Signalisation Cellulaire

SITUATION-PROBLEME
Il est 8h du matin et monsieur Ahmed, un instituteur ag de 44 ans , a L/O/G/O faim. Son mdecin lui a prescrit une prise de sang afin de dterminer sa glycmie jeun,ds le cadre dun bilan systmatique. Comme il est en bonne sant,Ahmed ne sefait aucun souci quant aux rsultats de lanalyse. Il est surpris de reevoir, deux jours plus tard, un coup de tlphone lui annonant que sa glycmie est anormale (1,7 g/L). Son mdecin lui demande: -Avez vs un membre de famille qui souffre de diabte? -En effet, jai pas de proches qui prennent des injections dinsuline? -Pas forcment, Vous par exemple, jusqu prsent, vs avez une insulinmie normale..rpond le mdecin -Ah! Je me souvient..Jai un oncle, ag de 60 ans, qui prend une combinaison de mdicaments dt un qui sappele la..meto.. Met -La metformine -Oui cest a: la metformine -Et bien, la metformine est un mdicament utilis pr le traitement dun type de diabte qui nimpose pas une administration dinsuline. -Comment a alors? Demande Ahmed. Question: est ce que vs pouvez expliquer Ahmed davantage?
L/O/G/O
Signalisation
Cellulaire
INTRODUCTION
-Chaque de lorganisme est capable de communiquer avec la plupart des autres et maintenir lhomostasie en utilisant une combinaison de: Diffusion simple sur de courtes distances Click to add title in here Distribution gnralise de molcules (sang) Afflux rapide et spcifique de messages (syst. nerveux) -Ce chapitre a pour objectif de traiter les modles de base de la communication re.
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Contenu
1 Communication cellulaire 2 Voies de signalisation 3 Nouvelles molcules de signalisatio 4 Modulation des voies de signalisation
5 Voies de contrle
1-COMMUNICATION CELLULAIRE
-Ds lorganisme les communiquent entre elles en utilisant deux types de signaux physiologiques: Les signaux lectriques changement du potentiel de la m.p Les signaux chimiques: mol. sctes par la ds la LEC majoritairement responsables de lain communication au sein Click to add title here des organismes animaux. -Lorganisme utilise quatre syst de base pr la communication cellulaire: Les jonctions communicantes transfert cytoplasmique direct des signaux lectriques et chimiques entre ; Signaux dpendants de contact des mol de surface dune se lient dautres mol de surface prsentes sur la m.p dune autre ;
Communication locale: par des molcules qui diffusent au travers du LEC; Communication sur de longues distances: influx nerveux + signaux chimiques vhiculs par la circulation sanguine.
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1.1-Les jonctions communicantes:

-Une jonction communicante: un canal protique qui permet dtablir un pont cytoplasmique entre des adjacentes Elle est forme de protines intgres la m.p: connexines Clickde to addtitle in here Lunion de connexines deux adjacentes cre un canal protique: connexon -Lorsque les JC st ouvertes, les ions et les petites mol (aa, AMPc...) diffusent librement dune lautre Les JC reprsentent le seul moyen qui permet aux signaux lectriques de passer directement dune lautre.
1.2-Les signaux dpendant du contact re:

-Ds certains cas, la communication re seffectue par un contact entre les molde surface de deux # La signalisation dpendante du contact tient lieu: to add title in here Au cours des Rx Click immunitaires Au cours de la cce et le dveloppement mission des prolongements des nerveuses. Les mol dadhsion re (CAM) jouent un rle clef ds le contact re et la signalisation.
1.3-La communication locale:

-Seffectue par des processus de signalisation: paracrines & autocrines. Un signal paracine: une substance chimique agit sur les Click to add title in here voisines de celle qui a gnr le signal. Un signal autocrine: lorsque la substance agit sur la qui la scrt , ds ce cas, on parle de signal (ou facteur) autocrine. -Ds certains cas une mol peut agir la fois comme facteur para et autocrine. /:Lhistamine, une mol paracine libre ds les zones leses de lorganisme, agit sur des capillaires situs proximit, les rendant plus prmables aux liquides plasmatiques apparition des dmes caractristiques de linflammation.
1.4-La communication sur de longues distances:

Dpend des systmes nerveux et endocrinien: -Le systme endocrinien: communique par des hormones Ces dernires entrent en contact ac la plupart des de lorga. Click to add in here mais seules les possdant les Rtitle pr lHne st actives en rponse sa scrtion = cibles. -Le systme nerveux: utilise la fois des signaux chimiques et lectriques pour communiquer. Le signal lectrique se propage le long dun neurone jusqu atteindre sa terminaison o il est transform en signal chimique scrt par la (=facteur neurocrine): Si le f. neurocrine diffuse du neurone vers une autre cible via un espave extracellulair troit il sagit dun neurotransmetteur.
Si la mol neurocrine diffuse dans le sang, pr tre distribu dans le corps il sagit dune neurohormone. N.B: Les cytokines st des mol synthtises et scrtes par les nucles de lorganisme en rponse des stimuli: Au cours du dvpt et la #ciation agissent comme des facteurs paracrines et autocrines. Au cours du stress et de linflammation certains cytokines pourraient tre transports par le sang pour agir sur des loignes de lorganisme. La # entre les cytokines et les hnes rside ds le fait quelles Agissent sur un spectre plus large de et ne st pas produites par des glandes spcifiques et st synthtiss la demande.
2-LES VOIES DE LA SIGNALISATION

Les #tes voies de la signalisation partagent les caractristiques suivantes:
(1) La mol de signalisation est un ligand ou 1ier messager qui se lie un R en apportant ainsi linformation sa cible.
(2) La liaison de ligand son R active ce dernier. (3) En rponse, le R active une ou plusieurs mol de signalisation intrare .
(4) La dernire mol. de signalisation de la voie induit la synthse des protines cibles ou modifie les prot cibles existantes pr induire une rponse biologique.
2.1-Les R protiques st localiss sur la m.p ou ds la :

-Les R de la peuvent tre localises: Au niveau de la m.p Dans le cytoplasme Dans le noyau de la . -Les signaux chimiques peuvent tre: lipophiles ou lipophobes Les mol lipophiles diffusent au travers de la m.p de la cible et se lient aux R cytosoliques ou nuclaires. Les mol de signalisation lipophobes se lient aux R situs au niveau de la m.p.
-Les R. membranaires: Les R membranaires peuvent tre classs en 4 catgories: Rcepteurs canaux; Rcepteurs activit enzymatique; Rcepteurs coupls aux protines G; Les intgrines. La transmission de linformation travers la m.p via le R sappele transduction de signal.
2.2-La transduction du signal:

Dfinition: La transduction du signal est le processus par lequel une mol de signalisation extrare (1ier messager) active un R membranaire qui, en rponse, va modifier les molcules intra re (2nd messager) pr induire une rponse biologique. Un transducteur: un systme qui va convertir une forme de signal en une autre forme #.
Mx extrare
M. plasmique Mx intrare
Mol de signalisation
Rcepteur
Molcules de Signalisation 2nd messager
Protines cibles
Rponse cellulaire
Signal externe
Transduction + amplification
Rponse
Onde radio
Radio
Onde sonores
N.B: - Dans la , lamplification du signal commence lorsque le ligand se lie son R et et que le cplx ligand-R active une enzym dampli capable dactiver plusieurs autres molcules. Lamplification permet une petite quantit de ligand dinduire de grands effets. - Le modle de base de la voie de transduction du signal peut tre divis selon les vnements orsents ds la fig. suivante :
Transduction du signal par les prot + enzymes damplification Molcules de 2nd messager
Modifient
Protines kinases
[Ca2+] intrare
Protines phosphoryles
Protines liant le Ca2+
RPONSE BIOLOGIQUE
N.B: Les # tapes dune voie de transduc du signal forment une cascade qui consiste en activation squentielle de facteurs mol.
Stimulus initial
A inactive
A active
B inactive
B active
?
C active Produit final de la cascade
C inactive
Substrat
2.3-Les # types de R membranaires:

Protines membranaires
R acti enzymatique Possdent 2 domaines -Dom R du ct ext -Dom activ enz du ct cytop La liason du L Son R active lenz (Tyr kinase de guanyly cyclase) /:R de lins, de cytok (figure)
RCPG
-Les L des RCPG: H, fac de cce, des mol dolfac Des pigt visuels et neurot -Gde fami de prot dotes de 7 DTM dt la ptie cyto est lie 1 mol : Prot G. Le syst RCPG: -un R 7 DTM -une protine G -enzyme damplification
Intgrines
Se lient aux prot de la MEC ou des ligands (Ac ou mol => ds la coagula) du ct ext et aux cytosque du ct int La liason du L aux intrg ative des enz int ou des du cytotosquelette.
Protines intgres
R canaux
Induisent les rpons re les + rapides. Se rencontent ds les tissus excitables La liason du L son R induit 1 modula modifiant la perma de la 1 ion. /:R de lactylcholine ds le muscle
Syst. Adnyl cyclase AMPc (figure) -Ladnylcyclaes convertit lATP en 1 2nd mess lAMPc AMPcactive PKA Phosphoryle des prot int Faisant partie dune cascade De signalisation. www.themegallery.com
Syst. PLCdrivs lipidiques (figure) -Enz damplifica=phospholipase C qui convertit le phosphatidyl inositol biP en deux 2nd messagers: -DAGPKC (ancre m.p)des prot cytosol qui continuent la casca de signalisa. -Linositol triP: mol hydrophile + des canaux calciq ds le RE: [Ca2+]
Les R. intracellulaires: Logent soit dans: Le cytoplasme Le noyau des cibles. Bq de mol de communica y parviennent par ce quelles liposol ou suffisament petites pr glisser entre les Plipides memres: Hnes strodes Hnes thyrodiennes Petites mol: NO. /:La testostrone, hne strode, est scrte par les interstitielles des testicules et elle est achemine par le sang dans lorganisme. Ds le cytoplasme des cibles, la testostrone se lie un R Spcifique et lactive selon le mcanisme suivant.
3-LES NOUVEAUX FACTEURS DE SIGNALISATION

Il sagit de facteurs dt les signaux contrles nont t lucids que rcement: Ion Ca2+ Molcules gazeuses. Drivs lipidiques
3.1-Le signal Ca2+:
Le Ca2+ parvient au cytosol: Par lintermidiaire des canaux membranaires: voltage et ligand dpendant ou mcano-rguls. Il peut galement tre libr de compartiments intra, tel que le RE, sous lac de 2nd messagers comme lIP3 . Les # types dvnements dpendants de Ca2+ qui se doulent ds la : (1) Le Ca2+ se lie la calmoduline, prot retrouve ds ttes les , et modifie lactiv des enz ou celles des transporteurs ou encore la rgula des canaux ioniques. (2) Le Ca2+ se lie dautres prot rgulatrices et modifient le mvt des prot contractiles ou de cytosquelette telles que les tubules. /: La liaison de Ca2+ la troponine induit la contrac muscu.
(3) Le de Ca2+ se lie des prot rgulatrices pour induire lexocytose des vsicules de scrtion. (4) Le Ca2+ se lie des canaux ioniques pr modifier lr rgula /: canal K+ activ par le de Ca2+ ds les nerveuses. (5) Lentre de Ca2+ ds luf fcond induit le dvpt de lembryon.
3.2-Le gazs: facteurs de signalisa phmres

Deux facteurs: Monoxyde dazote: NO Monoxyde de carbone: CO. Monoxyde dazote: Gaz soluble agit comme signal para/autocrine. Ds les tissus, le NO est synthtis sous laction de la NO synthase (NOS) qui agit sur larginine:
NOS Arginine O 2 NO citrulline (acide amin )
Le NO produit diffuse ds les cibles o il se lie un R qui active une guanylyl cyclase et permet la produc dun 2nd messager: GMPc.
Le NO agit comme neurotransmetteur et neuromodulateur ds le cerveau. Ds les vaisseaux sanguins, le NO produit par les endothliales diffuse ds les CML adjacentes et provoque une vasorelaxa. Le monoxyde de carbone: Agit galement comme facteur de signalisa ds certaines (muscle lisse et tissu nerveux) Comme le NO, il agit par la voie de la GMPc, mais pourrait avoir des effets indpendament de cette voie.
3.3-Fcateurs de signalisa lipidiques:

La recherche sur les R orpholins a permis de mettre en vidence limportance de fac de sig lipidique: les cosanodes. Signaux paracrines jouant un rle important ds de nbreux processus physiologiques. Drivent de lacide arachidonique (C 20) selon le processus illustr par la figure suivante. La. arachidonique est produit partir de phospholipides memre sous lac de la PLA2 (figure). La. Arachid peurrait agir en 2nd messager, modifiant lacti des enz intra ou des canaux ioniques. La . arachidonique peut tre converti en une ou +eurs classes dcosaodes paracrines (figure).
Les mol liposolubles provenant de la. arachidonique sortent de la pr agir sur des voisines, il peuvent tre divises en 2 gpes: Les leucotrines: produites sous lac de la lipooxygnse sur la. arachi. et scrts par certains types de globules blancs. Ils jouent un rle imporatant ds certaines Rx allriques (lasthme & anaphylaxie). Les prostanodes: proviennent de lactiv de la cyclooxygnase (COX) sur la. arachi; comprennent les prostaglandines et les thromboxanes agissent sur les CML de nbreux organes, les plaquettes, les reins et les os. N.B: Les anti-inflammatoires non strodiennes (AINS), tels laspirine et libuprofne, previennent linflamma en inhibant les COX et en diminuant la synthse des PGD.
4-MODULATION DES VOIES DE SIGNALISATION

