CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS III. ACTAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SNTESIS DE PROTENAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICSIDOS. 2.

REVERSIBLES: a) MACRLIDOS b) CETLIDOS c) LINCOSAMIDAS d) TETRACICLINAS e) GLICILCICLIINAS f) CLORANFENICOL g) OXAZOLIDINONAS h) ESTREPTOGRAMINAS

Aminoglicsidos Clasificacin de acuerdo a origen

Naturales

Semisinteticos.

Estreptomicina (1943) Streptomyces griseus Neomicina (1949) Streptomices fradiae Kanamicina (1957) Streptomyces kanamyceticus Gentamicina (1963) Micromonospora purprea Tobramicina (1970) Streptomyces tenebrarius Sisomicina (1970) Micromonospora purprea

Paromomisina Amikacina y Dibekacina

Netilmicina

Aminoglicsidos Estructura qumica

Dos

o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de hexosa o aminociclitol Estreptidina en la Estreptomicina 2-desoxiestreptamina en los dems

Estreptomicina

estreptidina

2 aminoazucares

Gentamicina

2-desoxiestreptamidina

Transporte activo

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN:

Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ yMg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ yMg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

En el citoplasma: Unin irreversible a receptores en ambas subunidades: 30S y 50S del ribosoma Inhibicin de la sntesis proteica: a) Complejo de iniciacin b) Translacin c) Terminacin

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

Protenas aberrantes son incorporadas a la membrana celular Permeabilidad alterada Fase II dependiente de energa: Transporte masivo hacia el citoplasma Salida de contenido citoplsmico Muerte celular

AMINOGLICSIDOS RESISTENCIA

Incapacidad del antibitico de penetrar al citoplasma bacteriano (Anaerobios) Baja afinidad por el ribosoma bacteriano Inactivacin del frmaco por enzimas bacterianas que fosforilan adenilan o acetilan grupos hidroxilos o aminos especficos

AMINOGLICSIDOS

Efecto: Bactericida (Directamente proporcional a sus concentraciones plasmticas) Efecto post-antibitico (Efecto bactericida residual an en concentraciones sricas < a las CMI) Duracin concentracin dependiente

AMINOGLICSIDOS

Dosis diaria total en una sola inyeccin versus BID TID < toxicidad = efectividad Perodos de tiempo + prolongados con concentraciones plasmticas por debajo del umbral para toxicidad

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. Resmen

Stafilococos Met-S: No usarlos solos Streptococos: Sinrgicos con AMP, Pen G y VANCO Str. Pyogenes y Str. Pneumoniae: Resistentes Enterobacteriaceas: Salmonella y Shigella: Resistentes Ps. aeruginosa Acinetobacter Francisella tularensis Brucellas Mycobacterium tuberculosis Carecen de actividad contra anaerobios estrictos o facultativos

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +)

S. aureus y S. epidermidis (Met-S) Gentamicina o Tobramicina son mas activas. Penicilinas Antiestafiloccicas: 1era eleccin Cefalosporinas I-G: 2da eleccin S. aureus y S. epidermidis (Met-R): Resistentes St. pyogenes y St. pneumoniae: Resistentes Enterococos: E.faecalis*1 Str. bovis*1a Str. viridans*1a Str. agalactiae*1 (AMP o Pen Go VANCO)+ Solo Genta C. jeikeium* L. monocytogenes*1a

Vas de Administracin: Oral: Pobre absorcin (Uso intestinal) Aumenta cuando la mucosa gastrointestinal est ulcerada o necrosada IM: Rpida absorcin (Concentraciones pico: 30-60 min.) IV: (Concentraciones pico: 30 min.) Se justifica en insuficiencia circulatoria perifrica Diluir y administrar lentamente: Riesgo de Bloqueo de PNM

Distribucin Vd = 0,25 L/Kg. Buenas concentraciones en el espacio extra-celular. Concentraciones sub-teraputicas en LCR, ojo y en secreciones bronquiales La inflamacin favorece penetracin en peritoneo y pericardio

 Distribucin: Bajas concentraciones intracelulares Excepto: Corteza renal Endolinfa y perilinfa del odo Terminaciones nerviosas de PNM Lquido amnitico y sangre del feto T: 2 a 3h. Eliminacin: Filtracin glomerular.

AMINOGLICSIDOS Efectos adversos

Ototoxicidad: Vestibular y Coclear Acumulacin en perilinfa y endolinfa del odo interno. Irreversible: Destruccin progresiva de las clulas sensoriales.

AMINOGLICSIDOS Ototoxicidad

Gentamicina y Estreptomicina > efectos vestibulares Amikacina Kanamicina Neomicina > efectos auditivos Tobramicina Efectos vestibulares = auditivos Netilmicina es el menos ototxico Estreptomicina el de mayor toxicidad vestibular Incidencia hasta de un 25%

AMINOGLICSIDOS Nefrotoxicidad

Incidencia: 8 - 26% pacientes. Acumulacin en las clulas del tbulo proximal Reversibles si no hay IR previa Proporcional a la cantidad total administrada Neomicina es el mas nefrotxico Estreptomicina es el menos nefrotxico Amfotericina B, Ciclosporina, IECA, Furosemida, Vancomicina, Cefalosporinas, Polimixinas, Sulfas.

AMINOGLICSIDOS EFECTOS ADVERSOS

Bloqueo de placa neuromuscular BPNM Neomicina > Kanamicina > Amikacina > Gentamicina > Tobramicina Anestesia, Bloqueadores de PNM Miastenia gravis Antagonista: Sales de calcio EV

A nivel de mecanismo de accin al combinarse con otros antimicrobianos (accin sobre distintos receptores bacterianos): Ampicilina Penicilina G TIC o PIP Cefalosporinas Carbapenem Aztreonam Vancomicina Fluoroquinolonas Doxiciclina

Gentamicina Interacciones in vitro

Estabilidad: Dextrosa al 5 % NaCl 0,9 % : 24 hs. temp. ambiente Uso E.V. concentracin no mayor de 1 mg/ml Incompatibilidad: Betalactmicos Heparina Glicopptidos Barbitricos Fluoroquinolonas Glucocorticoides Doxiciclina Fenitona Polimixinas Complejo B Anfotericina B

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES

Nefrotoxicidad y Ototoxicidad
Cefalosporinas Vancomicina Aminoglicsidos Sulfonamidas Anfotericina B Furosemida Ciclosporina Hipokalemia Edad Deshidratacin

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES
Bloqueo de Placa Neuromuscular

Aminoglicsidos Clindamicina Tetraciclinas Polimixinas

Pancuronio Vencuronio Atracurio Succinilcolina