INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia

Clula pre-B Clula B inmadura Clula B madura Clula B activada Clula plasmtica

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Clula primordial pluripotencial Clula primordial LINFOIDE

Citotxicas/supresoras Clula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras

1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Dficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable comn 5. Sndrome de Di George 6. SIDA

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SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

UNIDAD DE ANATOMA PATOLOGICA UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA

HISTORIA
1979: Presentacin de 2 casos inusuales en homosexuales: Kaposis sarcoma Pneumocystis carinii Pacientes inmunosuprimidos debido a ausencia total de clulas T4 helper. 1981 - 1993: Sobre 289.000 casos diagnosticados y 1 - 2 millones de infectados en USA 1981: Primer diagnstico clnico de SIDA (California) 1959: Evidencias serolgicas

Pacientes de riesgo
Varones homo y bisexuales Toxicmanos va parenteral Hemoflicos (antes 1985) Receptores de sangre y hemoderivados no hemoflicos Los contactos heterosexuales de los miembros de los grupos anteriores Paciente peditrico por transmisin vertical

ETIOLOGIA
VIH-1, VIH-2 (virus de la inmunodeficiencia humana). Muy relacionados a SIV Virus con mayor capacidad de mutacin conocida hasta ahora. Retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus Largo periodo de incubacin, seguido de una evolucin mortal lentamente progresiva Tropismo por los sistemas hematopoytico y nervioso Capacidad para provocar inmunodepresin

Estructura viral VIH-1

Correceptor CCR5 CXCR4 Esfrico. Centro : electrodenso rodeado de una envoltura lipdica derivada de la membrana de la clula husped. Genes env : (Envoltura) glucoprotenas virales, gp120 y gp 41. Genes gag (proteinas estructurales) p17, p24, p7 Genes Pol (enzimas) p66/51 TR; p32 Integrasa; p11 Proteasa.

Partcula viral HIV

MICROSCOPIA ELECTRONICA

INFECCION POR VIH

Captacin de la glucoprotena de la envoltura gp 120 por las molculas CD4 asociado a su correceptor. Fusin del virus con la membrana celular y su internalizacin (gp 41 ?) Internalizacin, transcripcin inversa (ADN proviral) Al dividirse la clula T se integra el virus al genoma de ella (infeccin latente)

Deteccin de HIV. Deteccin del virus PCR del ARN viral. Deteccin antignica p24. Antes que test serolgicos pero menos sensible que PCR. Cultivo de HIV (complejo, pero mas sensible).

Diagnstico serolgico de HIV. ELISA (enzime linked immunosorbant assay). Test de screening. (nuevos detectan anticuerpos dentro del periodo ventana). Western Blot (usado para confirmar ELISA positivo. Se usa para la deteccin de p24 y gp120.

Inmunopatogenia del SIDA

HIV

CD4 Infeccin por VIH Clula T Clula folicular dendrtica Latencia clnical
Latente Crnico bajo nivel Latente
EstimulacinAg Activacin por citoquinas TNF

Fagocitosis Macrfago

VIH en vacuolas
Crnico bajo nivel

Replicacin Viral Intensiva Lisis de clulas CD4+ Signos clnicos Transporte a tejidos especialmente encfalo

Infecciones oportunistas, neoplasias

Disfuncin inmune en La infeccin por HIV:

Clulas T CD4+ Clulas T CD8+ Monocitos-macrfagos Clulas Dendrticas Linfocitos B Neutrfilos Clulas Natural killer.

Celulas T CD4 +
Profunda inmunodepresin celular con prdida de clulas T CD4+ y alteracion de las sobrevivientes.

Inversin creciente CD4/CD8 en la sangre perifrica

Por destruccin de clulas CD4.
Apoptosis mediada por gp120 Efecto directo de clulas natural killer. Efecto citoptico por ARN no integrado. Interferencia con
procesamiento de RNA celular

Lisis celular por yemacin viral

Acumulacin de DNAc No integrado Formacin de sincicios celulares Autoimnunidad

Citolsis directa

Por disminucin de la produccin de celulas CD4

Disfuncin tmica. Supresin de mdula sea

Efecto sobre las clulas T CD8 (+):

Desregulacin por activacin y recambio masivo de clulas CD8 Disfuncin de la citotoxicidad
Escape inmunolgico por mutacin viral en varios clones Agotamiento clonal de celulas citotxicas CD8

Monocitos-Macrfagos:
Escasos en sangre clulas en tejidos (encfalo y pulmn) Infeccin : va de la gp 120-CD4 por fagocitosis Alteracin de la actividad microbicida (act. Oxidativa) Disminucin de la quimiotaxis y de expresin de MHC-II Menor secrecin de IL-1 IL-12 Mayor produccin de IL10 Produccin inadecuada de TNF Escasa capacidad para presentar antgenos a las clulas T.

