INMUNOLOGA

PRIMERA PARTE

DESARROLLO DE LA INMUNOLOGA COMO CIENCIA

Siglo XI: mdicos chinos, observaron que la inhalacin de las costras de viruela evitaban que se presentar despus la enfermedad. 1798: Edward Jenner, confirma de que la inoculacin de costras de "vaccinia" protega al hombre contra la viruela. Vacca - viruela de los bovinos = vaccinia 1880: Luis Pasteur, ("Padre de la Inmunologa), trabaj con Pasteurella avisptica, sentando las bases de la vacunacin conocido tambin como inmunoprofilaxis; posteriormente Pasteur desarroll vacunas contra la hidrofobia. 1881: Robert Koch, descubridor del bacilo de la TBC; practic en conejos consiguiendo hipersensibilidad tarda (48 hrs); con formacin de ppulas (prueba de la tuberculina) (PPD)

1883: Elas Metchnikoff, trabaj con pulgas de agua, (Daphnia sp) e inocul hongo Monospora bicuspida y observ que haban clulas mviles que tenan la capacidad de eliminar. En larvas transparentes de estrellas de mar incrust espinas de rosa observando clulas mviles que trataban de destruir las espinas. 1888: Roux y Yersin, trabajaron con difteria (C. diphteriae) sobre su toxigenicidad, los cuales fueron ensayados en cobayos 1890: Behring y Kitasato, en base a los trabajos anteriores lograron elaborar antitoxinas y sentaron las bases de la inmunoterapia. La toxina se le permite perder la capacidad de ser txico convirtindose en toxoide que viene a ser la sustancia con capacidad de produccin de anticuerpos. 1894: Bordet e Isaeff, observaron que los vibriones del clera inoculados en la cavidad intraperitoneal de los cobayos que previamente haban sido inoculados con este mismo MO perdan movilidad, se aglutinaban, perdan la capacidad de tincin, eran fagocitados fcilmente y finalmente ocurra la lisis bacteriana.

1896: Widal y Sicard, logran una prueba, plantea el diagnstico de la tifoidea basada en la especificidad de las reacciones Ag-Ac. 1900: Landsteiner, en base a pruebas cruzadas, utilizando glbulos rojos y suero sanguneo logran establecer el sistema ABO, el que se utiliza para la determinacin de los grupos sanguneos, que en la actualidad son: A, B, AB y O. 1940: Landsteiner y Wiener, logran diferenciar el factor Rhesus, que proviene del primate Macaccus rhesus 1921: Calmete y Guerin, logran obtener la cepa bovina atenuada por pasajes sucesivos de M. tuberculosis con el que actualmente llevan a cabo las inmunizaciones. 1923: Gastn Ramn, a partir de toxinas elabor anatoxinas, (toxoide); us formol para modificar la toxina diftrica, logrando que pierda su capacidad txica y mantenga su capacidad antignica. 1938: Tiselius y Kabat, demostraron que los Ac eran Gamma globulinas.

1944: Medawar - Mc Farlane, postularon la Teora de la Tolerancia Inmunolgica Adquirida. Peter Medawar, zologo fue el primero en realizar injertos de piel quemadas, lleg a establecer que los injertos eran rechazados debido al sistema inmunolgico. 1948: Fagraeus, correlaciona presencia de clulas plasmticas y produccin de anticuerpos. 1952: Bruton, describe la agamaglobulinemia ligada al sexo; caracterizada por una marcada disminucin de linfocitos B y anticuerpos en el suero. Se acompaa de severas infecciones bacterianas a partir del sexto mes de vida. 1953: Grabar y Williams, demuestran que las Ig. son heterogneas y detectan la existencia de la Ig A. 1955, William y Grabar, combinan las tcnicas de electroforesis, que expandi la capacidad de fraccionar el suero

INMUNOLOGA
Rama de la Biologa, estudia el sistema inmunitario en los organismos, entendiendo como tal al conjunto de rganos, tejidos y clulas que en el humano tienen como funcin biolgica el reconocer elementos extraos o ajenos dando una respuesta inmunolgica adecuada.

