Mato. 06

CATIE I: MEDICACIONES CONCOMITANTES.

Assessment Lithium Anticonvulsants Antidepressants Hypnotics and sedatives Anxiolytics Oral glucose lowering drugs and insulin Cholestatin drugs Anticholinergic agents OLZ (n=336) <1% 3% 12% 7% 9% 4% 5% 8% QUET (n=337) 1% 3% 8% 4% 14% 2% 4% 3% RIS (n=341) <1% 4% 16% 9% 10% 2% 3% 9% PER (n=261) 1% 3% 11% 9% 15% 2% 3% 10% ZIP (n=185) <1% 4% 14% 9% 15% 2% 1% 8% p-Value .42 .63 .03 .03 <.001 .95 .28 .01

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CLINICA DIARIA
Qu porcentaje de nuestros pacientes esquizofrnicos estn solo con monoterapia de antipsicticos atpicos ?

Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA
Asociacin de antipsicticos
Atpico ms tpico en bajas dosis Atpico ms atpico

Asociacin antipsictico ms antirrecurrencial Asociacin antipsictico ms antidepresivos Asociacin antipsictico ms BDZ

Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA

No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas Dosis son suficientes?

Tpicos evaluadas son vlidos?

Lopez Mato. 06

CATIE I

DOSIS

OLZ QUET RIS PER ZIP p-Value (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185) Intent-to-treat patients Average modal dose (mg) Patients reaching maximal dose 330 20.1 40% 329 543.4 44% 333 3.9 40% 257 20.8 40% 183 112.8 48% <.001

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE II (I) DOSIS EN FASE

Assessment Mean modal dose (mg) Number reaching maximum dose CLO (n=45) 332.1 N/A OLZ (n=17) 23.4 10 (59%) QUET (n=14) 642.9 10 (71%) RIS (n=14) 4.8 8 (62%)

McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE II (II) RANDOMIZACION Y TRATAMIENTO

OLZ (n=66) Average modal dose (mg) Patients reaching maximal dose 21.0 48% RIS QUET ZIP (n=69) (n=63) (n=135) 4.3 49% 573.8 46% 115.9 52% 0.114

p-Value

McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE vs CLINICA DIARIA

No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas Dosis son suficientes?

Tpicos evaluadas son vlidos?

Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA
Los neurolpticos de mayor potencia son iguales? Perfenazina es igual a haloperidol?
Dosis de perfenazina elejida por diseo de protocolo en CATIE es la habitual? Es perfenazina de primera eleccin en nuestra prctica?
Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA
Qu dosis son suficientes y habituales en la clnica? Dosis CATIE son ms altas que las habituales (para todos salvo ziprasidone) comparados con el VERISPAN (internados)
Lieberman, APA 2006

Qu dosis usamos nosotros?

Lopez Mato. 06

CATIE OTRO MODO DE VERLO NNT: cuanto menor, mejor es la droga

CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3 CLOZA VS OLA: 7

NNH: cuanto mayor, mejor la droga

OLA: AUMENTO DE PESO

1/12-18 ABANDONARON POR ESTO

Citrome Stroup, julio 2006

El punto ms difcil no es que respondan al tratamiento; sino que continen tomando la medicacin Lieberman, 90

Eficacia

Tolerabilidad Seguridad

Efectividad al Tratamiento
Adherencia/ Continuidad Ninguna pldora puede ayudarme a lidiar con el problema de no querer tomarlas Godwin and Jamison, 90

CATIE
Discontinuacin por intolerancia Efectos colaterales

CATIE
Discontinuacin por intolerancia Efectos colaterales

CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION POR INTOLERANCIA

1.0
Proportion of Patients Without Event 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation Owing to Intolerability (Months) Overall p-value=.054

Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone

OLZ (n=330) Discontinued Hazard ratios for risperidone 0.62 0.027

QUET (n=329) 0.65 0.051

RIS (n=333) 34 (10%) ---

PER (n=257) 40 (16%) 0.60 0.043

ZIP (n=183) 28 (15%) 0.79 0.41

62 (19%) 49 (15%)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

RAZONES DE DISCONTINUACION POR INTOLERANCIA.