CELULAS LINFOIDES B
Hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes por hiperactivacin policlonal de serie B. Activadores de celulas B : infeccin por CMV o el VEB, la propia gp 120 y los macrfagos infectados por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6. El paciente es incapaz de elaborar una respuesta defensiva a antigenos (streptococcus pneumoniae y haemophilus influenzae). Disminucion de la expresion de HLA-DR . Secrecion de TNF- y IL-6

Neutrfilos:

Aumento de la capacidad oxidativa. Aumento de la polimerizacin de actina. Aumento en la produccin de H2O2. Aumento en la produccin de radicales libres. Disminucin en la opsonizacin y Apoptosis acelerada. Sobreproduccin de TNF- ,IL-6

Clulas Natural Killer :

Rol en defensa contra HIV:
Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC)

Secrecin de citoquinas Inhibitorias

Disminucin de la subpoblacin celular CD16+/CD56+ Disminucin de la capacidad asesina celular.

Clulas dendrticas
Rol en la defensa contra HIV. Alteracin de la habilidad para activar clulas T.

Manifestaciones de un sistema inmune activado en pacientes con HIV

Hiperactivacin de celulas B. Hipergamaglobulinemia Proliferacin linfoide espontanea Activacin de monocitos con quimokinas Marcadores de activacin aumentados en clulas T. Hiperplasia Folicular. Autoinmunidad

PROPAGACIN DEL VIRUS

Activacin fisiolgica : estimulacin antignica (Citomegalovirus, el VEB, el virus de la hepatitis B y el virus herpes simple).

INFECCIN S.N.C.
Blanco principal de la infeccin por el VIH. Macrfagos y las clulas de estirpe monocito-macrfago (microglia). Se produciran factores solubles que pueden ser citotxicos para las neuronas (IL-1). Lesin directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus. VIH enceflico: subgrupo especial (cepa).

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Fase aguda precoz

Fase crnica media

Fase final o de crisis

FASE AGUDA PRECOZ

Respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infeccin por el VIH. Alto nivel de produccin de virus con siembra generalizada en los tejidos linfoides. Controlada por respuesta inmunitaria antivrica. Clnicamente : enfermedad aguda autolimitada (50 a 70 %) entre 6 y 8 semanas despus aparecen sntomas inespecficos.

FASE CRONICA MEDIA

Perodo de latencia clnica Replicacin lenta del VIH, sobretodo en los rganos linfoides Paciente asintomtico o desarrollan adenopatas generalizadas y persistentes Replicacin viral e inicio de la fase de crisis

FASE FINAL O DE CRISIS

Bajan defensas del husped, reactivacin de la replicacin del virus con aparicin de enfermedad clnica. Signos: fiebre de un mes, fatiga, prdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas, neoplasias. CD4+ desciende (<200).

MANIFESTACIONES CLINICAS
Manifestaciones inespecficas (salvo las lesiones cerebrales): Infecciones oportunistas generalizadas.
Parasitarias Virales Hongos Bacterias Pneumocystis carinii, Histoplasmosis, Toxoplasmosis, Isoosporosis, Microsporidiosis,Isosporosis. Citomegalovirus, Herpes simple. Candida Albicans, criptococo neoformans. Tuberculosis

Sarcoma de Kaposi.
Tumores linfoides.

Pneumocystis carinii

Pneumocystis carinii

TUBERCULOSIS POR MICOBACTERIAS ATIPICAS

TUBERCULOSIS PULMONAR

PARASITOS INTESTINALES

COMPROMISO GANGLIONAR
1 fase : hiperplasia folicular Folculos irregulares, a/v con bordes aserrados en corteza y mdula. Manto atenuado. Activacin policlonal de clulas B y de la hipergammaglobulinemia. 2 fase : involucin folicular Hialinizacin de centros germinales. Disminuye cantidad de virus. Aparicin de patgenos oportunistas.

Linfoadenitis crnica folicular

TUMORES
Sarcoma de Kaposi.

Linfomas no Hodgkin que afectan a los ganglios y a ciertos rganos extraganglionares, como el hgado, el aparato gastrointestinal o la mdula sea, son fundamentalmente neoplasias de clulas B de alto grado de malignidad.

SARCOMA DE KAPOSI

LINFOMAS

Lecturas sugeridas
Gallo RC.

Human retroviruses after 20 years: a perspective from the past and prospects for their future control.Immunol Rev. 2002
Jul;185:236-65. Review. Erratum in: Immunol Rev. 2002 Oct;188:183. PMID: 12190935 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Altman JD, Feinberg MB.

HIV escape: there and back again.

Nat Med. 2004 Mar;10(3):229-230. No abstract available. PMID: 14991039 [PubMed - as supplied by publisher] http://medstat.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/AIDS/AIDS.html