Clase Osteogenesis Imperfecta 2013 IAVM

OSTEOGNESIS IMPERFECTA
IGNACIO ALFREDO VALERIO MORALES MEDICO RESIDENTE EN REUMATOLOGA INSTITUTO NACIONAL DE REHABILITACIN
OSTEOGNESIS IMPERFECTA
La osteognesis imperfecta es un trastorno relacionado con el colgeno que se caracteriza por una baja masa sea, disminucin de la resistencia sea y aumento de la fragilidad sea
1. Disminucin de volumen y espesor de hueso trabecular 2. Incremento de osteoblastos y osteoclastos en superficie de tejido seo 3. Incremento en la tasa formacin de hueso por superficie sea 4. Mineralizacin elevada de la matriz sea 5. Alteracin en los mecanismos de remodelado seo
F. Bronner et al. (eds.), Bone and Development, Topics in Bone Biology 6, Springer-Verlag London Limited 2010
HISTORIA
Primeras descripciones en momias (infante) 1000 a.c. 1788 Cientfico Olaus Jakob Ekman Osteomalacia congnita 1849 Osteognesis imperfecta W. Vrolik
1906 Looser 1 Clasificacin de OI Congnita y tarda

1918 Van der Hoeve describi signos y sntomas de OI
1970 Dr. Sillence desarroll clasificacin

1974 Sykes Primeras descripciones de alteracin en la agregacin de colgeno
EPIDEMIOLOGIA
Tipo I y tipo IV 50% de los casos Tipo I Prevalencia 3-4/100,000 habitantes. Incidencia 3.5/100,000 nacimientos
Tipo II Incidencia 1-2/100,000, Prevalencia no existe (letalidad)

Tipo III Prevalencia 1-2/100,000, Incidencia 1.6/100,000 Tipo IV Rara Total en EUA 200,000 o menos pacientes.
F.S. van Dijk. Osteogenesis Imperfecta: A Review with Clinical Examples. Mol Syndromol 2011;2:120
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
1. Genes 2. Defectos Proteicos 3. Estrs Celular 4. Alteraciones Mineralizacin de la matriz extracelular 5. Interacciones clula-matriz, clula-clula alteradas
GENTICA EN OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Gentica
Autosmico Dominante Autosmico recesivo
Cualitativas
Cuantitativo
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: GENES

1. Genes
Fenotipos Letales 2. Defectos Proteicos

3. Estrs Celular 4. Alteraciones Mineralizacin de la matriz Fenotipos extracelular Fenotipos No
Mutaciones
mixtos 5. Interacciones clula-matriz, clula-clula alteradas
Letales
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: GENES
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: DEFECTOS PROTEICOS
Matthew D. Shoulders et al. Collagen Structure and Stability; Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:92958
Cualitativas
Cuantitativo
-80% 36% de Glicina en el de sustituciones las OI-II-IV de causadas por COL1A1 defectos letal en la estructura del colgeno -tipoSustituciones en la regiones I (44% sustituciones de glicina) y principales de ligando-unin MLBR2 y mutaciones empalmadas. MLBR3 de la cadena alfa 1 son letales
Marini, J. C. et al. Hum. Mutat. 28, 209221 (2007)
ESTRS CELULAR
Chaperonas se activan al detectar mal plegamiento proteico en el Retculo endoplsmico Respuesta depende del tipo de colgeno mal plegado
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: MINERALIZACIN ALTERADA Heterogeneidad en matriz resulta en alteracin secundaria de la porcin proteica-no-colagenosa de la matriz extracelular Alteraciones de las propiedades seas Osteoblastos de OI: Baja osteonectina, proteoglicanos. sntesis de osteocalcina,
Alta sntesis de fibronectina trombospondina, hialuronano

Espaciador Peridico-D variable limita la nucleacin mineral mediante el bloque de los puentes cruzados y las interacciones colgeno-protenas no colgenas
+Contenido mineral Mineralizacin contribuyen a la fragilidad sea y menor ductilidad.
Gourion-Arsiquaud, S. et al. Bisphosphonate treatment modifies canine bone mineral and matrix properties and their heterogeneity. Bone 46, 666672 (2010).
ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: INTERACCIONES CLULA-MATRIZ