Funciones

Defensa.- Protege de los microorganismos, destruyndolos por diversos mecanismos: celulares y/o humorales Homeostasis.- Elimina clulas daadas y viejas, favoreciendo su reemplazo. Vigilancia.- Elimina clulas mutantes que si no son debidamente controlados por el sistema inmunolgico dara lugar a la aparicin de neoplasia (tumores)

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE 1. rganos linfoides

Los rganos linfoides pueden clasificarse en dos grupos: a) rganos generadores o primarios.- Son aquellos donde los linfocitos surgen y maduran y donde son capaces de reconocer antgenos propios. Entre ellos tenemos: mdula sea, timo y bolsa de Fabricius (aves). b) rganos perifricos o secundarios.- Son aquellos en los que los linfocitos maduran y responden a antgenos extraos. Entre ellos tenemos: bazo, ganglios linfticos y ndulos linfticos. Podemos distinguir dos tipos de rganos linfoides secundarios. Sistmicos: Son el bazo (que responde principalmente a antgenos transportados por sangre), y los ganglios linfticos (que responden a antgenos transportados por linfa) Locales, o Tejido Linfoide Asociado a Mucosas, donde se mencionan a las placas de Peyer y el anillo de Waldeyer

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE 2. Clulas inmunitarias

Las clulas de la sangre se forman mediante la hematopoyesis, el cual ocurre a nivel de los rganos linfoides primarios. Son los siguientes: Leucocitos:

Granulocitos: Neutrfilos, Basfilos, Eosinfilos, Agranulocitos: Linfocitos, Monocitos, Macrfagos

Clulas asesinas naturales (NK) Clulas cebadas o mastocitos Plaquetas

3.

Citocinas (Molculas solubles) Interleucinas Interfern Factor de necrosis tumoral

Clulas inmunitarias Eosinfilos

Polimorfonuclear, bilobulado y excntrico, mide entre 10 a 15 um. Contiene en su citoplasma dos poblaciones de grnulos: Unos pequeos, ricos en hidrolasas cidas: la aminopeptidasa, b-glucoronidasa, aril sulfatasa, ribonucleasa, desoxirribonucleasa, catepsina cida activa. El otro grupo de mayor tamao, se tien intensamente con la eosina, son angulares y poseen en su centro una barra en forma de cristal integrada por la protena bsica mayor de 11 kd que constituye ms del 50% del cristal central, que es responsable de la accin antiparasitaria de los eosinfilos.

Eosinfilos
Funciones.- Tiene dos funciones principales es una clula asesina destructora de parsitos, regula los procesos de inflamacin; no obstante su activacin indebida o prolongada puede inducir dao tisular (alergias). Los eosinfilos adems producen varias citoquinas como el GM-CSF y la IL-3. Cantidad.- En la sangre los eosinfilos representan el 1 al 4% de los leucocitos y su nmero se incrementa en las parasitosis y procesos alrgicos dando una eosinofilia de hasta 30%.

Clulas inmunitarias Neutrfilos

Clulas muy activas, de gran plasticidad, para pasar de los intersticios de las clulas endoteliales y salir de los vasos sanguneos a los tejidos. Contienen grnulos llamados lisosomas, que son de tres tipos:
Grnulos primarios o azurfilos. ataca a las bacterias G(-), mieloperoxidasa, proteasas neutras, hidrolasas cidas, protenas catinicas y las defensinas. Grnulos secundarios o especficos, almacenan lisozima, fosfatasa alcalina, colagenasa, lactoferrina y protena ligadora de la Vit. B12 y activadores del plasmingeno tipo uroquinasa. Grnulos terciarios, contienen gelatinasa, colagenasa y glicoprotenas y participan en la adherencia celular.

Neutrfilos
Funciones.- Fagocitosis. Adems, interviene en la inflamacin, bien sean ellos normales o de defensa, o anormales como en la alergia, enfermedad autoinmune, producindose degranulacin externa. Este arsenal enzimtico, rico en colagenasas y proteasas, va destruir tejidos. Cantidad.- 60 al 70% del total de leucocitos. Los maduros tienen un ncleo fraccionado (segmentados); sin embargo, es frecuente observar formas jvenes con un ncleo en forma de herradura (abastonados). En un frotis de sangre perifrica, cuando se observan neutrfilos hipersegmentados, se habla de DESVIACIN DERECHA, en tanto que el incremento de abastonados se denomina una DESVIACIN IZQUIERDA.