Assessment Statistic OLZ (n=336) QUET (n=337) RIS (n=341) PER (n=261) ZIP (n=185) p-Value

Discontinued for intolerability Discontinued for intolerability n (%) 62 (18%) 49 (15%) 34 (10%) 40 (15%) 28 (15%) .04

Tolerability discontinuations: most problematic side effect Weight/metabolic Extrapyramidal Sedation Other n (%) n (%) n (%) n (%) 31(9%) 8 (2%) 7 (2%) 16(5%) 12(4%) 10(3%) 9 (3%) 18(5%) 6 (2%) 11(3%) 3 (1%) 14(4%) 3 (1%) 22(8%) 7 (3%) 8 (3%) 6 (3%) 7 (4%) 0 15(8%) <.001 .002 .10 .16

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Discontinuacin por intolerancia Efectos colaterales

CATIE EFECTOS ADVERSOS

Assessment Any serious AE Suicide attempt Suicide ideation Any moderate or severe AE by systematic inquiry Insomnia Hypersomnia/sleepiness Urinary hesitancy/dry mouth/constipation Sex drive/sexual arousal/sexual orgasm Gynecomastia/galactorrhea Menstrual irregularities Incontinence/nocturia Sialorrhea Orthostatic faintness Skin rash Any moderate or severe spontaneously reported AE OLZ QUET RISP PER ZIP (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185) p-Value 10% 1% <1% 70% 16% 31% 24% 27% 2% 12% 5% 4% 9% 7% 36% 9% 1% <1% 65% 18% 31% 31% 20% 2% 6% 4% 4% 11% 6% 34% 10% <1% 1% 68% 24% 28% 25% 27% 4% 18% 7% 7% 11% 6% 36% 11% <1% 1% 65% 25% 28% 22% 25% 2% 11% 2% 5% 11% 3% 30% 10% <1% 1% 64% 30% 24% 20% 19% 3% 14% 5% 6% 13% 5% 35% .47 .99 .49 .14 <.001 .18 <.001 .59 .15 .17 .04 .20 .08 .18 .10

CATIE ESCALA DE MOVIMIENTOS ANORMALES

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Not significant

14%

17%

13%

16%

14%

OLZ

PER

QUET

RIS

ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE: SIMPSON-ANGUS (SEP)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Not significant

8% OLZ

6% PER

4% QUET

8% RIS

9% ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE BARNES AKATHISIA RATING SCALE

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Not significant

5% OLZ

7% PER

5% QUET

7% RIS

9% ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CRITERIOS de EXCLUSIN Es esto un bias?

En CATIE se excluyeron para perfenazina pacientes con antecedentes de SEP No se excluyeron para olanzapina o cloza antecedentes de desorden metablico No se excluyeron para risperidona antecedentes de SEP No se excluyeron para ziprasidona antecedentes de cardiopata.

Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA MOVIMIENTOS ANORMALES POR AP:

BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PROMAZINICOS ARIPRIPAZOL OLANZAPINA ZIPRASIDONA CLOZAPINA
Lopez Mato A., 2003

PARKINSONISMO
Parkinsonismo Motor

EPS Distona Diskinesia tarda

Parkinsonismo Cognitivo

Pensamiento enlentecido y pobre Sentimiento de vaco Dificultades de concentracin

Gerlach 98

PARKINSONISMO
Parkinsonismo Social Falta de iniciativa Disminucin de las energas Pobreza de contactos sociales Parkinsonismo Emocional Indiferencia emocional Anhedonia Falta de placer en las actividades
Gerlach 98

CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES

Assessment
Blood glucose (mg/dL) Hemoglobin A1C (%) Cholesterol (mg/dL) Triglycerides (mg/dL) Prolactin (ng/mL)

Statistic
Mean (SE) Median Exposure-adjusted. Mean (SE) Mean (SE) Median Exposure-adjusted. Mean (SE) Mean (SE) Median Exposure-adjusted Mean (SE)

OLZ (n=336)
15.0 (2.8) 7.0 13.7 (2.5)

QUET (n=337)
6.8 (2.5) 4.3 7.5 (2.5)

