CICLO CELULAR

Dra. Ana Florencia Ramrez Ibargen Hematologa INCan

INTRODUCCIN

CICLO CELULAR (fases)

REGULACIN DEL CICLO CELULAR

APLICACIONES CLNICAS

Historia
1665. Robert Hooke publica Micrographia
"cellulae" o clula

1838-9. M. Schleiden y T. Schwann

Teora Celular

1858. Rudolf Virchow

Las clulas provienen de otra clula

Mazzarello P. A unifying concept: the history of cell theory. Nature Cell Biol. Vol 1. May 1999

Historia
1800-1890
Robert Brown: Ncleo Carl Benda: Mitocrondria Camillo Golgi: Aparto de Golgi

1882. Walther Flemming

Mitosis y cromosomas Citogentica

1887. Theodor Boveri

Centrosomas

Mazzarello P. A unifying concept: the history of cell theory. Nat Cell Biology. Vol 1. May 1999

Historia
1953. Alma Howard y Stephen Pelc
Fases del ciclo celular

1953. Modelo de DNA

1979. p53 1986.Temple y Raff

Celebrating 50 years of the cell cycle. Nature. 426. 18-25 (2003)

Historia
1970. Leland Hartwell Genes de CDC 1976. Paul Nurse Gen CDK1. Quinasas 1982. Timothy Hunt Ciclinas 2001. Premio Nobel de Fisiologa y Medicina Reguladores clave del ciclo celular
Saccharomyces cerevisiae

Nurse, P., Masui, Y. and Hartwell, L. Understanding the cell cycle. Nature Medicine. 410, 1103-1106 (1998) Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. 11. Num 11. (2009)

Ciclo Celular
Clulas eucariotas y procariotas Ciclo celular
Es el mecanismo a travs el cual la clula se multiplica Objetivos
Divisin celular Correcta transmisin de la informacin gentica

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Fases del Ciclo Celular

- Profase - Metafase - Anafase - Telofase Citocinesis

- Fase G1 - Fase S - Fase G2 - Fase G0

Alberts B; Johnson A; Lewis J; Raff M; Roberts K; Walter P. Molecular Biology of the Cell. 4a ed. Garland Science, 2002

Fases del Ciclo Celular

G1
Incremento de material enzimtico Crecimiento celular Estado de Reposo?
G0

Punto de restriccin
Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Fases del Ciclo Celular G0

Estado de latencia Ausencia de factores de crecimiento Disminucin de telomerasa
Envejecimiento celular
senescente vs quiescente
FACTORES DE CRECIMIEN TO

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Fases del Ciclo Celular

Telmeros
Secuencias de nuclotidos terminales DNA
(TTAGGG )

Replicacin del DNA

No codifican molculas
Longitud: Reloj molecular

Telomerasa

Alberts B; Johnson A; Lewis J; Raff M; Roberts K; Walter P. Molecular Biology of the Cell. 4a ed. Garland Science, 2002

Fases del Ciclo Celular

Fase S
Sntesis del DNA
Semiconservativa Bidireccional

Formacin de cromtides Sntesis de centrosomas

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Replicacin de DNA

Iniciacin, Elongacin, Terminacin

Watson, J.; Baker, T.; Bell, S.; Gann, A.; Levine, M: Biologa Molecular del Gen (5 Ed.). Madrid: Mdica Panamericana 2006. 84-7903-505-6.

Fases del Ciclo Celular

G2
Doble contenido de material gentico

Sntesis de protenas
Compactacin de la cromatina
Cromosomas

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Fases
Profase Metafase Telofase Anafase
Citocinesis

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Mitosis
Profase
Condensacin cromosmica

Formacin del huso mittico

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Profase
Separacin y migracin de los centriolos

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Metafase
Prometafase
Ruptura de la membrana nuclear

Alineacin de los cromosomas

Placa ecuatorial

Cinetocoros
Anclaje de los Mts y centrmeros
Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Cinetocoro

Jones K.: Cohesin and Cdk1: an anaphase barricade. Nat Cell Biol. Vol 12 | Num 2 | Feb 2010

Mitosis
Anafase
Temprana
Separacin de las cromtides Disociacin de las cohesinas

Tarda
Migracin de las cromtides Microtbulos

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Telofase
Neoformacin de la membrana nuclear Final de cariocinesis

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis
Citocinesis
Divisin del citoplasma
Anillo de actina

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis

Oegema, K. and Hyman, A. A. Cell division (January 19, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.72.1, http://www.wormbook.org.

Mitosis

Duracin del Ciclo Celular

30 min

3 4 hrs

6 - 12 hrs

6 - 8 hrs

Alberts B; Johnson A; Lewis J; Raff M; Roberts K; Walter P. Molecular Biology of the Cell. 4a ed. Garland Science, 2002

Capacidad de divisin celular

1. Clulas con especializacin estructural extrema 2. Clulas que responden a estmulos 3. Clulas con alta actividad mittica

Alberts B; Johnson A; Lewis J; Raff M; Roberts K; Walter P. Molecular Biology of the Cell. 4a ed. Garland Science, 2002

Regulacin del Ciclo Celular

Maquinaria de replicacin del DNA

Se ha producido dao en el DNA? Se ha replicado todo el DNA? Es el entorno favorable? Tiene la clula el tamao adecuado? COMENZAR MITOSIS!

