Farmacologa y teraputica del aparato reproductor

DARO VALLEJO MV. ESP. REPRODUCCIN BOVINA UNIVERSIDAD NACIONAL DE CRDOBA ARGENTINA - IRAC

FARMACOLOGIA HORMONAS HIPOTALAMO HIPOFISIARIAS

HORMONAS HIPOTALAMICAS
LIBERADORAS

HORMONAS HIPOFISIARIAS
NEUROHIPOFISIS

Liberadora de Gonadotrofinas GnRH

Liberadora de Somatotrofina GHRH Liberadora de Tirotropina TRH Liberadora de Corticotropina CRH

Antidiuretica
Oxitocina

ADENOHIPOFISIS

Del Crecimiento GH Foliculoestimulante FSH Luteinizante LH

INHIBITORIAS

Somatostatina

Dopamina

Prolactina
Adenocorticotropa Melanotropa

Gonadotropinas
Gonadotropinas Naturales
HIPOFISIARIAS

Preparados Farmacolgicos
PURIFICADOS

FSH LH

Plasma, Orina, Pituitaria

RECOMBINANTES PLACENTARIA

rFSH, FSHo, FSHp

hCG = Gonadotropina Corionica Humana PMSG eCG = Gonadotropina Serica de Yegua Preada Gonadotropina Corionica Equina.

COMBINACIONES

hCG + PMSG hCG + Estrogenos

LIOFILIZADOS DE COMPOSICION UNICA

Indicaciones Teraputicas

FSH = Superovulacin = 25 UI/Da hCG Similar a la LH = Inducir ovulacin, Sincronizacion de celos, Tratamiento quistes ovricos, estimulo caracteres sexuales 2 PMSG Similar a la FSH y LH = Inductor de onda folicular, Estimula crecimiento folicular, Superovulacin, Sincronizacion de celos, estimula la espermatognesis.

Dosis Gonadotropinas Placentarias

hCG (UI) Vaca Oveja Yegua Cerda Perra 1200 - 3000 125 250 1250 2500 150 600 50 150 eCG (UI) 400 2000 250 800 1000 3000 1000- 1500 20

Coneja

25 - 50

25 - 50

Anlogos GnRH
AGONISTAS

Buserelina Gonadorelina Leuprorelina Triptorelina

ANTAGONISTAS

Antide Antarelix Cetrolerix

GnRH

Indicaciones Teraputicas
GnRH y AGONISTAS

Inducir ciclicidad en hembras Inducir ovulacin (Yeguas, Vacas y Conejas) Tratamiento Quiste Folicular Facilitar la puesta de huevos en peces

Incremento tasa de preez y rendimiento reproductivo ??

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Tumores Hormonodependientes (Leiomiomas,Cancer de Prostata) Sindrome de hiperestimulacin ovrica en reproduccin asistida Sindrome de ovarios poliquisticos

FARMACOLOGIA HORMONAS ESTEROIDES

ESTROGENOS ANDROGENOS - PROGESTAGENOS

Andrgenos
ANDROGENOS NATURALES

Testosterona (Dihidrotestosterona, DHT, 5 y 5 Reductasas) Androstenodiol Deshidroepiandrosterona DHEA Androstenodiona

ANDROGENOS SINTETICOS

Esteres de Testosterona (Propionato, Cipionato, Enantato) Derivados Alquilicos (Danazol, Estanozolol, Mesterolona)

ESTEROIDEOGENESIS

Cintica de los Andrgenos

Unin a protenas plasmticas 60% a Globulina de Union de Hormonas Sexuales SHBG y 40% Albumina Metabolismo Heptico Secrecin Tubular Renal

Acciones Fisiofarmacologicas
ACCIONES VIRILIZANTES

ACCIONES ANABOLIZANTES

Desarrollo Urogenital Embrionario Desarrollos Cerebral Embrionario Desarrollo de Caracteres sexuales 2 (Pubertad) Desarrollo de la Prstata Estimula la espermatognesis Regulacin de la liberacin de gonadotrofinas

Balance Positivo de N2 Desarrollo Masa Muscular Retencion de iones y agua Desarrollo de matriz osea Mineralizacion del hueso Crecimiento del cartlago epifisiario