RIS (n=341)
6.7 (2.0) 5.5 6.6 (2.5) 0.08 (0.04) 0.05 0.07 (0.08) -2.1 (1.9) -3.0 -1.3 (2.4) -2.6 (6.3) 3.0 -2.4 (9.1) 15.4 (1.5) 9.2 13.8 (1.4)

PER (n=261)
5.2 (2.0) 1.5 5.4 (2.8)

ZIP (n=185)
2.3 (3.9) 2.5 2.9 (3.4)

p-Value

.59

0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.20 0.10 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 9.7 (2.1) 8.5 9.4 (2.4) 5.3 (2.1) 3.5 6.6 (2.4) 19.2 (10.6) 17.5 21.2 (9.2) -9.3 (1.4) -2.7 -10.6 (1.4)

0.10 (0.06) -0.10 (0.14) 0.05 0.10 0.09 (0.09) 0.11(0.09) 0.5 (2.3) 0.5 1.5 (2.7) 8.3 (11.5) 2.0 9.2 (10.1) 0.4 (1.7) 1.4 -1.2 (1.6) -9.2 (5.2) -1.0 -8.2 (3.2) -18.1 (9.4) -7.0 -16.5 (12.2) -4.5 (1.6) -2.4 -5.6 (1.9)

.01

<.001

Mean (SE) 42.9 (8.4) Median 33.5 Exposure-adjusted Mean (SE) 40.5 (8.9) Mean (SE) Median Exposure-adjusted.Mean (SE) -6.1 (1.2) -0.9 -8.1 (1.4)

<.001

<.001

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

PROLACTINA (NG/ML) EN ENSAYOS CONTROLADOS CON OLANZAPINA

120 Prolactina en plasma (ng/mL) 100 80 60 40 20 HGAJ P022 HGBG Olanzapina Haloperidol Risperidona

0 10 20 30 40 50 60

0 10 20 30 40 50 60

0 10 20 30 40 50 60

Semana relativa de tratamiento

LA PROLACTINA ES MAS QUE UNA HORMONA DE MATERNAJE

Funcin sexual y maternal Funcin en coping (afrontamiento) al stress Funcin metablica (hormona anablica) Funcin sobre SNC (crecimiento neuronal, sinaptognesis y poda dendrtica) Funcin sobre inmunomodulacin

Lopez Mato PNIE Polemos 2002.

CLINICA DIARIA AUMENTO PROLACTINA POR AP:

BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PROMAZINICOS OLANZAPINA ARIPRIPAZOL CLOZAPINA ZIPRASIDONA
Lopez Mato A., 2003

OTROS EFECTOS ENDOCRINOS

Disminucin de LH y FSH Osteoporosis Intolerancia a la glucosa Sndrome metablico
Lopez Mato A., Presented at International Meeting in Schizophrenia. Buenos Aires. 2004

CLINICA DIARIA

CATIE I: PACIENTES QUE GANARON MAS DEL 7

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

% DEL PESO CORPORAL.

p<.001

30% 12% 16% 14% 7%

OLZ

PER

QUET

RIS

ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE OTRO MODO DE VERLO NNT: cuanto menor, mejor es la droga

CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3 CLOZA VS OLA: 7

NNH: cuanto mayor, mejor la droga

OLA: AUMENTO DE PESO

1/12-18 ABANDONARON POR ESTO

CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES

Assessment
Blood glucose (mg/dL) Hemoglobin A1C (%) Cholesterol (mg/dL) Triglycerides (mg/dL) Prolactin (ng/mL)

Statistic
Mean (SE) Median Exposure-adjusted. Mean (SE) Mean (SE) Median Exposure-adjusted. Mean (SE) Mean (SE) Median Exposure-adjusted Mean (SE)

OLZ (n=336)
15.0 (2.8) 7.0 13.7 (2.5)

QUET (n=337)
6.8 (2.5) 4.3 7.5 (2.5)

RIS (n=341)
6.7 (2.0) 5.5 6.6 (2.5) 0.08 (0.04) 0.05 0.07 (0.08) -2.1 (1.9) -3.0 -1.3 (2.4) -2.6 (6.3) 3.0 -2.4 (9.1) 15.4 (1.5) 9.2 13.8 (1.4)