Matriz anormal y colgeno anormal comprometen sealizacin osteoblasto-osteoclasto Regulacin a la alza de remodelo seo Mecanismos independientes de va RANK/OPG
Interacciones osteoclastos
clula-clula
explica
sobre
activacin
de
Cross-links necesarios para maduracin de precursores de osteoblastos
Complejo de 3-hidroxilacin 6 genes 2-5% de los casos de OI en USA y la unin Europea Pendiente encontrar genes de la tipo V
O.I RECESIVA
1. P3H1 Prolil-3-hidroxilasa 2. CRTAP- Cartilage associated protein 3. PPIB Peptidil-Prolil-cis-trans isomerasa B Ciclofilina-B**
Aileen M. Lack of Cyclophilin B in Osteogenesis Imperfecta with Normal Collagen Folding; N Engl J Med 2010;362:521-8
CLASIFICACION
DIAGNOSTICO
Reconstruccin 3D por TACAR USG 2 trimestre
Prenatal
Embarazos de riesgo
Anlisis del colgeno en clulas fetales
10-12 SDG
Postnatal
Estudio Genes COL1A1 y COL1A2 Mutaciones especficas Biopsia Rx Postmortem
Renaud A. Radiographic features of osteogenesis imperfecta; Insights Imaging. 2013 May 19.
DX POSTNATAL
CLNICA
Morfologa sea Crecimiento Audicin
Estatura baja Endocrino normal 50% respuesta atenuada a IGF-1 50% OI (IV) incrementa al doble tasa de crecimiento al ao de tratamiento con GH
Clnica
Dental
Secundarismos Neurolgico Pulmonar
Morbimortalidad
Cardiovascular
T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012
CLNICA
Morfologa sea
Crecimiento Audicin
Clnica
Dental
Secundarismos Neurolgico Pulmonar Cardiovascular
Todos los tipos pierden audicin 2 a 4 dcada de la vida Conductivo y neurosensorial Bilateral 5% Escucharn hasta 20dB 50% Disfuncin vestibular y vrtigo Otosclerosis-like (fijacin sea) Estapediectoma til 80% de Px
CLNICA
Dientes opalescentes Cavidad pulpar obliterada Uniones radiculocoronales estrechas 40-80% dentinogenesis imperfecta Discromatismo dental Retraso en denticin 2 Maloclusin Fracturas de esmalte y dentina frecuentes
Clnica
Dental
CLNICA
Clnica
Dental
Macrocefalia Hidrocefalia Siringomelia Invaginacin basilar Cerclaje occipitobasilar retrasa progresin 80% a 6 aos, progresan a pesar de ciruga
CLNICA
Clnica
Dental
Neumona recurrente Cor pulmonale Capacidades y volmenes reducidos Hipoplasia pulmonar
CLNICA
Clnica
Dental
Valvulopata 95%( R) Dilatacin raz artica** Defectos septales Engrosamiento de pared posterior del VI Disfuncin diastlica
CLNICA: O.I TIPO I
Leidig-Bruckner G. and Grauer A.N Engl J Med 1998; 339:966
CLNICA: O.I TIPO II-A
van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)
CLNICA: O.I TIPO II-A
CLNICA: O.I TIPO II-B
CLNICA: O.I TIPO III
CLNICA: O.I TIPO III
CLNICA: O.I TIPO IV
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
ABUSO INFANTIL
DIAGNOSTICO POR LABORATORIO
(r)ICTP (Carboxy-terminal telopeptide region type I) + (r) Piridolina Urinaria + (r) Deoxipiridolina + (s) Osteocalcina + -
CARACTERSTICAS RADIOLGICAS
Sarraf K.M.N Engl J Med 2011; 365:e5
CARACTERSTICAS HISTOPATOLGICAS
Frank Rauch, Osteogenesis imperfecta; Lancet 2004; 363: 137785
GUIAS DE TRATAMIENTO
Francis Glorieux: Guide to Osteogenesis Imperfecta for Pediatricians and Family Practice Physicians. 2007 NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases
Mejorar desarrollo motor
1. 2. 3. 4. 5. 6. Rehabilitacin Frulas Ortesis Entorno seguro Tratamiento Farmacolgico Tratamiento Quirrgico
Prevenir y tratar fracturas Fuerza muscular y Arcos de Mov Adecuada alineacin corporal
Identificar necesidades Funcionales