Clulas inmunitarias Basfilo

PMN que presenta un ncleo grande e irregular mide aproximadamente entre 10 a 12 um. Presenta en su citoplasma numerosos grnulos redondeados que con los colorantes bsicos se tien metacromticamente de prpura. Esta coloracin se debe a la presencia de los grnulos de heparina que constituyen el 30% del material que los integra. El resto est formado por histamina y otras enzimas como histidina descarboxilasa, proteasas, fosfatidasa A, fosfatasas cidas y alcalinas, citocromooxidasa, descarboxilasa de aa y factor activador de plaquetas.

Basfilo
Funciones.- Durante el proceso de inflamacin los basfilos y mastocitos se degranulan, liberando los grnulos ricos en heparina, histamina y otros mediadores de la inflamacin. El proceso de degranulacin es generado por la unin de alergenos a la IgE que se encuentra unida a receptores especiales en la membrana tanto de basfilos, como de mastocitos. Finalmente, estas clulas constituyen los actores centrales de los procesos inflamatorios incluyendo los alrgicos; coadyuvando tambin en la defensa de las infecciones parasitarias. Cantidad.- En la sangre los basfilos representan el 0 al 1% de los leucocitos y su nmero se incrementa en los procesos inflamatorios.

Clulas inmunitarias Monocito

Leucocitos de mayor tamao miden entre 12 a 20 um, con un ncleo en forma de herradura o arrionado y un amplio citoplasma en muchos casos con presencia de granulacin azurfila. Acumulan sacos lisosomales, microfibrillas y microtbulos, que les dan gran movilidad y actividad fagocitaria.
Al salir de la mdula sea permanecen en circulacin por unas 24 horas, para pasar luego de los vasos a los tejidos en donde se transforman en macrfagos y permanecen por 60 das o ms.

Monocito
Funciones.- cumple 4 funciones importantes: fagocitosis, secrecin, regulacin homeosttica y funcin citxica. En contraposicin a los neutrfilos, los macrfagos no mueren al cumplir su funcin fagocitaria. Adems, el macrfago aprende, bajo el influjo de factores producidos por linfocitos, nuevos procesos que le permiten adquirir mayor capacidad bactericida. Cantidad.- Representan el 4 al 8% de los leucocitos. Sinonimia.- Monoblasto (mdula sea), monocito (sangre), macrfago (tejidos), microglia (SNC), clulas de Kupffer (hgado), macrfagos alveolares (pulmn), clulas de lngerhans (piel); clulas epitelioides (macrfago activado).

Clulas inmunitarias Linfocito

Leucocito mononuclear de forma ligeramente ovoide, de 8 a 12 um o 10 a 20 um de dimetro, dependiendo de su estado de activacin. Contienen cromatina nuclear empacada en forma densa y un borde pequeo de citoplasma que se tie de azul plido con los colorantes Romanowsky. Este citoplasma contiene algunos grnulos azurfilos y algunas vacuolas. Los linfocitos se dividen en 3 grupos: los timodependientes (LT), los timoindependientes (LB), y los linfocitos asesinos naturales (LAN-NK).

Linfocito
Funciones.- participan en la inmunidad adquirida, donde una caracterstica importante y quizs nica de los linfocitos T y B es la memoria inmunitaria, que les permite recordar la exposicin previa al antgeno y responder con rapidez en la reexposicin al mismo. De manera particular los LT participan en la respuesta inmunitaria celular (Produccin de Linfoquinas), en tanto que los LB, intervienen en la inmunidad humoral (Formacin de Anticuerpos).
Cantidad.- representan el 20 al 30% de los leucocitos. Algunos viven unos pocos das, sin embargo algunos viven muchos aos y se caracterizan por circular tanto por la va sangunea como la linftica.

1Molculas implicadas en la comunicacin inter-celular

(Citocinas)
Las complejas interacciones entre clulas inmunocompetentes, clulas inflamatorias y clulas hematopoyticas son posibles gracias a un grupo de protenas denominadas colectivamente como CITOCINAS.

