BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOS PRESENTADO POR: Carmen Rosa Mndez 1-09-1459 Rosa Iris Ovalles 1-08-1673

PRESENTADO A: Sols Bonilla 07/02/2013

Los humanos se encuentran expuesto a diariamente a compuestos extraos denominados xenobiticos, sustancias que se absorben en los pulmones, la piel o con mayor frecuencia en los alimentos y bebidas o deliberadamente como frmacos con fines teraputicos o recreativos. La exposicin a los xenobiticos ambientales pueden ser inadvertida, accidental o inevitable, cuando estn presentes como componentes del aire, agua y alimentos. Algunos xenobiticos son inocuos, pero muchos ocasionan respuesta biolgicas.

La excrecin renal desempea una funcin fundamental para dar por terminada la actividad biolgica de algunos frmacos, en particular los que tienen volumen molecular pequeos y poseen caractersticas polares como grupos funcionales que son totalmente ionizada a pH fisiolgica. Las molculas orgnicas con actividad farmacolgica tienen a ser lipfilas y permanecer sin ionizarse o estar ionizadas a pH fisiolgica. La mayor parte de los frmacos tendran una actividad prolongada si la terminacin de esta actividad dependiera nicamente de la excrecin renal. Un proceso alternativo que puede conducir a la terminacin o la modificacin de la actividad biolgica es el metabolismo. Los xenobiticos lifilos se transforman en productos ms polares y en consecuencia pueden excretarse con mayor facilidad. La sntesis se sustrato de endgeno como hormonas esteroides, colesterol congnere de vitamina D y cidos biliares, comprende muchas vas catalizadas por enzimas, las cuales estn relacionadas con el metabolismo de xenobiticos.

La mayor parte de los biotransformaciones metablicas se producen en algn momento entre la absorcin del frmaco en la circulacin general y su eliminacin renal. Estas dos reacciones se le denomina: 1- Fase I: suelen transformar el frmaco original en un metablito ms polar introduciendo o descubriendo un grupo funcional (-OH, NH2 , SH). 2- Fase II: cuando en muchos productos de la fase 1 no se eliminan con rapidez y experimenta una reaccin posterior en la cual algn sustrato endgeno se combina con otro grupo funcional recin incorporado para formar un conjugado altamente polar.

Todos los tejidos tienen ciertas capacidad de metabolizar frmacos, el hgado es el principal rgano donde se metabolizan. Adems pueden metabolizar: aparato digestivo, pulmones, piel y riones.

Cuando la membrana lipfilas del retculo endoplsmico del hgado se aslan por homogenizacin y fragmentacin de las clula, vuelven a formar vesculas denominada microsomas. Estos retienen la mayor parte de las caractersticas morfolgicas y funcionales de las membranas intactas como las de rugosidad y lisura de la superficie del retculo endoplsmico rugoso y liso. Los microsomas rugosos tienden a efectuar la sntesis de protenas, los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas encargadas del metabolismo oxidativo de frmacos.

Para la oxidacin de frmacos en los microsomas se requieren P450, P450 reductasa, NADPH y oxigeno molecular.

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El P450 oxidado (Fe3+) se combina con el frmaco sustrato para formar un complejo binario. El NADPH dona un electrn a la flavoprotena reductasa, a la cual a su vez se reduce el complejo oxidado de P450 frmaco. Se introduce un segundo electrn del NADPH a travs de la misma flavoprotena reductasa, lo cual permite reducir el oxigeno molecular y formar un complejo de oxido activado. Este complejo a su vez se transfiere el oxigeno activado al frmaco sustrato para formar el producto oxidado.

Hay sustrato que inducen al P450 aumentando la velocidad de su sntesis o reduciendo su velocidad de degradacin. La induccin da como resultado una aceleracin de metabolismo y una reduccin de la actividad farmacolgica del inductor y tambin de los frmacos que se administran de manera simultanea con l. En el caso de los frmacos que sufren transformacin metablica dando origen a un metabolismo reactivo, la induccin enzimtica puede exacerbar la toxicidad del frmaco para los tejidos.

Los frmacos que contienen irridazol, cimetidina y el ketoconazol se unen fuertemente al hem de hierro del P450 y reducen eficazmente el metabolismo de sustrato endgeno u otro frmacos coadministrado a travs de inhibicin competitiva.

Un conjunto de estas enzimas son responsables de catalizar la mayor parte del metabolismo heptico de los frmacos y de los xenobioticos. Es notable que solo el CYP3A4 es responsable de mas del 50% de la metabolizacin heptica de los medicamentos que se prescriben clnicamente.

La participacin individual de las P450 en el metabolismo de la sustancia determinada puede identificarse in vitro medicamente marcadores funcionales, marcadores qumicos inhibidores de P450, anticuerpos antiP450.

Los medicamentos originales con frecuencia experimentan reacciones de acoplamiento o conjugados con sustancias endgenas para conjugar conjugados del frmaco. Los conjugados son molculas polares que se excretan fcilmente y con frecuencia son inactivas. En su formacin participan intermediarios de alta energa y enzimas de transferencia especificadas

Varias sustancias se transforman metablicamente en intermediarios reactivos que resultan txicos para diversos rganos. Los mecanismo de destoxificacin son: glutatin (GSH), acido glucurnico y sulfatos.