Eritropoyesis

Indicaciones Teraputicas
GENERALES

Alopecias de origen hormonal

Anemia Hemolitica Inmunomediada (Danazol)

Estimulacin de la medula osea (Nandrolona)

MACHOS

Terapia de sustitucin hormonal (Hipogonadismo)

Deficiencia de la Libido Oligospermia y Azospermia

HEMBRAS

Supresin del celo???? Galactorrea y Pseudogestacin en perras Tumores mamarios hormonodependientes

Dosis Testosterona
Metiltestosterona Decanoato Isocaproato Fenilpropionato Propionato 0,5 mg/kg/da VO 1-2 mg/kg IM/SC 0,3 0,6 mg/kg IM/SC 0,3 0,6 mg/kg IM/SC 0,15 0,3 mg/kg IM/SC

Antiandrogenos

ESTEROIDEOGENESIS

Estrgenos

Farmacocintica Estrgenos

Administracin Oral, Transdermica, IM, IV Farmacos 17b Estradiol, BE, VE, CPE (Hidrolisis) Union a Proteinas Plasmaticas (SHBG y Albumina) Metabolismo Heptico (Oxidacin y Conjugacin a Glucoronido) Excresin Renal y Biliar (Reabsorcin Intestinal)

Acciones y Efectos Farmacolgicos

Antiestrogenos

ESTEROIDEOGENESIS

Progestgenos

Farmacocinetica Progestagenos

Administracin VO, IM, Dispositivos, Implantes Subcutaneos Union a protenas plasmticas mayor al 90% Metabolismo HepticoExcrecin Renal y Biliar Vida Media de 12 a 14 Horas Medroxiprogesterona 2 a 3 Das) (Progesterona 2 Horas,

Acciones y Efectos Farmacolgicos

UTERO , disminucin = Engrosamiento endometrio, Disminucin contractilida. Eje Hipotalamo Hipofisis = Regulan la secrecin de LH Alteraciones triglicridos) Metabolicas (Aumento glucosa, y Disminucion agregacin

Alteracin Hemostasia plaquetaria)

(Aumento

trombina

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL ANESTRO

Indicaciones Teraputicas

FARMACOLOGIA UTERO Y GLANDULA MAMARIA

tero y Glndula mamaria

FARMACOLOGIA UTERINA

Regulacin de la motilidad uterina (Estimulantes y relajantes uterinos) Control de las infecciones uterinas

FARMACOLOGIA GLANDULA MAMARIA

Regulacin de la produccin lctea

Tratamiento y profilaxis de mastitis

tero
ESTIMULANTES UTERINOS

Oxitoina y Analogos Prostanoides Derivados del Cornezuelo del Centeno

RELAJANTES UTERINOS

Estimulantes B adrenrgicos Inhibidores de la sntesis de Prostaglandinas Antagonistas del receptor de oxitocina

SINCRONIZACION DE CELOS

ELECCIN DEL TRATAMIENTO

CONOCIMIENTO DE LA FISIOLOGA FRMACOS DISPONIBLES FACTORES DE MANEJO ESCENARIO DISPONIBLE

FRMACOS DISPONIBLES EN EL MERCADO

Prostaglandinas (Naturales - Sintticas) Anlogos sintticos de la GnRH (Buserelina, Gonadorelina) Dispositivos con Progesterona (DIB, CIDR, TRIU-B)

Implantes con Progesterona (CRESTAR)

Progesterona Inyectable Estrgenos Inyectables (BE, VE, CE) Gonadotrofinas Hipofisarias (FSH, LH) Gonadotropinas Hipotalmicas (eCG, hCG)

FACTORES DE MANEJO

Monta Natural Deteccin de celos - Toro Deteccin de celos IA IATF IATF y Repaso con Toros

ESCENARIO DE TRABAJO

Instalaciones y Equipos Alimentacin Disponible Condicin Corporal Categora de vientres Personal Ubicacin Perfil y objetivos del propietario

INSEMINACIN ARTIFICIAL

MEJORA GENTICA

AUMENTO EN LA PRODUCTIVIDAD

OBJETIVO DE UN BUEN TRATAMIENTO DE SINCRONIZACIN DE CELOS

Eliminar la Deteccin de Celos.

