Molculas de carcter lipidico originadas de la oxigenacin de cidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6.

Hormonas muy reactivas derivadas del cido araquidnico, producidas por la mayora de tejidos. Incluyen PG, Tx, PGI2, LT, lipoxinas y hepoxilinas. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamacin y de la respuesta inmune.

Formado por una cadena de 20 C con 4 dobles enlaces cis en posiciones 5, 8, 11 y 14.

Precursor ms importante y la fuente ms abundante de los eicosanoides.

Sntesis a partir del cido linoleico por elongacin y desaminacin en el hgado y se acumula en las membranas de las clulas en los fosfolpidos. Uno de los cidos grasos esenciales requeridos por la mayora de los mamferos.

PROSTAGLANDINAS: Cualquier miembro de un grupo de compuestos lipdicos derivados de Ac. grasos. Tienen importantes funciones y se encuentran entre las ms potentes de todas las sustancias producidas y liberadas por las clulas. Algunas funciones son: -Intervienen en la respuesta inflamatoria. -Aumento de la secrecin de mucus gstrico, y disminucin de secrecin de cido gstrico. -Provocan la contraccin de la musculatura lisa. -Intervienen en la regulacin de la temperatura corporal. -Controlan el descenso de la presin arterial.

 La prostaciclina (o PGI2) acta principalmente previniendo la formacin y agregacin plaquetaria en relacin con la coagulacin de la sangre. Es tambin un vasodilatador eficaz. Los tromboxanos: Su principal funcin biolgica es participar en la Hemostasia, es decir en los procesos de coagulacin y agregacin plaquetaria.

Primer paso en la sntesis de prostaglandinas:

Ciclooxigenasa (COX):
- La primera enzima en la va sinttica de los prostanoides es la sintasa de endoperoxidasas de prostaglandinas G/H, que se denomina coloquialmente ciclooxigenasa.

Es de dos tipos :

COX1:
Se expresa de manera constitutiva, sintetiza prostanoides de accin reguladora en la homeostasis. En la mayor parte de las clulas y tejidos especialmente en el rin y el tubo gastrointestinal. Participa en la produccin de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiolgicos tales como: proteccin del epitelio gstrico, mantenimiento del flujo renal, la agregacin plaquetaria.

COX 2:
Regulacin ascendente por citocinas, lesiones y factores de crecimiento y es la principal fuente de formacin de prostanoides en la inflamacin. No est presente en condiciones normales , es inducida por algunos factores.

Rutas principales de biosntesis de prostaglandinas:

Sntesis de TXB2 a partir de PGH2

Resumen:

Los eicosanoides estn implicados en la mayora de las funciones orgnicas, y tanto estmulos fisiolgicos como no fisiolgicos pueden aumentar sus acciones. Asociamos la produccin de eicosanoides a la regulacin y control de procesos patolgicos como la fiebre, el dolor, la inflamacin, el asma, la aterosclerosis y otras enfermedades; pero tambin la asociamos a la regulacin y control de funciones biolgicas importantes como el equilibrio electroltico, la presin arterial, la agregacin plaquetaria y el trabajo de parto. .

La permeabilidad vascular y el tono estn influidos por la sntesis local de prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada fundamentalmente en el endotelio vascular y acta sobre receptores IP para provocar vasodilatacin e inhibir la agregacin plaquetaria (por lo que comparte accin con el xido ntrico).

El proceso de agregacin plaquetaria est inducido por la estimulacin de los trombocitos. Dicha estimulacin, es precedida por la liberacin de cido araquidnico y la formacin de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formacin de trombos intravasculares.

Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de prostaglandinas y leucotrienos. Los neutrfilos estimulados liberan como eicosanoide principal LTB4, otros glbulos blancos, como linfocitos, monocitos, basfilos y macrfagos, adems de leucotrienos tambin sintetizan prostaglandinas.

Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras: glomrulo, tbulo colector, asa de Henle, clulas intersticiales, arterias y arteriolas. Su sntesis se va a ver incrementada por la accin de la Angiotensina II, la HAD (hormona antidiurtica)

Las prostaglandinas regulan el flujo sanguneo renal. La PGE2 y la PGI2, aumentan el flujo sanguneo, favoreciendo la diuresis y la natriuresis. La sntesis intrarenal de estos autacoides es estimulada por diversos mecanismos: la accin de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina.)

Los eicosanoides van a actuar en el rin de diferentes maneras: -Controlan el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular (FG), al producir vasodilatacin. -Ejercen un efecto natriurtico, al inhibir la reabsorcin tubular del cloruro sdico. -Favorecen la diuresis, interfiriendo con la accin de la HAD. -Estimulan la secrecin de renina por las clulas yuxtaglomerulares del rin.(PGI2, PGE2 y la PGD2)

Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente: -Transporte del esperma. -Regulacin de los cambios en el flujo sanguneo de las mucosas genitales. -Motilidad de las trompas. La PGE2 y la PGF2a son sintetizadas por las vesculas seminales. La prstata y los testculos sintetizan slo pequeas cantidades.