La dosis y frecuencia de administracion que se requieren para alcanzar concentraciones teraputicas efectivas en sangre y tejidos varian entre los pacientes debido a diferencias individuales en le distribucin del frmaco, metabolismo y eliminacion. Estas diferencias son determinadas por factores genticos y variables no genticas, como edad, sexo, tamao y funcionamiento del hgado, temperatura corporal y factores nutricionales y ambientales como exposicin simultanea a inductores o inhibidores del metabolismo de los frmacos.

Las diferencias individuales en el metabolismo depende de la naturaleza del frmaco en si. Por tanto dentro de la misma poblacin, las concentraciones plasmticas estables pueden reflejar variaciones de asta 30 veces en el metabolismo de un frmaco y de tan solo dos veces en el metabolismo de otro.

Los factores genticos que influyen en las concentraciones enzimtica explican algunas de estas diferencias. Por ejemplo, la succinicolina se metaboliza tan solo ala mitad de la velocidad en personas con defectos genticos de la seudocolinesterasa,en comparacin con la que tienen seudocolinesterasa normal. El defecto en los acetiladores lentos (de isiniasida y aminas similares) parece ser ocasionado por la sntesis de menores cantidades de la enzima, mas que por anormalidad de esta. Heredado como rasgo autosomico recesivo, el fenotipo de acetilador lento se presenta en alrededor del 50% de los individuo de rasa negra y blanca en EUA .

La dieta y los factores ambientales tambin contribuyen a las variaciones individuales en el metabolismo de los frmacos. Los alimentos asados al carbn y los vegetales de la familia de las crucferas inducen algunas enzima mientras que el jugo de toronja inhibe cyp3a.

Los fumadores metabolizan algunos frmacos con mayor rapidez que las personas que no fuman, debido a induccin enzimtica. Los trabajadores que laboran en el rea industrial y estn expuesto a algunas plaguicidas metabolizan determinados frmacos con mayor rapidez que los individuos que no han sufrido exposicin a plaguicidas.

Se ha reportado mayor susceptibilidad de actividad farmacolgica o toxica de los frmacos en persona muy jvenes y de edad avanzada. Esto pueden reflejar que existen diferencias de absorcin, distribucin y eliminacin, las diferencias en el metabolismo de los frmacos tambin tiene una funcin. El metabolismo mas lento quizs sea ocasionado por menor actividad de enzimas metablicas o disponibilidad reducida de factores endgenos esenciales.

Las variaciones dependientes del sexo respecto al metabolismo de frmacos han sido demostrado en ratas. Las ratas machos adultos jvenes metabolizan los frmacos con mayor rapidez que las ratas hembras maduras.

Diversos sustrato, en virtud de la lipofilicidad relativamente elevada, se retienen no solo en el sitio activo de la enzima, sino que permanecen unidos de manera inespecfica a la membrana lpida del retculo endoplsmatico. En este estado pueden inducir enzimas microsomicas; dependiendo de las concentraciones residuales de frmaco en el sitio activo, quiz inhiban tambin competitivamente el metabolismo de otros frmacos que se administren de manera simultanea.

Por el contrario, la administracin simultanea de dos o mas frmacos pueden trastornar la eliminacin del frmaco se metaboliza con mayor lentitud, y prolongar o potencial sus efectos farmacolgicos. Tanto la inhibicin competitiva de sustrato con la desactivacin irreversible de enzima mediada por el sustrato puede aumentar las concentraciones del frmaco en el plasma y producir efectos txicos si la sustancias tiene ndices teraputicos estrechos.

Diversos frmacos requieren conjugarse con sustratos endgenos como glutatin entre otros para su desactivacin. En consecuencia, es probables que diferentes frmacos compitan por lo mismos sustratos endgenos, y el que reaccione con mayor rapidez agote las concentraciones de estos ltimos y afecte el metabolismo del frmaco que reaccione con mayor lectitud.

Las enfermedades agudas o crnicas que afectan la estructura heptica o su funcionamiento influyen significativamente en el metabolismo heptico de algunos frmacos. Dependiendo de su gravedad estas alteran a las encimas hepticas que metabolizan los frmacos, en particular las oxidadas micros- somicas , y6 en consecuencias, influyen considerablemente en la eliminacin de frmacos.

Algunos frmacos se metabolizan tan rpido que aun las reducciones marcadas de la funcin heptica no prolongada significativamente su accin. Sin embargo las enfermedades cardiacas, al limitar el flujo sanguneo al hgado, puede afectar la eliminacin de frmacos cuyo metabolismo depende del flujo. Estos medicamento se metabolizan tan rpidamente en el hgado, que la depuracin heptica es prcticamente igual al flujo sanguneo heptico. El deterioro de actividad enzimtica o la formacin defectuosa de enzima en caso de envenenamiento por metales pesados tambin pueden dar como resultado reduccin del metabolismo heptico de los frmacos.