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Dr.

Alejandro Guerrero De Len

Ansiolticos e hipnosedantes

Psicofrmacos
PSICOLEPTICOS O DEPRESORES SIQUICOS: Ansiolticos o tranquilizantes menores. Neurolpticos, tranquilizantes mayores o antisicticos. Antidepresivos o timolpticos. Hipnticos PSICANALEPTICOS O ESTIMULANTES PSIQUICOS PSICODISLEPTICOS O PERTURBADORES SIQUICOS (drogas alucingenas)

Clasificacin de los hipnticos.


Barbitricos (Hipnticos de primera Generacin):
Secobarbital Amobarbital Pentobarbital

Benzodiacepinas (Hipnticos de segunda generacin):


Triazolam Flunitrazepam Nitrazepam Midazolam Zolpidem Zopiclona Zaleplon

Hipnticos de nueva generacin (Hipnticos de tercera generacin):

Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnticos: Entidepresivos sedantes: Trazodone, Doxepina, Mianserina,Nefazodone, Trimepramina,
Mirtazapina.

Neurolpticos sedantes: Levomepromazina, Ciamemazina Medicamentos moduladores del sueo:


Melatonina Delta sleep inducing peptide (DSIP) Ritanserine S-adenosyl-homocysteine (SAH) Triptfano

Hipnticos de mostrador (OTC): Mezclas de antihistamnicos, antipirticos y analgsicos. Antihistamnicos: Hidroxina, Prometazina, Difenhidramina Fitoteraputicos: Valeriana

El hipntico ideal
Preserva la arquitectura del sueo Induce rpidamente y de forma segura el sueo Mantiene el sueo y previene los despertares repetidos por un perodo de 7 a 8 horas No induce efectos residuales la maana despus de la toma del medicamento Tiene pocas interacciones con otras drogas No produce tolerancia ni abstinencia No produce dependencia No produce insomnio de rebote Es seguro en caso de sobredosis Respeta el estado de alerta durante la jornada diurna Tiene bajo costo

Dosis y vida media de algunos hipnticos


Accin corta Vida media (horas) Dosis hipntica Midazolam1,2-2,57.5 mg Triazolam2,1-6,00.25 mg Brotizolam3,1-6,10.25 mg Zopiclona3,5-6,07.5 mg Zolpidem1,5-2,410 mg Zaleplon 1,0 10 mg Accin intermedia Vida media (horas) Dosis hipntica Flunitrazepam 9,0-31,0 Lormetazepam 9,9 Temazepam 10,0-20,0 Accin larga Vida media (horas) Dosis hipntica Flurazepam40,0-150,0 Quazepam47,0-100,0

Benzodiazepinas y Barbitricos
Benzodiazepinas usadas en la clnica : efectos similares, importantes diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han llevado a patrones variables de aplicacin teraputica. Varios mecanismos de accin contribuyen en grado variable a los efectos sedantes-hipnticos, de relajacin muscular, ansiolticos y anticonvulsivantes de las benzodiazepinas.

Qumica.
El trmino benzodiazepina: se refiere a la porcin de la estructura compuesta por un anillo de benceno (A) fusionado a un anillo de diazepina de 7 miembros (B). Sin embargo, dado que todas las benzodiazepinas importantes contienen un sustituyente 5-arilo (en el anillo C) y un anillo 1,4- diazepina, el vocablo significa en realidad benzodiazepina 5-arilo-1,4.

Propiedades Farmacocinticas
Absorcin y Distribucin:
Para tratar los transtornos de ansiedad o el insomnio, se administran por va oral. La tasa de absorcin depende de varios factores como la liposolubilidad del frmaco. Por ejemplo el Triazolam y el Diazepam se abasorben rpidamente, mientras que el Oxazepam, el Lorazepam o el Temazepam se absorben mas lentamente. La biodisponibilidad de las benzodiazepinas por va intramuscular es errtica. Los Barbitricos se absorben usualmente muy rpido despus de su administracin por va oral.