IA a todas las categoras de vientres. Disminuir das de trabajo y personal. Simple. Econmicamente viable. Buenas Tasas de Preez.

Programas de Sincronizacin de Celos

1.

Programas de SINCRONIZACIN DE CALORES. Concentran los celos en un lapso corto de tiempo, dependen de la deteccin del celo para realizar la IA. (Prostaglandinas) Programas para SINCRONIZAR EL MOMENTO DE LA OVULACIN. Podemos inseminar a una hora predeterminada, reduce la importancia de la deteccin de celo y aumenta tasa de servicio. (Ovsynch). Programas de SINCRONIZACIN DE LA ONDA FOLICULAR. Todas las vacas recibirn IATF. Tasa de Servicios ser del 100%. (Progestgenos - Estrgenos).

2.

3.

SINCRONIZACIN DE CELOS
1.
2. 3.

PROSTAGLANDINAS (PGF)
GnRH + PGF (OVSYNCH) PROGESTGENOS + ESTRGENOS

1. SINCRONIZACIN DE CALORES

Respuesta a la PGF en Relacin al Estadio del Ciclo Estral

DA DEL CICLO 0A5 6 7 8 10 % DE RESPUESTA

0
25 66 91 93

SINCRONIZACIN DEL MOMENTO DE LA OVULACIN.

TRATAMIENTOS DE SINCRONIZACION DE LA OVULACION UTILIZANDO GnRH

PGF2 - GnRH

Se desarrollo a partir de los conocimientos adquiridos sobre el control de desarrollo folicular y fase ltea. Primer mtodo se baso en utilizar PGF y GnRH

DC IATF - Ovsynch

EL DESARROLLO DE UN BUEN SISTEMA IATF SE BASA EN EL ENTENDIMIENTO DE LA DINAMICA FOLICULAR OVARICA Y LA REGRESIN DEL CL. DESARROLLO DE UN SISTEMA QUE CONTROLE CRECIMIENTO FOLICULOS OVARICOS PREOVULATORIOS, REGRESION DEL CL Y OVULACIN.

GnRH
Inicialmente utilizada para el tratamiento de la degeneracin qustica folicular. Hormona peptdica sintetizada por el hipotlamo, responsable liberacin FSH y LH hipofisarias. Se han sintetizado diferentes agonistas como distintos preparados comerciales.

GnRH
Inyeccin intramuscular de GnRH produce liberacin de LH en un pico de tipo preovulatorio aproximadamente a las 2 horas de administracin. Folculo dominante inicialmente tiene receptores LH en la teca interna y a partir del da 3 adquiere receptores LH en la granulosa. Se puede utilizar GnRH para inducir, a travs de la ovulacin del folculo dominante, el desarrollo de una nueva onda folicular.

GnRH para protocolos IATF

Induce desarrollo folicular. Produce la liberacin de LH en patrn de ovulacin. pico preovulatorio = Induce

No controla desarrollo de CL (Produccin de P4)

Es necesario utilizar un agente luteoltico para protocolos IATF (PGF) Sin control P4 no sincroniza la onda folicular =Requiere an de deteccin de celo. Niveles P4 bajos o ausentes = Anestro = Inducira desarrollo folicular sin ovulacin (An utilizando PGF)

Tratamiento Select - Synch

Primer tratamiento GnRH + PGF No altera la tasa de concepcin, pero mejora la tasa de preez debido a la concentracin de celos en un corto periodo de tiempo. No soluciona deficiencias en la deteccin de celos.

Desarrollo protocolo OSYNCH

Trabajo hormonal sobre la dinmica folicular y la funcionalidad del CL

GnRH induce la ovulacin de folculo dominante y posterior desarrollo de una nueva onda folicular. PGF 7 das despus induce regresin de CL = Estro mas sincrnico Folculo dominante puede ser ovulado con una segunda inyeccin GnRH 1,5 a 2 das despus de la administracin de PGF

Universidad de Florida (Martnez et al)

1. 2. 3.