PER (n=261)
5.2 (2.0) 1.5 5.4 (2.8)

ZIP (n=185)
2.3 (3.9) 2.5 2.9 (3.4)

p-Value

.59

0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.20 0.10 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 9.7 (2.1) 8.5 9.4 (2.4) 5.3 (2.1) 3.5 6.6 (2.4) 19.2 (10.6) 17.5 21.2 (9.2) -9.3 (1.4) -2.7 -10.6 (1.4)

0.10 (0.06) -0.10 (0.14) 0.05 0.10 0.09 (0.09) 0.11(0.09) 0.5 (2.3) 0.5 1.5 (2.7) 8.3 (11.5) 2.0 9.2 (10.1) 0.4 (1.7) 1.4 -1.2 (1.6) -9.2 (5.2) -1.0 -8.2 (3.2) -18.1 (9.4) -7.0 -16.5 (12.2) -4.5 (1.6) -2.4 -5.6 (1.9)

.01

<.001

Mean (SE) 42.9 (8.4) Median 33.5 Exposure-adjusted Mean (SE) 40.5 (8.9) Mean (SE) Median Exposure-adjusted.Mean (SE) -6.1 (1.2) -0.9 -8.1 (1.4)

<.001

<.001

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CAMBIO EN PESO CON ANTIPSICOTICOS.

Cambio de peso estimado a las 10 semanas con dsis estandar
6
5 Weight Change (kg) 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 13.2

**

11.0 8.8 6.6 4.4 2.2 0 -2.2 -4.4 -6.6 Weight Change (lb)

Marder SR, et al. Schizophr Res. 2003;61:123-36. Adapted from: Allison DB, et al. Am J Psychiatry. 1999;156(11):1686-1696.

CAMBIO DE PESO EN LA ERA PREANTIPSICOTICA

The taking of food fluctuates from complete refusal to the greatest voracity. The body weight usually falls at first, often to a considerable degree, even to extreme emaciation, in spite of the most abundant nourishment. Later, on the contrary, we see the weight not infrequently rise quickly in the most extraordinary way, so that patients in short time acquire an uncommonly wellnourished turgid appearance

Kraepelin, E. Dementia Praecox and

Paraphrenia, Munich 1919

POR QUE LOS PACIENTES GANAN PESO CON ANTIPSICOTICOS?

Liberacin de TNF- y otras Citoquinas Reduccin en el Metabolismo Basal Accin en Hipotlamo lateral y ventromedial

Reduccin de Acatisia

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN EL AUMENTO DE PESO

Antagonismo de Receptores H1 y 5-HT2c

Insulinoresistencia

Cambios en la Sensibilidad a la Leptina

1 Baptista T. Acta Psychiatr Scand. 1999;100(1):3-16. 2 Cohen S, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(2):114-

116. 3 Heiman ML, et al. Presented at: 154th APA Annual Meeting; May 5-10, 2001; New Orleans, La. 4 Mercer LP, et al. J Nutr. 1994;124(7):1029-1036. 5 Reynolds GP, et al. Lancet. 2002;359(9323):2086-2087. 6 Simansky KJ. Behav Brain Res. 1996;73(1-2):37-42. 7 Stanton JM. Schizophr Bull. 1995;21(3):463-472. 8 Tecott LH, et al. Nature. 1995;374(6522):542-546. 9 Virkkunen M,

INTERVENCIONES CONDUCTUALES PARA LA PERDIDA DE PESO

8 7 6 5

Aumento de peso por antipsicticos

Clozapine (n=20) Olanzapine (n=13) Risperidone (n=38) Haloperidol (n=43) Sertindole (n=8)

4
3 2 1 0

Aumento de peso mximo

Aumento de peso final

Wirshing DA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(6):358-363.

