Epilepsia Mioclonica con fibras rojas rasgadas MERRF

Por: Lic. Lisseth Samudio, Msc

HISTORIA Y HALLAZGOS FSICOS

Hallazgos fsicos
Nio de 15 aos referido por epilepsia mioclonica. EEG con ondas lentas y rfagas complexas. Debilidad muscular generalizada, mioclonus, ataxia. Prdida auditiva, lenta conduccin nerviosa. Niveles ligeramente elevados de lactato en sangre y LCR.

Hallazgos fsicos
En biopsia muscular:

Mitocondrias anormales Tincin deficiente de citocromo oxidasa. Fibras rojas rasgadas Fibras musculares subsarcolemales

En test molecular de msculo esqueltico

Mutacin heteroplsmica (8344G>A, tRNAlysgene) Asociada con MERRF en 80% del mtDNA en msculo

Las fibras rojas son mitocondrias daadas expulsadas a la periferia

Historia clnica
To materno de 53 aos fallecido por desorden mioptico no diagnosticado. Ta materna de 37 aos con demencia progresiva y ataxia. Abuela materna de 80 aos con sordera, diabetes y disfuncin renal. Test en sangre confirman en cada uno de ellos incluyendo a la madre de RS Mutacin heteroplsmica (8344G>A, tRNAlysgene)

Disfuncin mitocondrial
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfuncin mitocondrial porque, de hecho, la fosforilacin oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulacin de la excitabilidad neural y la transmisin sinptica.

Disfuncin mitocondrial
La disfuncin de las mitocondrias por estrs oxidativo puede generar convulsiones epilpticas. La epilepsia aparece comnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los sndromes MERRF (epilepsia mioclnica con fibras rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios parecidos al accidente vascular enceflico)

Patognesis
En MERRF la actividad de los complejos enzimticos mitocondriales I al IV es reducida. La tRNAlys mutacin reduce la cantidad de carga de tRNA en un 50% a 60% y as decrece la eficiencia en la traduccin de tal manera que cada codn de lisina tiene un 26% de oportunidad de terminacin.

Patognesis
La mitocondria contiene mltiple mtDNA y cada clula contiene mltiples mitocondrias dichas clulas tendran mtDNA normal o anormal en diferentes proporciones; por tal razn la expresin fenotpica en cualquier clula, rgano o individuo depende de la capacidad de reduccin total de la fosforilacin oxidativa.

Caractersticas
Enfermedad multisistmica caracterizada por mioclonias, epilepsia, ataxia debilidad y demencia asociada a fibras rojas rasgadas. Causada por una mutacin en el ADN mitocondrial por lo que se transmite de forma materna.

Mutacin

Mutacin en el gen MT-TK que codifica al RNA t lisina Transicin de Adenina por Guanina en el nucleotido 8344

Patron de herencia
Monognico Transmisin materna

Caracteristicas de mutaciones mitocondriales

La expresin Clnica depende de tres factores 1. Heteroplasmia 2. Distribucin en tejidos de ADN Mitocondrial mutado 3. Efecto Umbral

Cuadro Clnico
Tetrada Clsica
1. Mioclonias o movimientos involuntarios bruscos y de corta duracin de uno o varios

grupos musculares
2. 3. Epilepsia generalizada Ataxia o descoordinacin del movimiento

4.

Fibras musculares rojas rotas

Cuadro Clnico
Manifestaciones adicionales frecuentes

Hipoacusia sensorial
Neuropata perifrica Demencia

Estatura corta
Intolerancia al ejercicio Atrofia ptica

Cuadro Clnico
Signos menos comunes

Cardiomiopata Retinopata pigmentaria Signos piramidales Oftalmoparesis Lipomas multiples

Historia Natural
Inicio en la infancia despues de un desarrollo normal

Mioclonias

Epilepsia generalizada/ Ataxia/ Debilidad/ Demencia

Diagnstico
ESTUDIO RESULTADO

Lactato
Proteina de LCR Electroencefalograma Electrocardiograma Electromiograma Resonancia Magntica Biopsia de Msculo

Elevado en plasma y LCR

Elevada sin pasar 100mg/dl Alterado Pre- exitacin Muestran miopatia Atrofia cerebral, calcificacin de ganglios basales Fibras rojas rotas (Gomori tricromo)

Enzimas de cadena respiratoria

Actividad reducida

Diagnstico Gentico
Estudio Diagnstico Usos Clnicos Diagnstico Prenatal

Targeted Mutation Analysis Mtodos Sequence Analysis

Diagnstico Gentico
Muestreo Las mutaciones de MERRF clsico estn en todos los tejidos y se obtiene normalmente de los leucocitos. La heteroplasmia puede dar variaciones del contenido de mutaciones en diferentes tejidos.

Se puede obtener muestras de: -Cultivo de fibroblastos -Sedimento urinario -Mucosa oral -Folculos de pelo -Musculo Esqueltico

Diagnstico Gentico
Estudio Mutaciones MT-TK Deteccin

A8344G

80%

Targeted Mutation Analyisis

T8356C G8363A G8361A 10%

Diagnstico Gentico
Estudio Mutaciones MT-TK Deteccin

Sequence analysis

Diferentes alteraciones en la secuencia de MT-TK

5%

Tratamiento
Suele ser paliativo y sintomtico

Convulsiones

Terapia anticonvulsivante
Terpia fsica

Miopata

Ejercicio Aerbico

Con esperanzas de mejorar la funcin mitocondrial optimizando la actividad del complejo de fosforilacin oxidativa

Coenzima Q10

L- carnitina

Gracias