CONTROL DE LA METAFASE
Maquinaria de la mitosis
Se ha producido dao en el DNA?

Entorno Crecimient o celular

Estn todos los cromosomas alineados en el huso?

FINALIZAR MITOSIS!

CONTROL DE LA FASE G2

CONTROL DE LA FASE S

CONTINUAR LA SNTESIS DE DNA!

CONTROL DE LA FASE G1
ENTRAR EN CICLO! Tiene la clula el tamao adecuado? Es el entorno favorable? Se ha producido dao en el DNA?

Se ha producido dao en el DNA?

Crecimiento celular Entorno

Regulacin del Ciclo Celular

Puntos de vigilancia
Dao al DNA Huso mittico

Apoptosis

Mutaciones: cncer

Williams. Hematology. Ed,Mc Graw Hill. 7 ed. 2006

Regulacin del Ciclo Celular

Conceptos Protenas reguladoras Ciclinas Cinasas unidas a ciclinas (CDK) Rb P53 y p21 Puntos de revisin
The Cell-Cycle Control System. New Science Press-Ldt. 2007 Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Regulacin del ciclo celular

Cinasas dependientes de ciclinas (CDK)

Protenas de 34 a 40 KDa Fosforilacin de serinas y treonina Son activas unidas a una ciclina

The Cell-Cycle Control System. New Science Press-Ldt. 2007 Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Regulacin del ciclo celular

Cinasas dependientes de ciclinas (CDK)

Cdk 1 y 2
Fase M y S

Cdk 4 y 6
Gen de Rb

Cdk8
RNA polimerasa II

Cdk9
Replicacion del VIH y sarcoma
The Cell-Cycle Control System. New Science Press-Ldt. 2007 Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Regulacin del ciclo Celular

Ciclinas
Ciclinas
Protenas nucleares
36 a 87 kDa

A-H
Se unen a cdk activndolas Vida media corta
Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Regulacin del ciclo Celular

Complejo Cinasa dependiente de ciclina

Ciclinas + quinasas dependientes de clicina
Complejo ciclina/cdk

Fosforilacin
Serinas Treonina 14

Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Regulacin del ciclo Celular

Complejo Cinasa dependiente de ciclina

Williams. Hematology. Ed,Mc Graw Hill. 7 ed. 2006

Complejo Ciclina/CDK

Malumbres M, Harlow E., Hunt T, Hunter T, et. al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait. Nat cell biol. Vol 11. Num 11. Nov 2009

Quin regula de manera negativa el ciclo celular?

Protenas INK4 (inhibidoras de cinasa 4)
Inhiben cdk4/6 unida a ciclina D Re-activa Rb G1/S Dao por agentes oxidantes p15
Alcohol Tabaquismo
p16 p18 p19
Matsukazi Y., Toshiyuki S.: INK4 Family. A promising target gor gene regulating chemoprevention and molecular targeting prevention cancer. Environmental Health and Preventive Medicine 10, 72-77, March 2005

Ciclina D

INK4

Cdk4/6

Blanco teraputico

Protenas Inhibidoras de Cinasa INK4

Matsukazi Y., Toshiyuki S.: INK4 Family. A promising target gor gene regulating chemoprevention and molecular targeting prevention cancer. Environmental Health and Preventive Medicine 10, 72-77, March 2005

Regulacin del ciclo celular

Protenas inhibidoras de CDK (CIP/KIP)

Inhiben los complejos ciclina/cdk Fosforilacin
CKI

CDKN1 (A,B,C)
Cromosoma 6, 12, 11 p21 es regulada por p53

p21 p27 p57

Cyc D, E, A Cdk2

Van den Heuvel, S. Cell-cycle regulation.WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook,

Regulacin del ciclo celular

Protenas inhibidoras de CDK (CIP/KIP)

CDKN1A(p21)

Van den Heuvel, S. Cell-cycle regulation.WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, 2005

Regulacin del ciclo celular

Protenas inhibidoras de CDK (CIP/KIP)

Regulacin de Ciclo Celular

Genes Supresores de Tumor

Inhiben la produccin celular excesiva Mas destacados
Rb (proteina de retinoblastoma) p53 (guardian genoma)

Williams. Hematology. Ed,Mc Graw Hill. 7 ed. 2006

Protena del Retinoblastoma (Rb)

Protena de bolsillo
P170 y p130

Gen RB1 Cr. 13q14.2 Accin sobre E2F Depende de fosforilacin Funcin:
Inhibir la proliferacin celular Co-regulador transcripcin Apoptsis
Chen H., Tsai S., Leone L.: Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control. Vol 9. Nov 2009. doi:10.1038/nrc2696

E2F
Familia de genes Factor de transcripcin Promotor de la transcripcin Protenas del la fase S

Chen H., Tsai S., Leone L.: Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control. Vol 9. Nov 2009. doi:10.1038/nrc2696

Complejo Rb/E2F

Chen H., Tsai S., Leone L.: Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control. Vol 9. Nov 2009. doi:10.1038/nrc2696

p53
Gen p53 17(17;13) Familia de Factores de transcripcion
p63 y p73

La protena p53 es una fosfoprotena

Un dominio de activacin de factores de transcripcin Un dominio que reconoce la secuencia especfica del ADN Un dominio carboxilo-terminal (C-).