En los rganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el efecto de las prostaglandinas sobre el tero. Se ha sugerido que las PGs uterinas producen la lutelisis. La PG ms importante en los procesos de ovulacin, menstruacin, lutelisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque tambin participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el miometrio y los elementos contrctiles (actina-miosina) del folculo maduro.

En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actan como mediadores entre estmulos nerviosos y glndulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secrecin de neurohormonas. Las PGE promueven la liberacin de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin embargo, tales efectos farmacolgicos no se observan en pacientes que reciben PGE. Los productos obtenidos por la va de la lipooxigenasa tambin afectan a la liberacin de hormonas. Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la liplisis y presenta efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la funcin exacta de los mismos es desconocida. El hipotlamo sintetiza PGE2 y su concentracin aumenta en el LCR durante la fiebre inducida por pirgenos. Si se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se inhibe la formacin de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las PGs, especialemente la PGE2, tambin inhiben la liberacin de noradrenalina en las terminaciones postsinpticas del sistema simptico, desempeando un importante papel en la neurotransmisin.

PGF2, PGI2, TXA2, LTC4 Y LTD4 contraen el msculo liso longitudinal y circular. Por otro lado la PGE2, la cual contrae el msculo liso longitudinal pero relaja el msculo liso circular. La PGE2 y la PGF2a provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas y vmitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma oral para inducir el aborto. La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secrecin gstrica, acidez, pepsina, produciendo vasodilatacin en la mucosa gstrica, con un aumento de la secrecin de moco.

Diversos tipos de eicosanoides son liberados en procesos alrgicos, como la PGD2, PGH2 y el TXA2, los cuales son potentes broncoconstrictores. Los leucotrienos cisteinicos LTC4, LTD y LTE, liberados durante el proceso inflamatorio, actan sobre un receptor especfico llamado Cist. LT1, produciendo los siguientes efectos: broncospasmo, aumentos de secrecin mucosa y de la permeabilidad vascular, edema de las vas respiratorias. Todos estos signos y la funcin pulmonar deteriorada mejoran en pacientes tratados con antagonistas de dicho receptor, aliviando de este modo los sntomas producidos por el asma.

Las prostaglandinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta inflamatoria. Los prostanoides, en general: inhiben la proliferacin y la funcin de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunolgica. La PGE2 potencia el efecto vasodilatador de la histamina y la bradicinina, favoreciendo el aumento del flujo sanguneo al rea inflamada. Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y aumenta la temperatura corporal (fiebre) inducido por citoquinas. Su efecto antiinflamatorio se manifiesta por la disminucin de la actividad de clulas que participan en el proceso inflamatorio.

La inflamacin es una respuesta inmunolgica a invasores extraos tales como virus y bacterias. Activando clulas inmunitarias en respuesta a los microorganismos. En esta diversas clases de glbulos blancos se transportan por el torrente sanguneo hasta el lugar de la infeccin.

Dentro de las causas mas comunes podemos encontrar las siguientes: Infecciones persistentes Enfermedades mediadas por el sistema inmune Exposicin prolongada a agentes txicos (endgenos y exgenos) exgenos: material no degradable aspirado que puede producir inflamacin pulmonar. Endgenos: acumulacin de lpidos txicos (LDL) en los vasos sanguneos producen la inflamacin de los mismos.

 Las inflamaciones pueden producir:

Dolor Enrojecimiento Rigidez o prdida de la movilidad Hinchazn Calor destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente y/o de las clulas inflamatorias. Fiebre

Segn el tipo de exudado Inflamaciones serosas: son las que producen un exudado seroso. Inflamaciones catarrales: que producen secrecin mucosa (exudado mucoide) Inflamaciones fibrinosas: Inflamaciones pseudomembranosas: Inflamacin hemorrgica: que se produce en inflamaciones que se dan con roturas vasculares en lesiones necrotizantes. Por ejemplo: infecciones por riekettsias (bacteriasvirus). Inflamaciones purulentas o supurativas:

Segn el aspecto local Absceso Flemn o celulitis: empiema lcera Segn la duracin de la inflamacin: Aguda, si es de aparicin rpida. Subaguda, si el proceso tarda ms tiempo pero evoluciona rpidamente. Crnica, si tarda en evolucionar meses o aos.

Durante el proceso inflamatorio, se incluye la participacin de:

Glbulos blancos Acido araquidnico Compuestos precursores Eicosanoides

Ciclooxigenasa Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos

Entre otros compuestos que ayudan e intervienen en el proceso inmunolgico de la inflamacin.

El tratamiento de las inflamaciones implica dos objetivos. El alivio de los sntomas y el mantenimiento de la funcin del organismo. la disminucin del proceso de dao histico o su detencin.

