ANEMIA HEMOLITICA

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates.

Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad

de regeneracin medular, sobreviene la anemia.

 Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda

a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasificanlasanemiasen: hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna.

 Asimismo se pueden clasificar las anemias

hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis

hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo.

 Como consecuencia de la destruccin de hemates se

produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre

 El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra

protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que esta no puede filtrarse en el rin.

 Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una

respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatfilosensangreperifrica.

Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen

caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

Anemia hemoltica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta,

disminucin de haptoglobina y elevacin de los reticulocitos.

Anemias hemolticas congnitas.

Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hemate. 2. Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3. Trastorno de la hemoglobina.

1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE.

La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que

tiene como finalida del aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como finalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina.

Esferocitosis Hereditaria
Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente. Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada

espectrina, que ocasiona una falta de fijacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.

 Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con

manifestaciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia

 En situaciones especiales se puede producir un

agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Tambin puede haber un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, por la sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular.

 Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la

colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.

DIAGNSTICO.
se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de

esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la superficie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).

 El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada

prueba de fragilidad osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

TRATAMIENTO.
En casos en los que exista hemlisis

significativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma, que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe una alteracin de la espectrina que determina la morfologa elptica u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es variable, pero en un alto porcentaje es asintomtica. El test de fragilidad osmtica es normal.

Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas:
1.
2.

3.

Sndrome Rh nulo: sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso. Hidrocitosis congnita: es superponible a la esferocitosis congnita moderada pero mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin de la hemoglobina. Xerocitosis congnita: se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio, que genera una prdida del contenido acuoso del hemate. Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.

2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE.

El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo

de Krebs, ya que carece de mitocondrias.

Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se

consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya finalidades reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina
La oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin

metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate.

Trastornos de la Va HexosaMonofosfato.
DeficienciadeGlucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms

frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma.

Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable,

desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos.

 En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la

hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones.

Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones

de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas, guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.

 En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los

procesos hemolticos, debe realizarse una dosificacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosificacin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa.

Otras enzimopatias
b. Trastornos de la Va Glucoltica. DeficienciadePiruvato-

Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. Conviene recordar dos trastornos: La deficiencia depirimidin-5-nucleotidasa, y el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa.

3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA.
Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por mutaciones

genticas que dan lugar a:

A. B. Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina: talasemias. Herencia autosmica recesiva. Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatas estructurales (Hb S, C, Hb inestables y estables)

En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios tipos

de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formadapor dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (2, 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.

A2 2, 2

F 2, 2 A1 2, 2

A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina: Talasemias

 La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms

frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, Mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis ineficaz. La herencia es autosmica recesiva

Beta-talasemias
Se producen por sustitucin de una o varias bases

nitrogenadas con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin de ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia menor y la mayor.

Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico

Es la ms frecuente en el rea mediterrnea y suele ser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis de cadenas . En el laboratorio existir un nmero de hemates normal o aumentado,

anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica (VCM ) e hipocroma (HCM ). El Dx por electroforesis de Hb: Hb A1 Hb A2 leve Hb F normal en el 50%. No precisa tratamiento. El 25% de los hijos de una pareja de talasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia menor y el 25% una talasemia mayor.

Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley

Ausencia de sntesis de cadenas y por lo

tanto descenso severo de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb A2 y Hb F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el interior de los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritropoyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se manifiesta hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gigante), hepatomegalia variable y alteraciones seas (sobre todo en crneo -en cepillo- y cara implantacin anmala de los dientes-).

Diagnstico
Debe sospecharse ante una anemia hemoltica crnica severa con

microcitosis e hipocroma, reticulocitos (pero no tanto como correspondera por el grado de anemia). Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (alteracin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punteado Basfilo, eritroblastos. Electroforesis de Hb: Hb A1 Hb A2 , N Hb F (60-98% de toda la Hb).

Tratamiento
Es fundamentalmente paliativo con la prctica de transfusiones

(conviene dar quelantes de hierro para evitar la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperesplenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y manipulacin gentica (en fase de experimentacin).

Alfa-talasemias

Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o varias cadenas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad clnica vara: Rasgo silente : asintomtico, ausencia (deleccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudios familiares. -talasemia menor o rasgo -talasmico: ausencia de 2 de los 4 genes de las cadenas . El patrn electrofortico es normal aunque puede detectarse disminucin de Hb A2. Hemoglobinopata H: ausencia de 3 de los 4 genes de las cadenas . Se forman tetrmeros de cadena beta que precipitan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemoglobina H (4) dando al hemate una imagen multipunteada similar a "pelotas de golf". Asocian hemlisis crnica y esplenomegalia. Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal): es incompatible con la vida (muerte intratero o poco despus del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas , con formacin de tetrmeros de cadena gamma (4).

B. Sntesis de cadenas defectuosas

Hemoglobinopatas estructurales
Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con: Alteracin de la solubilidad de la Hb, hemoglobinopatas S, C,... Las ms frecuentes. Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables). Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de la Hb (Hb inestables).

Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas falciformes

Mecanismo La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de la llamada hemoglobina S, que es inestable.
El acmulo de polmeros de Hb S en el

interior del hemate (falciformacin) y su posterior precipitacin hacen que ste pierd elasticidad y adquiera forma de hoz.

Clnica

La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los 4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal durante el perodo neonatal. Se caracteriza por:
Sndrome anmico. Fenmenos de oclusin vascular: Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infecciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia de aparicin se relaciona con la concentracin de Hb S y HbF. Microinfartos (crnicos): suelen ser ms frecuentes los infartos subclnicos, sobre todo en rin (hipostenuria), huesos, piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Infecciones de repeticin: la principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de muerte en estos nios y tambin pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del gnero Salmonella . Los eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infeccin por P. falciparum, que causa malaria.

Diagnstico
Anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas. Electroforesis de hemoglobinas con

presencia de HbS (40%) y HbA (60%) en los casos heterocigotos solo HbS, sin HbA en los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada en ambos casos. Frotis sanguneo: clulas falciformes.

Tratamiento
Transfusin de concentrados de hemates. Crisis vasooclusivas: hidratacin (para evitar la falciformacin),

analgesia, frmacos antidrepanocticos que aumentan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina). Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones: vacunacin contra grmenes encapsulados.

Otras hemoglobinopatas con alteracin de la solubilidad y carga electrofortica

Las HbC, HbD y HbE se producen por mutacin en las cadenas de la

hemoglobina y dan movilidades electroforticas anormales. No suelen falciformar. La clnica es variable pero en general menos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomticas.

Alteracin de la afinidad por el oxgeno (Hb estables)

Hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno: se produce una hipoxia

tisular crnica que se manifiesta como una poliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En la metahemoglobinemia la unin al oxgeno no es reversible y si la concentracin de metahemoglobina es >50-60% de la Hb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposicin a nitratos, aunque existen formas congnitas. El tratamiento consiste en la administracin de azul de metileno intravenoso. Hemoglobinas con baja afinidad por el oxgeno: se produce anemia y cianosis, son menos frecuentes.

Hemoblobinas inestables
Mutacin en las cadenas de globinas que precipitan dentro del

hemate dando cuerpos de Heinz y cuadros hemolticos muy severos.

FIN