Los tiobarbitricos (como el Tiopental) son muy liposolubles y por esta razn se absorben rpidamente, entran al sistema nervioso central y ejercen sus efectos.
Todos los hipnosedantes cruzan la barrera placentaria durante el embarazo y de igual forma se pueden encontrar en la leche materna, por lo que producen depresin del SNC de los lactantes. Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes tienen una alta unin a protenas. La unin a proteinas de las Benzodiazepinas va del 60 al 95%; aunque esta unin en trminos generales no interfieres con la vida media de otros meciamentos que tambin tiene alta unin a protenas

Biotransformacin

1. Benzodiazepinas:
El metabolismo es heptico ,tiene dos fases: 1ra: la mayora de estos frmacos sufren oxidacin microsomal, y 2: estos metabolitos son conjugados por glucorosiltransferasas que generan compuestos glucornidos que son excretados en la orina.

Muchos de los compuestos generados en la primera fase son tambin compuestos activos, que pueden tener vidas medias incluso mayores que la droga original.

Por ejemplo el desmetildiazepam que tiene una vida media de 40 horas, es un metabolito activo de: Clordiazepxido, Diazepam y Prazepam. Las benzodiazepinas que se utilizan para inducir hipnosis tienen estas caractersticas.

Por otra parte la triazolobenzodiazepinas (alprazolam y triazolam) sufren alfa hidroxilacin y estos compuestos rpidamente se conjugan para forma glucoronidos inactivos de tal forma que sus efectos farmacolgicos son cortos.

2. Barbitricos: Excepto fenobarbital, solo pequeas cantidades de los barbitricos se excretan sin cambios. La principal ruta metablica : la oxidacin por enzimas hepticas de los grupos qumicos que se encuentran en el carbono 5 de los diferentes barbitricos. Los metabolitos de los barbitricos, con muy pocas excepciones, carecen de actividad farmacolgica. La tasa de eliminacin de los barbitricos es lenta, con excepcin de los tiobarbitricos (como tiopental).

Excrecin:

Los metabolitos hidrosolubles de las benzodiazepinas y otros hipnosedantes es principalmente por el rin. El fenobarbital se excreta en la orina sin mayores cambios y la alcalinizacin de la orina puede favorecer su eliminacin. Solo pequeas trazas de benzodizepinas sin modificar se encuentran en la orinas.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de los hipnosedantes puede estar influenciada por varios factores, particularmente por alteraciones en la funcin heptica causadas por enfermedades, el envejecimiento, otros frmacos o disminucin en la actividad de las enzimas microsomales.

Mecanismo de accin de los hipnticos.

Estructura del receptor GABA

Benzodiazepinas y Barbitricos Farmacodinamia


Los sitios exactos y el mecanismo de accin de las benzodiazepinas no se han dilucidado completamente, sin embargo parece que su accin est mediada a travs del neurotransmisor inhibitorio: acido gama-aminobutrico (GABA). Parecen actuar a nivel lmbico, talmico e hipotalmico del sistema nervioso central produciendo efectos ansiolticos, sedativos, hipnticos, relajantes musculares y anticonvulsivantes.

Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana celular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad .

Las benzodiazepinas son capaces de producir todos los niveles de depresin del SNC que van desde una sedacin leve hasta el coma.

Se han detectado sitios especficos de unin con alta afinidad por las benzodiazepinas en el Sistema Nervioso Central y la afinidad de estos sitios para estos frmacos se aumenta por el GABA y el cloro.

Sitios de accin de las Benzodiazepinas en el SNC


Involucrado un complejo macromolecular (posiblemente un termero) compuesto por: Receptores GABA receptores benzodiazepnicos con alta afinidad y canales de cloro; aunque la interaccin entre estos componentes no es del todo clara. Las interacciones sinrgicas entre los receptores benzodiazepnicos centrales con los receptores de GABA y la consiguiente apertura de canales de cloro parece ser responsable de los efectos a nivel del SNC que poseen estos frmacos.