> 50% Cncer: mutacines p53

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December 2007

p53
Funciones
Promueve la transcripcin de p21 Enzimas de replicacin del DNA
p53R2: reductasa de ribonucletidos Endonucleasa y ADN polimerasa GADD45: reparacin del DNA Sntesis de Mdm2

Senescencia
Parada permanente Rb

Apoptosis
Promotor de genes PUMA y BAX

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Funciones de p53

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

p53

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

Cules son los puntos de control y restriccin?

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Regulacin del Ciclo Celular en G1

Regulacin del ciclo celular

Punto de restriccin

Positiva Cdk4/6 CiclinaD

p16 p27

Negativa p16 p27

G0

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

 Regulacin del ciclo celular

Chen H., Tsai S., Leone L.: Emerging roles of E2Fs in cancer: an exit from cell cycle control. Vol 9. Nov 2009. doi:10.1038/nrc2696

Puntos de control (1)

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control

Fase S

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control

Fase S
La fase S
Complejo de reconocimiento del origen (ORC)
Reconoce secuencias de DNA llamadas orgenes de replicacin Unido a cdc6 y mcm formando complejo de prereplicacion (pre-RC)

Complejo cdk2-ciclina A
Escinde pre-RC Permite la accin de enzimas como DNA polimersa

Van den Heuvel, S. Cell-cycle regulation.WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, 2005

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control

Fase S

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de Control

Puntos de control (2)

Fase G2/M
Regulacin positiva
CDK1- ciclina A y ciclina B.
Factor Promotor de la Mitosis (MPF).
Inducir el ensamble del huso mittico Condensacin del material gentico (condensinas) Desensamblar la envoltura nuclear

Regulacin negativa:
p53 (alteraciones en el DNA) Activacin de la CIP p21que inhibe complejo cdk 1,2, 4 y 6ciclina.
Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control (2)

Fase G2/M

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control (2)

Fase G2/M

Rieder C., Khodjakov A.; The nature of cell-cycle checkpoints: facts and fallacies. Journal of Biology 2009, 8:88

Punto de Control

G2/M

Alberts B.; Johnson A.; LewisJ.; Raff M,; et. al.:Molecular Biology of the Cell. Fifth Edition . Garland Science Textbook. December

Puntos de control (3)

Separacin de las cromtides hermanas

Cohesinas: mantienen unidas a las cromtidas Anafase: separacin de cromtides.

complejo promotor de la anafase (APC) + cdc20 Degrada la securina Activa la separasa Inactiva a las cohesinas
Rieder C., Khodjakov A.; The nature of cell-cycle checkpoints: facts and fallacies. Journal of Biology 2009, 8:88

Puntos de control (3)

Mitosis

Rieder C., Khodjakov A.; The nature of cell-cycle checkpoints: facts and fallacies. Journal of Biology 2009, 8:88

Puntos de control (3)

Mitosis

Rieder C., Khodjakov A.; The nature of cell-cycle checkpoints: facts and fallacies. Journal of Biology 2009, 8:88

Final de la Mitosis

La ubiquitinacin abrupta de ciclina B al termino de la mitosis

Rieder C., Khodjakov A.; The nature of cell-cycle checkpoints: facts and fallacies. Journal of Biology 2009, 8:88

Control extracelular del ciclo celular

La activacin de vas (ciclinas-Cdk) es a travs de factores proteicos: mitgenos.
Controlan la tasa de divisin celular Accin en fase G1
Sntesis de ciclinas y cinasas

Receptores de membrana con actividad de tirosina-cinasas unidos a protena G Va de sealizacin Ras- MAPK

De Vita V, -lawrence T, Rosenberg S. CANCER. Principles and practice of Oncology. 8 edicin. Ed. Williams and Wilkins. 2008

Control extracelular

De Vita V, -lawrence T, Rosenberg S. CANCER. Principles and practice of Oncology. 8 edicin. Ed. Williams and Wilkins. 2008

Ciclo Celular y cncer

Cncer: proliferacin no controlada. Disregulacin o mutacin en los participantes de la regulacin del ciclo. Oncogenes y Genes supresores de tumor

De Vita V, -lawrence T, Rosenberg S. CANCER. Principles and practice of Oncology. 8 edicin. Ed. Williams and Wilkins. 2008

Williams. Hematology. Ed,Mc Graw Hill. 7 ed. 2006

Ciclinas y cncer. Blanco teraputico

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

Alteraciones de cinasas del ciclo celular y cncer

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

Alteraciones de cinasas del ciclo celular y cncer

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

Aplicaciones teraputicas

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907

Aplicaciones teraputicas

Lapenna S., Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nature Reviews/ Drug Discovery. vol 8, July 2009. doi:10.1038/nrd2907