ESTRATEGIAS PARA PREVENIR AUMENTO DE PESO

Estrgenos Metformina (Glucophage ) Sibutramina (Ipomex Aderan ) Fluoxetina (Prozac ) Amantadina (Symmetrel) Quetiapina (Seroquel) Topiramato (Topamax) Orlistat Antagonistas H2 ; Nizatadine (Axid) , Ranitidina (Taural) Cimetidina (Tagamet)
Lopez Mato A., Vertex 2003

AUMENTO DE PESO POR AP:

CLOZAPINA OLANZAPINA RISPERIDONA QUETIAPINA ZIPRASIDONA HALOPERIDOL ARIPIRAZOL
Nashraldam H, Korn M, Metabolic Disorders in Schizophrenic. Relation to AA Treatment. Schizophrenia Medscape Expert Columm, 28-7-04

CLINICA DIARIA

CATIE I ELECTROCARDIOGRAMA Y CATARATAS

Assessment Electrocardiogram Change in QTc (msec) to last observation Treatment-emergent prolongated QTc Cataracts New cataracts n (%) 3 (1%) 1 (<1%) 2 (1%) 1 (<1%) 0 .81 Mean (SE) n (%) 1.2 (1.8) 0 5.9 (1.9) 6 (3%) 0.2 (1.8) 7 (3%) 1.4 (2.0) 2 (1%) 1.3 (2.2) 2 (1%) .25 .03 OLZ QUET RIS PER ZIP p-Value Statistic (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

RIESGO DE EVENTOS CARDIOLOGICOS POR AP:

TIORIDAZINA ZIPRASIDONA PROMAZINICOS

CLINICA DIARIA

RIESGO DE EVENTOS OFTALMOLOGICOS POR AP:

QUETIAPINA PROMAZINICOS
Lopez Mato A., 2003

RIESGO DE EVENTOS HEMATOLOGICOS POR AP

CLOZAPINA
PROMAZINICOS CARBAMACEPINA LITIO
1 DE 49 EN CATIE 0,8 A 2 EN OTROS ESTUDIOS
Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA

EFECTOS ADVERSOS NEUROCOGNITIVOS

Sedacin Confusin Deterioro de memoria Enlentecimiento psicomotor Delirium Descenso del umbral convulsivo
Lopez Mato, PNIE Polemos, 2002

RIESGO DE EVENTOS NEUROCOGNITIVO POR AP:

ANTICOLINERGICOS BUTIROFENONAS PROMAZINICOS CLOZAPINA ARIPRIPAZOL ZIPRASIDONA RISPERIDONA OLANZAPINA
Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA

CLINICA DIARIA RIESGO DE SIADH POR AP:

PROMAZINICOS

ZIPRASIDONA CLOZAPINA OLANZAPINA OTROS ANTIPSICOTICOS BUTIROFENONAS

Lopez Mato A, 2003

RIESGO DE AUMENTO DE DESORDEN INMUNITARIO POR ANTIPSICOTICOS

?
Lopez Mato A., 2003

FDA RIESGO DE EVENTOS TERATOGENICOS POR AP:

ANTICOLINRGICOS C BUTIROFENONAS C PROMAZNICOS C ARIPRIPAZOL C ZIPRASIDONA C RISPERIDONA C OLANZAPINA CB CLOZAPINA B
Lopez Mato. 03

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES

Todos los antipsicticos pueden ser efectivos y tienen limitaciones por discontinuacin, efectos colaterales e inadecuado control de sntomas En pacientes no refractarios olanzapina es la ms efectiva Los neurolpticos de mediana potencia en dosis moderadas son efectivas y tienen pocos efectos colaterales (???????) Perfenazina no es menos eficaz que ASG (tolerancia?)
Lieberman, APA, 06

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES

Los efectos colaterales deben ser individualizados Clozapina y olanzapina produjeron los mayores efectos metablicos por aumento de peso (prevencion solo para olanzapina ) Clozapina y luego olanzapina de cerca son las ms efectivas en falta de respuesta efectiva a otro tratamiento Para discontinuacin por intolerancia evaluar cambio de droga segn efecto colateral indeseable
Lieberman, APA, 06

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES

SIEMPRE EVALUAR RIESGO-BENEFICIO EN CADA CASO INDIVIDUAL
Lieberman, APA, 06

Las conclusiones del CATIE son la nueva Biblia sobre tratamiento de esquizofrenia? Son suficientes para extrapolar a cada subtipo? Son suficientes para extrapolar a cada momento evolutivo?
Lopez Mato. 06