Sol. Salina PGF - Sol. Salina = 70% ovularon en forma dispersa durante los 7 das posteriores la PGF. Sol. Salina PGF GnRH = Vacas ovularon de forma mas concentrada que el tratamiento 1 GnRH PGF - Sol. Salina = 77% Desarrollo folicular sincronizado pero no ovulacin en forma dispersa. Algunas vacas no ovularon a pesar de tener folculo dominante GnRH PGF GnRH (Ovsynch) = 97% vacas ovularon 7 das despus de terminado el tratamiento.

4.

Tratamiento Ovsynch

SE REQUIERE DOS INYECCIONES DE GnRH PARA SINCRONIZAR LA OVULACIN EN EL MAYOR PORCENTAJE DE VACAS EN LACTANCIA. EL PRTOCOLO SINCRONIZA LA OVULACIN DEL 95% DE VACAS CICLICAS EN LACTANCIA Y SOLO EN EL 50% DE NOVILLAS. VACAS EN ANESTRO NOVILLAS NOVILLAS DE CARNE????

Resultados del Tratamiento OVSYNCH

Ovsynch Stevenson et al, 1996 % Preez Bruke et al, 1996 % Preez Pursley et al, 1997 30,5 35,3

IACD 26,5 29,0

% Preez
Pursley et al, 1999 % Preez De la Sota , 1999 % Preez Pursley et al, 2000 % Preez Stevenson et al, 2001 % Preez

38,9
37,0 13,9 37,0 35,6

37,8
39,0 4,8 41,0 26,8

Tasas de preez Ovsynch vs PreSynch

Florida
Ovsynch Presynch - Ovsynch 29% 36%

Kansas
43% 48%

Tratamientos Cosynch (Baja cc)

Cosynch vs Select-Synch HybridSynch en vacas cruza Bos Indicus

Vacas en Anestro GnRH vs BE

OVSYNCH

Permite IA de muchas vacas al mismo tiempo Porcentajes de preez similares a IACD Eficiente en ganado lechero. Combinar con dispositivo p4 en vacas en anestro y novillas. Resultados variables en Bos Indicus.

SINCRONIZACION DE LA ONDA FOLICULAR

TRATAMIENTOS DE SINCRONIZACION DE CELOS EN BOVINOS UTILIZANDO PROGESTAGENOS Y ESTROGENOS

Estrgenos
Sincronizacin de celos y lacto induccin exclusivamente. Sincronizacin de celos Efectos benficos en tero y oviducto en vacas. Vacas de baja cc no estn expuestas a altas concentraciones de estradiol antes del protocolo ovsynch.

Estrgenos facilitan transporte y capacitacin espermtica.

Mejores porcentajes de preez. BE, ECP, VE, 17 estradiol

TRATAMIENTOS GnRH Y ESTRADIOL

Berros et al, 2002 (Theriogenology) diseo un protocolo IATF similar al Ovsynch sustituyendo el segundo tratamiento de GnRH por 1mg de Benzoato de Estradiol (BE). PROTOCOLO OVSYNCH + BE

GnRH Da 0

PGF Da 7

BE 1Mg Da 8

IATF 30 34 h post BE

Tasa de preez del 43,3% en vacas en cclicas, pero del 19,1% en vacas en anestro.

Administracin de 1mg de Cipionato de Estradiol (ECP) a las 24 horas de la administracin de PGF.

PROTOCOLO HEAT SYNCH

GnRH Da 0 PGF Da 7 ECP 1Mg Da 8 IATF 48 h post ECP

PROTOCOLO PRESYNCH / HEAT-SYNCH

2 Dosis PGF cada 14 Das

A los 12 Das GnRH (Da 0)

PGF Da 7

ECP 1Mg Da 8

IATF 48 h post ECP

Dinmica folicular y progestgenos

PROGESTAGENOS = Grupo de compuestos similares a la progesterona. Se encontraban en el mercado antes de la utilizacin masiva de la PGF para sincronizacin. Progestgenos

De administracin oral (Acetato de Melegestrol)

Implantes Subcutneos de Norgestomet (SyncroMate-B y CRESTAR) Dispositivos Intravaginales de Progesterona (CIDR, DIB, PRID, TRIU_B)

Progestgenos / Progesterona

Las altas concentraciones de P4 = Supresin secrecin pulstil LH sin alterar la secrecin de FSH. Pulsatilidad LH = Pulsos alta frecuencia estimulan crecimiento folculo dominante, pulsos baja frecuencia inducen regresin prematura.