Bifosfonatos 1 Lnea de tratamiento Pocos Ensayos clnicos Recomendaciones basadas en series de casos **Pamidronato I.V efectos en DMO, talla Excepto Tipo VI Dosis ptima, tiempo de tratamiento, eficacia a largo plazo 10mh/m2 sc por da por2 das cada 3 meses vs no tratamiento vs GH mejor altura vertebral, DMO vertebral. Menor frecuencia de fracturas de brazos y piernas el 1er ao en adelante = entre los grupos Recomendacin actual: 3 das Pamidronato I.V 0,5-1mg/kg/da, cada 2-4 meses (dosis anual 9mg/kg) Beneficio en los primeros 2-4 aos de tx
Ac. Zoledronico. Cada 6 meses 17 pts tratados entre 12 a 36meses mejor la DMO tras 12 meses (tendencia a mayor tasa de fracturas en primeros 11 meses)
Risedronato oral 53 nios en dosis (0,2, 1 o 2 mg/kg/semana) a dos aos Incremento en DMO y menor deformidad de extremidades con 2mg/kg. Alendronato oral Corte de peso 40kg: 5 o 10mg/da Estudiado en 139 nios con o.i severa DMO vs placebo a 12 meses increment (51%vs12%) Sin significancia estadstica en tasa de crecimiento, incidencia de fracturas de huesos largos, dolo seo, puntajes de discapacidad
Alendronate for the Treatment of Pediatric Osteogenesis Imperfecta: A Randomized Placebo-Controlled Study Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):355364
Fosfatasa alcalina srica y deoxipiridolinas Sensibles para monitorear tratamiento con bifosfonatos. **Hormona de crecimiento** Desde 1975 reportes de series de casos RCT 30 pts prepubertad (I,III, IV), 12 meses bifosfonato + rGH: beneficio en velocidad de crecimiento y DMO c/ significancia estadstica al comprarase al Tx nico con bifosfonato. = tasa de fracturas asi como edad sea alcanzada
Antoniazzi F. GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta. Eur J Endocrinol. 2010;163(3):479 Francis Glorieux: Guide to Osteogenesis Imperfecta for Pediatricians and Family Practice Physicians. 2007 NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases
PRONSTICO
Depender del tipo de OI
Bishop N Characterising and treating osteogenesis imperfecta. Early Hum Dev. 2010;86(11):743
PUNTOS A RECORDAR
O.I Enfermedad asociada a trastornos de la sntesis y procesamiento de colgeno Forma Dominante de O.I secundaria a defectos en la CANTIDAD de procolgeno tipo I afectacin a mltiples niveles Forma recesiva secundaria a protenas defectuosas o deficientes que interactan con colgeno alterando su procesamieno post traduccional o plegamiento. CRTAP, P3H1, PPIB, Serpin 1 Carctersticas compartidas entre dominante y recesiva Manejo multidisciplinario Bifosfonatos

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OSTEOGNESIS IMPERFECTA

1906 Looser 1 Clasificacin de OI Congnita y tarda

1970 Dr. Sillence desarroll clasificacin

Tipo II Incidencia 1-2/100,000, Prevalencia no existe (letalidad)

GENTICA EN OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Autosmico Dominante Autosmico recesivo

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: GENES

Fenotipos Letales 2. Defectos Proteicos

mixtos 5. Interacciones clula-matriz, clula-clula alteradas

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: GENES

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: DEFECTOS PROTEICOS

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: DEFECTOS PROTEICOS

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: DEFECTOS PROTEICOS

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: DEFECTOS PROTEICOS

Marini, J. C. et al. Hum. Mutat. 28, 209221 (2007)

Alta sntesis de fibronectina trombospondina, hialuronano

+Contenido mineral Mineralizacin contribuyen a la fragilidad sea y menor ductilidad.

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA: INTERACCIONES CLULA-MATRIZ

Cross-links necesarios para maduracin de precursores de osteoblastos

Anlisis del colgeno en clulas fetales

Estudio Genes COL1A1 y COL1A2 Mutaciones especficas Biopsia Rx Postmortem

T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012

T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012

T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012

T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012

T. Wirth. Osteogenesis imperfecta. Der Orthopade 9 2012

CLNICA: O.I TIPO I

Leidig-Bruckner G. and Grauer A.N Engl J Med 1998; 339:966

CLNICA: O.I TIPO II-A

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

CLNICA: O.I TIPO II-A

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

CLNICA: O.I TIPO II-B

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

CLNICA: O.I TIPO III

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

CLNICA: O.I TIPO III

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

CLNICA: O.I TIPO IV

van Dijk FS et al. Mol Syndromol. (2011)

DIAGNOSTICO POR LABORATORIO

Sarraf K.M.N Engl J Med 2011; 365:e5

Frank Rauch, Osteogenesis imperfecta; Lancet 2004; 363: 137785

Identificar necesidades Funcionales

Depender del tipo de OI

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