EL CONTINUUM DEL TRATAMIENTO EFICACIA

Alivio de Sntomas positivos,hostilidad, agresividad, sntomas afectivos y maniformes Control Agitacin Prevencin de recada 1-3 das Distona Aguda Sedacin Ortostatismo Prolongacin QTc 7-14 das EPS Interacciones medicamentosas Prolongacin QTc Disquinesia Tarda Hiperprolactinemia Aumento de peso Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Prolongacin QTc 6+ meses Alivio de sntomas negativos Mejora de sntomas afectivos Mejora cognitiva Prevencin del suicidio

SEGURIDAD

AA EFICACIA EN:
ESQUIZOFRENIA TRASTORNO BIPOLAR TRASTORNO UNIPOLAR REFRACTARIO TRASTORNOS DE PERSONALIDAD TRASTORNO DE CONDUCTA DEMENCIAS TRASTORNOS DE ALIMENTACIN TRASTORNOS DE ANSIEDAD (TAG,PTSD) ??????????
Lopez Mato. 06

AA Y FUNCIN RECEPTORIAL
Olanzapine
Clozapine

Quetiapine

Risperidone

Ziprasidone

Haloperidol

Aripiprazole

D1 D4.2 D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HT6 1 2 Musc H1

Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96. Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73. Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.

PERFIL DE AFINIDAD POR RECEPTORES DE LOS ANTIPSICTICOS

Tamayo JM et al., 2001

En este esquema el tamao de las reas no est relacionado con la Ki para cada grupo de receptores

FARMACODINAMIA DE AA
A10 selective1
(low EPS, TD)

HAL

ARI ? ? +

CLO + + +/ + +

OLZ + + + + +

QUET + +/ ? ?

RIS ? +/

ZIP ? ? +

Blocks NMDA antagonists2 Increases acetylcholine3,4

(improves cognition)

e.g., PCP (improves psychosis, negative symptoms, cognition)

Increases 5-HT & DA in PFC5

(improves cognition,depression) in prefrontal cortex (improves depression, cognition) (improves depression) (low EPS)

Increases c-fos expression6-8

5-HT & NA reuptake inhibitor9

D2 Partial agonism10

1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3.Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: 29th SFN Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Fla. 4.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Li et al., Psychopharmacology 136:153-161, 1998. 6.Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7.Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8.Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066. 9. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders

ATIPICOS.
EFICACIA Y SEGURIDAD
Consenso internacional sobre el uso y la utilizacin de antipsicticos de segunda generacin WPA 1999 (Presidente: Prof. Norman Sartorius) Validacin Argentina (Presidente: Dra Andrea Lopez Mato) AAP 2000 Experiencia en hospitales neuropsiquitricos argentinos 2002 Actualizacin 2006 Lopez Mato

AMISULPRIDE
Antagonista D2/D3

Vida media: 12 hs.

Dosis: 400/800 mg da Clara mejora de los sntomas afectivos

Buena mejora de los sntomas negativos

EPS dosis dependiente, menos TD HIPERPROLACTINEMIA Y AUMENTO DE PESO

DOSIS DEPENDIENTE
Generalmente usado como activador en asociacin

ARIPRIPAZOLE
Accin D2, 5-HT2
No EPS ni hiperprolactinemia a pesar de accin D2 Mejora de los sntomas positivos y

negativos
Eficaz en mana. Dosis? Titulacin hacia abajo

CLOZAPINA
Accin 5-HT 6-7-2, 1-2, D 4-5-2, H 1
Mejora de los sntomas negativos y afectivos Mejora de los sntomas positivos en dosis altas

Mejora sntomas cognitivos (no disfuncin

frontal) Espectacular para esquizofrenia resistente pero esperarlo hasta seis meses Unico en Prevencin de suicidio Dosis en USA doble que Europa (200- 300mg/da) Dosis: 100-600

De eleccin en hostilidad y agresividad

CLOZAPINA
No EPS

Sirve para tratar distona aguda y disquinesia

tarda AGRANULOCITOSIS (8 %) generalmente dentro de seis meses (0.5 a 2 %) idiosincrtica Aumento de peso Disfuncin sexual Convulsiones dosis dependientes (espigas EEG) Sialorrea Exacerbacin sntomas OCD

OLANZAPINA
Accin 5-HT 6-2, D 2-4 M, H1, 1

Vida media 30 hs.