Se comenz a estudiar efecto progestgenos sobre pulsos LH = En todos los estudios progestgenos no alcanzan niveles basales de P4 = Secrecin pulstil LH aumentada = Folculo dominante sigue creciendo = Produccin de altas cantidades de estrgenos = FOLICULO DOMINANTE PERSISTENTE.
PROGESTAGENOS POR SI SOLOS PRODUCEN BAJA FERTILIDAD

Hiptesis causas de baja fertilidad Folculo Persistente (FP).

Ovocito del FP envejece = Bajas probabilidades de ser fertilizado o baja viabilidad embrionaria.

FP produce altas cantidades estrgenos = Alteracin medio oviductal y uterino = Muerte embrionaria.
FP tiene alta frecuencia pulsos LH = Inducen pico LH = Activacin prematura ovocito = Ovocito envejecido. LOS NIVELES BAJOS DE P4 INDUCIDOS POR LOS PRODUCTOD COMERCIALES A BASE DE PROGESTERONA PRODUCEN ALTA FRECUENCIA DE SECRECION DE PULSOS DE LH PARA ACTIVAR EL OVOCITO E INDUCIR MEISOIS PERO NO PARA INDUCIR OVULACIN.

Cuanto tiempo es demasiado como para que el progestgeno afecte la fertilidad del ovocito del folculo dominante?

Ecografa para determinar da de inicio de dominancia folicular (Da 1) y aplicacin de PGF y separados en 3 grupos. G1 control, G2 implante x 6 das, G3 implante x 10 das. IA 12 h despus de detectado celo y ecografa 30 das despus. Porcentaje preez 80% G1, 63% G2, 0% G3.

Animales con implante no tuvieron recambio folicular = Folculo dominante se mantuvo y sigui creciendo hasta que se quito el implante y ovulo.

TRATAMIENTOS LARGOS CON PROGESTAGENOS >10 DIAS Y TRATAMIENTOS CORTOS EN LAS ULTIMAS FASES DEL CICLO = BAJA FERTILIDAD = OVULACION OVOCITO ENVEJECIDO.

LOS IMPLANTES DE P4 ADMINISTRADOS PRO SI SOLOS NO REMPLAZAN LOS NIVELES P4 PRODUCIDO POR CL. BAJOS NIVELES IMPIDEN RECAMBIO FOLICULAR Y MANTIENEN FOLICULO DOMINANTE PERSISTENTE CON UN OVOCITO ENVEJECIDO CON BAJAS PROBABILIDADES DE SER FERTILIZADOS.

Crecimiento folculo dominante impide el comienzo de una nueva onda folicular y concentraciones bajas de P4 producidos por implantes en ausencia de CL inducen desarrollo folculo dominante persistente. El intervalo entre el tratamiento y la ovulacin esta determinado por la fase de desarrollo del folculo dominante. TRATAMIENTO IDEAL SE BASA EN SINCRONIZAR EL DESARROLLO FOLICULAR DE MANERA QUE TODOS LOS ANIMALES TUVIERAN UN FOLICULO EN CRECIMIENTO CON CAPACIDAD DE OVULAR EN EL MOMENTO DE LA ADMINISTRACION DE PGF O DE LA REMOCION DEL IMPLANTE DE P4.

Control de la Dinmica Folicular

Existen varios mtodos para el control folicular de los Bovinos.

Eliminacin del folculo dominante (Mtodos fsicos u hormonales) para inducir el comienzo de una nueva onda folicular en un periodo determinado de tiempo conocido. = Ablacin folicular o administracin GnRH o LH
Supresin de los folculos antrales presentes y desarrollo de una nueva onda folicular. (Progestgenos + Estrgenos)

Sincronizacin de Celos

ELIMINACIN FOLICULO DOMINANTE E INDUCCION DE NUEVA ONDA FOLICULAR = ESTRADIOL GnRH LH ABLACION FOLICULAR. DESARROLLO DISPOSITIVO DE UNA NUEVA ONDA FOLICULAR = APLICACIN

OVULACIN = PGF RETIRO DEL DISPOSITIVO INSEMINACIN ARTIFICIAL = DETECCION CELO O IATF SEGN EL PROTOCOLO.