4.1-Rcepteurs et notions de satura, spcificit et compti:
Spcifict et compti: -Des mol ac des stres similaires peuvent capables de se lier au mme R. /: le neurotransmetteur noradrnaline (ou norpinphrine) et lhne adrnaline se lient aux R adrnergiques (2 isoformes: et ). La capacit de ces R de lier ces 2 mol, et aucun autre, dmontre la spcificit de ces R. N.B: Une mol de sig peut avoir # effets ds # tissus. /: Ladrnaline entrane la vasodlata des vaisseaux sanguins ds le muscle sq en se liant aux R de type . En revanche, cette mme mol induit une vasoconstric des vaisseaux de lintestin en se liant aux R adrnergiques de type .
4.2-Modula des signaux ds la :
La rgulation positive et la rgulation ngative permettent aux
1 2 N.B
de moduler les rponses. Les doivent capables de mettre un terme aux voies de signalisations actives.
Les protines de transduc du signal st la cible des drgulas observes observes au cours de pathologies.
5-VOIES DE CONTROL
-Lhomostasie est un processus continue qui utilise des syst de contrle des fx cls. -Ds sa forme la plus simple, un syst de contrle est compos de trois lments: Un signal entrant Un contrleur Un signal sortant.
5.1-Postulats de Canon:
-W. Canon, a dcrit ds les annes 1920, les proprits des syst de contrle homostasique. Il a pu mettre les quatres postulats suivants: 1. Le syst. nerveux joue un rle ds le maintien du bon fonctiont de lenvironnement interne. /: le S.N contrle le volume sanguin, la PA, la T...
2. Quelques syst. de lorganisme st sous contrle tonique, c..d exerc en continue. Le contrle tonique dcrit un syst de rponse modulable (ou) /: le contrle de diamtre des vaisseaux sanguins (figure). 3. Quelques syst de lorganisme st sous contrle antagoniste, i.e la stabilit dune est assure par la psce de facteurs antagonistes. /: linsuline et le glucagon, 2 hnes antagonistes qui interviennent ds la rgula de la glycmie. 4. Un signal chimique peut avoir # effets sur # tissus. Ainsi, des lments antagonistes ds une partie de lorganisme peuvent coopratifs ds une autre partie. /: action de ladrnaline sur les vaisseaux sanguins.
5.2-Contrle local / distance: 5.2.1-Contrle local :
Les signaux paracrines et autocrines st rsponsables des syst de contrle les plus simples. Ds le contrle local, une ou un tissu detcte un changt ds son ~ement et rpond localement. /:le cas dune baisse localise de la [O2] (figure).
5.2.1-Contrle reflexe:
-Le terme reflexe sera utilis pr les voies sur de longues distances qui utilisent: le syst nerveux, le syst endocrinien ou les deux. -Une voie de contrle reflexe (figure) peut divise en 2 parties: Une boucle de rponse Une boucle de de rtrocontrle.
-La boucle de rponse possde trois lments principaux: Un signal entrant: stimilus senseur (ou R) voie affrente Intgration du signal: centre dintgration Un signal sortant: voie effrente cible (ou effecteur)rponse 1.Le stimulus: Perturbation ou un changt qui active la ve de rponse . /: changt de T, de la [O2], PA... 2.Le rcepteur: La 1ire tape d1 boucle de rponse est lactiva d1 senseur ou R par le stimulus. N.B: la significa du mot R est # (figure). Les R sensoriels d1 reflex nerveux ne st pas des R protiques, mais plutt des spcialises ou des gpes de qui vont rpondre aux modifica de l~t qui les entourent. /: yeux, oreilles, nez, peau...
3.La voie affrente #re selon le type de reflexe Ds les reflexes nerveux, la voie affrente est reprsente par les signaux chimiques et lectriques ports par la nerveuse. Ds 1 reflexe endocrinien, il ny a pas de ve affrente car le stimilus parvient directt ds la qui sert la fois de R et de centre dintgration. 4.Le centre dintgra: Intgre linfo provenant d1 stimulus, la compare au pt de repre et initie 1 rponse (si necessaire) -Ds le cas de rflx endo: il est reprsent par 1 endocrine -Ds les rflx nerveux: le CI se trouve ds le syst nerveux compos du cerveu et de la molle pinire.
5.La voie effrente: -Ds le SN , il est tjr reprsente par des signaux lectriques et chimiques transmis par un neurone effrent. Comme la nature du message lect est tjr la mme et comme il te peu de neurotansmetteurs # , ce qui permet de distinguer le signal est le chemin anatomique au travers duqel il passe. -Ds le SE, il est reprsent par un signale chimiq: hne. Ds ce cas, le chemin anatomique suivi est tjr la mme puisque ttes les hnes passent par le sang pr atteindre lr cible. 6.Leffecteur: Les effecteurs st les ou les tissus qui effectuent la rpse. /: muscle, glande... 7.La rponse: Il te deux niveaus de rponse: Rponse cellulaire: qui a lieu ds la cible;
Rponse systmique: plus gnrale, dcrit ce que les vnements res spci entranent sur un tissu ou lorganisme ds son entier. /: lorsque ladrnaline se lie aux R adrnrgiques de la paroi de certains vaisseaux sanguins: la rpse re est la relaxa des CML. la rpse systmique cette relaxa est ldu flux sanguin ds le vaisseau. N.B: Illustra du concept boucle de rponse via des exp non biologique: Une analogie non bio. simple 1 ve de reflx homostasique est 1 aquarium dt le chauffage est program pr maintenir la T de leau 30C ds 1 pice dt la T est de 25C (voir figure). Pr un syst plus complexe figure.
N.B: Ds lexp de laquarium: si Teau < 30 Cle CI allume le chauffag ce qui induirait 1 de la T qui lorsquelle devient> 30 le CI teint le sys de chauffage. Une voie ds laquelle la rponse soppose au signal ou llimine sappele un rtrocontrle ngatif . Tous les rflexes homostatiques st contrls par des rtrocontr ngatives pr que la rgule reste ds 1 gamme normale. Les boucles de rtrocontrle ngative permettent de retrouver un tat normal mais pas de prvenir les perturbations initiales. Quelques ves rflx ne st pas homostasiques. Ds 1 boucle de rtrocontrle (feedback) positif , la rponse renforce le stimulus au lieu de le diminuer ou de lliminer. Ce type de rtroconrle ncessite 1 interven ou 1 vnt externe pr arrter le rponse. /: Ejec du lait durant lallaitement (figure).
5.3-Variabilit des systmes de contrle:
Les voies de contrle rflexes physiologiques st mdies: soit par le systme nerveux; Reflexes simples soit par le systme endocinien Reflexes cplxes soit par 1 combinaison des deux (figure). Avec tant de chevauchement entre les voies contrles par les syst nerveux et endocrinien, il faudrait considrer ces syst comme fonctinnant en synergie plutt que comme deux systmes distincts. Il exsiste nanmoins cinq # majeurs entre les deux systmes.
Refx nerveux
Relx endocrinien La plupart des de lorgsme st en ac 1 hne . La rpse dpend des qui Possdent le R de lhne.
Chaque Nne atteint 1 cible unique ou 1 nbre limit de cibles adjacentes.