Citocinas
CITOCINA: cualquier protena o glicoprotena secretada por las clulas inmunocompetentes, de bajo PM (< 30 Kd) que por su interaccin con receptores de superficie celular, regula el desarrollo o la funcin de otra clula. El trmino citocina agrupa a aquellas molculas secretadas por linfocitos (linfocinas) o a las secretadas por monocitos y macrfagos (monocinas). Muchas citocinas se denominan interleucinas (IL) haciendo referencia a que son secretadas por leucocitos y actan sobre otros leucocitos. Se han identificado al menos las IL-1 a IL-27. Algunas citocinas se denominan atendiendo a su funcin como interferones (cuando interfieren en las infecciones virales), hematopoyetinas (si intervienen en pasos de la hematopoyesis), factores de crecimiento y transformacin o quimiocinas (si tienen propiedades quimiotcticas)

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas se unen a receptores especficos en las clulas diana e inician cascadas de transduccin de seales que inducen cambios en la expresin gnica de dichas clulas. En general, las citocinas y sus receptores tienen gran afinidad el uno por el otro, con constantes de disociacin que oscilan entre 10-10 y 10-12 M. Por lo tanto, las citocinas pueden mediar su efecto biolgico a concentraciones picomolares.

Propiedades de las Citocinas

Las citocinas pueden tener funcin autocrina (cuando actan sobre la misma clula que las secret, como sucede con IL-2). Las citocinas pueden tener funcin paracrina (la clula diana est en la proximidad de la clula que la secret). Pero tambin las citocinas pueden tener accin endocrina (cuando actan sobre clulas a distancia) Las citocinas siempre interaccionan con sus clulas diana a travs de receptores de superficie especficos.

DEFENSAS DE PIEL Y MUCOSAS

SITIO Piel Folculos pilosos y g. sudorparas Por debajo de la piel

DEFENSA Sequedad, acidez Descamacin celular Flora residente Lisozima, lpidos txicos Tejido linfoide asociado a piel

FUNCIN Bacteriostasis Remueve bacterias Competencia Bactericida

Bactericida

DEFENSAS DE PIEL Y MUCOSAS

SITIO DEFENSA
Mucina sIgA Superficie mucosa Lactoferrina Lactoperoxidasa Membrana mucosa Por debajo de la mucosa Descamacin celular Continuidad Tejido linfoide asociado a mucosa

FUNCIN
Atrapa bacterias Impide la adhesin y ayuda a atrapar Une hierro, bacteriostasis Genera radicales superxido txicos Remueve bacterias

Evita la invasin entre clula y clula

Produce sIgA, clulas fagocticas

FLORA NORMAL
Nmero de bacterias/g de tejido o lquido, o por cm2 de piel
ORAL Y T.R.A.
Streptococcus spp. ( y hemolticos) Anaerobios Staphylococcus spp.

PIEL
Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Micrococcus luteus Corynebacterium spp.

Neisseria spp.
Corynebacterium sp S. pneumoniae Haemophilus spp. Mycoplasma spp. INTESTINO

Streptococcus spp.
UROGENITAL Lactobacillus spp. Bacteroides spp. Bifidobacterias

Uretra
S. epidermidis Enterococcus spp.

Vagina
Lactobacillus spp. Peptostrepococcus spp Bacteroides spp.

Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp. Clostridium spp.

Corynebacterium spp Streptococcus spp.

IMPORTANCIA DE LA FLORA NORMAL

FUENTE COMUN DE INFECCIN El microorganismo puede ser patgeno o no dependiendo de donde se encuentre ESTIMULACIN INMUNE Bajo ttulo de anticuerpos, que sirven como mecanismo de defensa

COMPETENCIA CON MICROORGANISMOS INVASORES

La colonizacin por una nueva especie es un evento poco probable APORTA AL METABOLISMO Y NUTRICIN DEL HUESPED ? Deconjugacin de sales biliares, produccin de vitamina K y B12 FUENTE DE CARCINGENOS ?

La fagocitosis

Mecanismo innatos
Interfern

El sistema del Complemento

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 protenas del suero, que interaccionan entre s de modo regulado formando una cascada enzimtica, permitiendo una amplificacin de la respuesta humoral.

La activacin y fijacin del complemento a microorganismos constituye un importantsimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminacin del antgeno y generando una respuesta inflamatoria.

La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan clulas epiteliales y el factor D el adipocito. Existen varios receptores especficos para distintos componentes activados del complemento, y que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos.

Mecanismo innatos
Inflamacin