Existen algunas evidencias de que los sitios donde se encuentran los receptores benzodiazepnicos son heterogneos y que existen al menos dos subtipos de receptores: tipo 1 [BZ1] y tipo 2 [BZ2], aunque la importancia clnica no se ha establecido.

Existen tcnicas de clonacin molecular que han mostrado que receptor GABA tiene una estructura pentamrica compuesta de mltiples subunidades (alfa, beta, gamma, etc). La combinacin de estas tres principales subunidades es esencial para el funcionamiento fisiolgico de la macromolcula. Los receptores GABA de las diferentes reas del sistema nervioso central contienen una combinacin diferentes de subunidades lo que les confiere distintas propiedades farmacolgicas.

La reconstitucin de los canales con varias combinaciones de subunidades indica que el GABA se une a las subunidades alfa y beta, y que esta interaccin inicia la apertura del canal de cloro. La sensibilidad del complejo a las benzodiazepinas requiere de una subunidad gamma2, lo cual sugiere que el receptor de las benzodiazepinas se encuentra cerca de esta unidad. La apertura del canal de cloro y la resultante hiperpolariazcin de la clula es responsable la inhibicin del SNC.

Los barbitricos tambin inhiben los receptores inhibitorios GABA e inhiben un subtipo de receptor excitatorio de glutamato llamado AMPA. Estos frmacos interactan con el receptor GABA de una manera distinta a como la hacen las benzodiazepinas, ya que no requieren de la subunidad gamma para ejercer sus acciones. Es importante recordar que debido a que produce inhibicin del sistema nervioso central por dos vas, esta puede ser muy profunda si se administran altas dosis.

Efectos en los distintos rganos:


1. Sistema Nervioso Central:

A. Sedacin: La sedacin se puede definir como una supresin de la respuesta a un nivel constante de estimulacin, con una ideacin y acrividad expontnea disminuidas. Estos cambios comportamentales ocurren con las dosis mas bajas efectivas utilizadas de los hipnosedantes mas comumente usados.
B. Hipnosis: Por definicin todos los frmacos hipnosedantes producirn sueo si se administran dsis suficientemente altas. Los efectos hipnticos de los hipnosedantes en el sueo se han estudiado ampliamente sobre todo en pacientes sanos. Estos frmacos disminuyen la latencia del sueo (el tiempo que tarda la persona en dormirse), aumentan la duracin de la fase 2 del sueo No REM, dismnuyen la duracin del sueo REM y finalmente disminuyen la etapa de ondas delta lentas.

Efectos en los distintos rganos:


C. Anestesia: Algunos hipnosedantes barbitricos como el Tiopental tienen una alta liposolubilidad y penetran el tejido cerebral muy rpido despus de su administracin intravenosa; y por esta razn son tiles en la prctica anestsica.
Algunas Benzodiazepinas incluyendo el Diazepam y el Midazolam se usan en anestesia por va intravenosa aunque no son tiles por s mismos; de hecho pueden producir depresin respiratoria postanestsica

Efectos en los distintos rganos:


D. Efectos Anticonvulsivantes: La mayora de los hipnosedantes son capaces de inmhibir el desarrollo y la propagacin de actividad epileptiforme en el sistema nervioso central. Varias benzodiazepinas incluyendo Clonazepam, Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam tienen acciones selectivas y se usan para tratar algunos estados convulsivos. El fenobarbital de los barbitricos se usa para tratar convulsiones tnico - clnicas generalizadas. E. Relajacin Muscular: Algunos Hipnosedantes, particularmente los benzodiazepnicos, pueden producir relajacin muscular a travs de la inhibicin de la unin neuromuscular y de los reflejos polisinpticos internunciales.

Efectos en los distintos rganos:


F. Efectos respiratorios y cardiovasculares: Los efectos de los hipnosedantes sobre la respiracin son equivalentes a los del sueo, en individuos normales; sin embargo en pacientes con enfermedades pulmonares pueden producir una depresin respiratoria, inclusive a dosis teraputicas. Este efecto depresin del centro respiratorio en el bulbo y es la causa de muerte por sobredosis de hipnosedantes.