Les sign lectriques passent travers les Nnes, ensuite les neurotransmitteurs chimiques transmettt les sign de . Ds qques cas, la communica re seff ectue par lintermidiaire des jc communicantes. Vitesse : trs rapide
Les signaux chimiques st scrts ds la circulation sanguine pour une distribu lensemble de lorgsme.
La distribu du sig et la mise en place de lact st + lentes que pr les rpses nerveuses. La dure de lac est Habituellt plus longue que pour les rponses nerveuses. Lintensit du stimulus est corrle la quantit de lhne scrte.
Habituellt trs bve. Les rpses qui durent plus longtemps st mdies par des neuromodulateurs. Chaque signal est identique en puissance. Lintensit du stimulus est corrl de la frqce du signal.
Merci de
votre attention
2.Le R membranaire activ active les protines qui lui st associes et celles-ci vont alors pouvoir:
(a) Activer des protines kinases, enzymes qui transfrent un groupement phosphate de lATP sur une protine. La phosphorylation est une mthode de rgulation biochimique trs importante pr les processus re.
(b) Activer des enzymes damplification qui crent des 2nd messagers intrares . Les enzymes damplification les plus communs: -Ladnyl cyclaseAMPc -La guanylyl cyclaesGMPc -La phospholipase CIP3 et DAG.
3.Les molcules seconds messagers vont ensuite:

(a) Modifier louverture et la fermeture des canaux ioniques et ainsi crer des signaux lectriques en modifiant le potentiel de la membrane re. (b) le Ca2+intrar en se liant des protines le Ca2+ modifie leur fx et induit une rpse r. (c) Changer lactivi enzymatique des prot kinases ou phosphatases. N.B: La phosphoryla ou la dphosphory dune prot peut changer son activi et induire une rponse biologique.
(a) Des enzymes mtaboliques
(b) Des prot motrices pr la contrac musculaire et le mvt du cytosquel.
Les prot Modifies contrlent:

(c) Des prot qui rgulent lactivi des gnes et la synthse protique. (d) Des transports membranaires et des R protiques.
L/O/G/O
Lipooxygnase
Cyclooxygnase (COX1, COX2) Prostaglandines Thromboxanes
Leucotrines
Paracrines liposolubles

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1.1-Les jonctions communicantes:

1.2-Les signaux dpendant du contact re:

1.3-La communication locale:

1.4-La communication sur de longues distances:

2-LES VOIES DE LA SIGNALISATION

2.1-Les R protiques st localiss sur la m.p ou ds la :

2.2-La transduction du signal:

Molcules de Signalisation 2nd messager

Protines liant le Ca2+

2.3-Les # types de R membranaires:

3-LES NOUVEAUX FACTEURS DE SIGNALISATION

3.1-Le signal Ca2+:

3.2-Le gazs: facteurs de signalisa phmres

3.3-Fcateurs de signalisa lipidiques:

4-MODULATION DES VOIES DE SIGNALISATION

4.2-Modula des signaux ds la :

La rgulation positive et la rgulation ngative permettent aux

5.2-Contrle local / distance: 5.2.1-Contrle local :

5.3-Variabilit des systmes de contrle:

Chaque Nne atteint 1 cible unique ou 1 nbre limit de cibles adjacentes.

3.Les molcules seconds messagers vont ensuite:

(a) Des enzymes mtaboliques

(b) Des prot motrices pr la contrac musculaire et le mvt du cytosquel.

Les prot Modifies contrlent:

Cyclooxygnase (COX1, COX2) Prostaglandines Thromboxanes

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