ESTROGENOS UTILIZADOS PARA EL DESAROLLO FOLICULAR

Estrgenos = Esteroides con 18 tomos de carbono y un anillo fenlico. Estradiol 17 es el mas potente y es el principal producto secretado por el ovario. Se almacenan en el tejido adiposo. La eliminacin se da por metabolismo heptico. Estradiol 17, Estrona y Estriol se metabolizan a glucoronido o sulfato y se excretan a travs de la orina y la bilis en donde son reabsorbidos a nivel intestinal.

17 Estradiol

Hormona Activa Estrgenos = permanencia intramuscular. Soluciones oleosas de rpida absorcin y prolongada despus de la administracin

Esteres de estradiol son absorbidos desde el lugar de inyeccin y transformados a 17 Estradiol mediante hidrolisis

Bo et al, 1994 Bo et al, 1995

Estradiol + P4 = El folculo dominante detuvo su crecimiento aprox. 1 da despus del tratamiento y la nueva onda comenz el da 5. Estradiol administrado por si solo no suprimi completamente el crecimiento del folculo dominante = Segunda onda comenz mas tarde. Da 9. Asociacin Progestgeno y Estrgeno puede ser utilizado en cualquier momento del ciclo para inducir el crecimiento sincrnico de una nueva onda folicular que inicia 4,3 das despus del tratamiento.

Estradiol suprime desarrollo de folculos por supresin de las gonadotropinas circulantes (FSH y LH).

Estrgenos

17 Estradiol = Administrar en dosis de 5 mg/vaca Intra muscular 24 horas despus de la colocacin del dispositivo de P4. Benzoato de Estradiol BE = Administrar en dosis de 2,5 mg/ vaca Intra muscular al momento de la colocacin del dispositivo de P4. Se puede combinar la administracin de 2,5 mg de BE y 50 mg de P4 administrados al momento de la insercin del dispositivo.

Estrgenos
Valerato de Estradiol

Estrgeno de vida media mas larga.

Asociado a implantes que contienen progestgeno sinttico Norgestomet (Syncro-Mate B y Crestar) = Implante subcutneo de Norgestomet - solucin inyectable de 3 mg de Norgestomet + 5 mg de Valerato de Estardiol EV.
VE por si solo indujo una ovulacin variable.

Estrgenos
Cipionato de Estradiol ECP BE, 17B, EV no disponibles en algunos pases (Canada y EEUU), pero se encuentra disponible en el mercado un ester de accin prolongada ECP para sincronizacin de novillas de carne asociado a CIDR. Vacas tratadas con ECP ovulan 72 a 96 horas despus de la remocin del CIDR.

2da Aplicacin Estradiol BE (1mg)

LH y Ovulacin

Progestgenos + Estrgenos

Control Desarrollo Folicular

Aspiracin de todos los folculos mayores a 5 mm presentes en el ovario = Nueva onda 1,5 das despus. Tratamientos GnRH P4 Estradiol Intervalo tratamiento y comienzo nueva onda folicular es de 3 a 5 das (5 mg de 17B Estradiol), de 3 a 4 das (2mg BE y 50 mg P4), de 3 a 8 das(5mg EV + 3 mg Norgestomet).

UTILIZAR BE JUNTO A LA INSERCION DE UN DISPOSITIVO P4 ES IMPORTANTE PARA ASEGURAR EL DESARROLLO DE UNA NUEVA ONDA FOLICULAR CON UN FOLICULO VIABLE Y EN CRECIMIENTO CON BUENA FERTILIDAD

LOS ANIMALES HABLAN CLARAMENTE EL IDIOMA QUE LOS SERES HUMANOS AUN NO PUEDEN DOMINAR, EL LENGUAJE DE LA FIDELIDAD Y EL AMOR ESPERO ALGUN DIA HABLAR COMO ELLOS Danhy Drago