Dosis 5 a 10 mg sntomas afectivos y negativos Dosis 12,5 a 20 mg sntomas productivos No efecto probado en estados residuales La mejor en snt.cognitivos por 5HT6- NMDA
No exacerba OCD
Neuroproteccin dosis? Esquizofrenia refractaria?

OLANZAPINA
No EPS (acatisia que cede con BDZ)
Menor riesgo de TD AUMENTO DE PESO

Hiperglucemia? Hipertrigliceridemia?
Aumento fugaz y transitorio de enzimas

hepticas y prolactina

QUETIAPINA
Accin H1, 5-HT 2, 1-2, D 2-3-4 M Vida media 4 a 6,9 hs. Administracin 2 a 3 por da Dosis 150 a 750 mg da Menos efectos sobre los sntomas negativos Eficaz en ancianos y en Parkinson De eleccin en paciente neurolgico Eficacia a largo tiempo Eficaz en catatona

QUETIAPINA
Aumento transitorio de enzimas hepticas
HIPOTENSIN ORTOSTTICA Y VRTIGO,

primeros das (con dosis altas, no solo al principio)

CATARATAS? (riesgo ancianos y diabticos) No aumento de prolactina No aumento de peso, disminucin? Exacerbacin sntomas OCD

RISPERIDONA
Antipsictico atpico Bloqueante 5HT2A, 1 y 2, H1, 5HT1A y 5HT7. Muy alta afinidad por D2, (en altas dosis produce SEP) Absorcin oral sin interferencia con los alimentos Fcil posologa y administracin Bien tolerada en nios y ancianos Efecto adversos: hiperprolactinemia y SEP

RISPERIDONA
EPS en dosis mayores idiosincrtico
Mayor EPS en primer episodio Mayor EPS en afectivos y bipolares HIPERPROLACTINEMIA Insomnio en ancianos Sedacin en dementes

ZIPRASIDONA
Accin 5-HT 2A, D 2-3-4, 1-2, 5-HT1A
Inhibe la recaptura de serotonina y

noradrenalina Vida media: 3,2 a 10 hs. Dosis: 80 a 160 mg (O MAS) Mejora de los sntomas afectivos, negativos, cognitivos y positivos? Previene recadas Mejora cognitiva?

ZIPRASIDONA
Menor aumento de peso
Sedacin con dosis alta
Activacin con dosis bajas

No EPS, disquinesia tarda? AUMENTO DE INTERVALO QTc

Absorcin solo con comida

POR QU SEGUIR LLAMNDOLOS ANTIPSICTICOS?

POR QU SEGUIR LLAMANDLOS ATPICOS?

ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA GENERACION

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003

ANTIPSICTICO DE AMPLIO ESPECTRO

Olanzapina Clozapina

Risperidona Amisulprida Quetiapina

Ziprasidona Sertindol

Aripiprazol (*) Iloperidona (*)

Tioridazina Haloperidol

ANTIPSICOTICO PURO

* Medicamento en fase III. Se requiere tener informacin de estudios a largo plazo y resocializacin para dar una ubicacin definitiva en la escala. Rango probable de calificacin final

QUE ANTIPSICOTICO ELEGIRIA UN PSIQUIATRA PARA EL Y SUS FAMILIARES?

Droga
Olanzapina
Risperidona Quetiapina

Porcentaje
51,9
20,4 13,0

Dosis
11,1mg (2,5 20)
4mg (2 6) 314mg (100 500)

Amisulprida
Haloperidol Perfenazina

9,3
3,7 1,9

440mg (400 500)

7,5mg (5 10) 200mg

Steinert T., European Psychiatry, 18, 2003; 40 - 41

LA CLINICA ES SOBERANA... Y MUCHO MAS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES
ANDREA M. LOPEZ MATO www.aapb.com.ar