En pacientes sanos no se observan efectos cardiovasculares inclusive administrando dosis hipnticas; sin embargo en pacientes en estados hipovolmicos, con insuficiencia cardaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, dosis normales de hipnosedantes pueden empeorar el estado cardiovascular.

Antagonistas de las Benzodiazepinas: Flumazenil


El Flumazenil es un derivado de las benzodiazepinas que tienen una alta afinidad por el receptor benzodiazepnico y que acta como un antagonista competitivo. Este frmaco es el nico antagonista del receptor benzodiazepnico que se encuentra disponible para uso clnico en este momento.

El Flumazenil bloquea varias acciones de las Benzodiazepinas pero no antagoniza los efectos de otros hipnosedantes, el alcohol, los opioides y anestsicos generales a nivel del Sistema Nervioso Central. El Flumazenil se utiliza para revertir los efecto depresores en el SNC que se producen despus de una sobredosis de Benzodiazepinas. El efecto sedativo es contrarrestado por esta frmaco sin embargo la depresin respiratoria no es revertida tan fcilmente. Debido a que la vida media de las Benzodiazepinas es mayor que la del Flumazenil, es necesario administrar dosis repetidas del antagonista. Los efectos advesos del Flumazenil incluyen agitacin, confusin, mareo y nauseas. El Flumazenil puede desencadenar un severa sindrome de abstinencia en pacientes con una dependencia fisiolgica a las Benzodiazepinas.

Nuevos frmacos para el tratamiento de la Ansiedad


Aunque las Benzodiazepinas continan siendo los agentes de eleccin para el tratamiento de la mayora de trastornos de ansiedad y algunos problemas de insomnio, los efectos secundarios como sedacin y somnolencia, la potenciacin de otros frmacos depresores del SNC y la posibilidad de desarrollar dependencia fisiolgica y psicolgica, hacen que no sean los medicamentos ideales . Se han investigado nuevas drogas ansiolticas que actan a travs de sistemas no GABArgicos y por lo tanto reducen la posibilidad de que se presenten estos efectos secundarios. La buspirona y ciertas imidazopirinas como el zolpidem tienen estas caractersticas de ser mas selectivas aunque tambin parecen actuar en los receptores benzodiazepnicos.

Buspirona
La buspirona alivia la ansiedad sin causar efectos sedativos o eufricos marcados, pero a diferencia de las Benzodiazepinas no tiene efectos hipnticos, anticonvulsivantes o relajantes musculares. Este frmaco parece que ejerce su accin a travs de agonismo parcial en receptores serotoninrgicos cerebrales.

La Buspirona tienen mnimas posibilidades de abuso. En contraste con las Benzodiazepinas, el efecto ansioltico de la Buspirona puede tomar ms de una semana en aparecer y por esta razn no es til en los estados agudos de ansiedad sino en trastornos de ansiedad generalizada. Causa menos incapacidad psicomotora y no efecta la capacidad para conducir vehculos; as mismo no potencia los efectos de otros frmacos o sustancias depresoras del SNC

Zolpidem
El Zolpidem es un derivado imidazopiridnico con una estructura qumica disitinta a de las Benzodiazepinas, que tiene acciones hipnticas. Este frmaco se une selectivamente al receptor benzodiazepnico BZ1 y facilita la inhibicin neuronal mediada por GABA.

El Zolpidem tambin es antagonizado por el Flumazenil, pero a diferencia de las benzodiazepinas, no tiene efectos de relajacin muscular ni anticonvulsivantes. Se puede usar para el tratamiento a corto plazo del insomnio, ya que tiene tasas de efectividad similares a las de las Benzodiazepinas. El riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia con el Zolpidem es menor que con las Benzodiazepinas hipnticas.

Zopiclona
Derivado de la ciclopirrolona. Usado como hipntico,posee propiedades ansiolticas,anticonvulsivantes y miorrelajantes. Acta unindose al complejo receptor GABA,en un sitio diferente al BZD. Metabolismo heptico,excrecion renal