Inhibidor. Molcula que se une al Enzima reversible o irreversiblemente. (estos ltimos usualmente se denominan INACTIVADORES)

- Inhibicin reversible: Al eliminar el inhibidor se recupera la actividad del enzima.

Inhibicin competitiva, I. no competitiva o I. incompetitiva.

-Inhibicin irreversible: Supone una unin covalente entre E e I. No hay posibilidad de regeneracin.

En su gran mayora AINE que se encargan de inhibir la sntesis de prostaglandinas que generan el dolor, estas inhibiciones son reversibles, pero tienen un efecto positivo y duradero en un periodo de tiempo considerable, adems de que no tienen efectos adversos tan graves como la aspirina. Algunos de ellos son selectivos para la cox2 en el intento de perfeccionar la reduccin del dolor sin presencia de leucocitos.

Son frmacos que poseen la capacidad de suprimir los signos y sntomas de la inflamacin, bien sea mediante la inhibicin de algunas enzimas que son esenciales en el proceso de inflamacin como lo son; las ciclooxigenasas, las lipooxigenasas y las fosfolipasas o bajo algunos inhibidores antagonistas de los receptores de los productos de la inflamacin.

Es un antiagregante plaquetario, potente antiinflamatorio que acta inhibiendo irreversiblemente la COX2, con el objetivo de parar la produccin de prostaglandinas, que generen la inflamacin. Actualmente no se tiene en cuenta como inflamatorio debido a sus efectos secundarios en los riones, el hgado y algunas clulas de todos los tejidos.

se compone de dos partes: un grupo acetilo unido al cido

saliclico. Cuando se ataca la ciclooxigenasa, se conecta su grupo acetilo a un aminocido serina, inactivandola enzima de forma permanente.

acetilo

serina

 COX-1 est construido en muchas clulas diferentes para crear prostaglandinas utilizados para los mensajes bsicos de limpieza en todo el cuerpo. La segunda enzima se construye slo en las clulas especiales y se utiliza para la sealizacin del dolor y la inflamacin. Por desgracia, la aspirina ataca tanto. Desde COX-1 est dirigido, la aspirina puede llevar a complicaciones desagradables, como sangrado estomacal. Afortunadamente, los compuestos especficos que bloquean slo la COX-2, dejando COX-1 para llevar a cabo sus trabajos esenciales, se estn convirtiendo en disponible. Estas nuevas drogas son selectivos analgsicos y antipirticos, sin los efectos secundarios desagradables.

Son salicilatos, que tienen la capacidad de suprimir los signos y sntomas de la inflamacin, aunque tambin ejercen efectos antidiurticos y analgsicos, pero con sus propiedades antiinflamatorias especialmente en la inhibicin y produccin del trastorno del dolor.

Ibuprofeno Diclofenalco Piroxicam Meloxicam Naproxeno Nabumetona

Actualmente se hacen estudios para desarrollar frmacos capaces de inhibir la sntesis de los tromboxanos, con el fin de inhibir la agregacin plaquetaria y la regulacin de leucocitos, durante la inflamacin. Por lo cual no solo se pide que inhiba la la tromboxano sintetasa, si no que tenga un efecto antagnico contra los endoperoxidos cclicos. Recientemente, el ridogrel, tiene un efecto de inhibicin de los tromboxanos, y es un antagnico de los receptores de TXA2 y los endoperoxidos.

Tienen la funcin de inhibir los receptores del perxido de hidrogeno y otras molculas formadas en los leucotrienos, con el fin de evitar que se formen los agregantes plaquetarios.

presentan una actividad protectora contra la broncoconstriccin inducida por estmulos especficos (ejercicio, hiperventilacin de aire fro, inhalacin de alrgenos y la ingestin de aspirina en pacientes sensibles a este frmaco) y manifiestan una accin broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a mediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros frmacos antiasmticos y mejoran la calidad de vida.

Ciertos agentes como el montelukast, pranlukast y el zafirlukast bloquean las acciones de los cisteinilleucotrienos a nivel del receptor CysLT1 en clulas diana tales como el msculo liso de los bronquios.2 Ello demuestra que estos agentes tienen propiedades antiinflamatorias y antifibrticas.3

 Los corticosteroides son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides (producida por la corteza de las glndulas suprarrenales) Estn implicados en una variedad de mecanismos fisiolgicos, incluyendo aquellos que regulan la inflamacin, el sistema inmunitario, el metabolismo de hidratos de carbono, el catabolismo de protenas, los niveles electrolticos en plasma y por ltimo, los que caracterizan la respuesta frente al estrs. Su efecto antiinflamatorio, consiste en la inhibicin de la fosfolipasa para evitar la sntesis de acido araquidnico que es el precursor de las molculas que generan la inflamacin.