USO DE AGENTES ANTITROMBOTICOS DURANTE EL EMBARAZO

Chest Vol 119, N 1, january 2001.

Dr. Hctor Len M. Hospital Dr. Stero del Ro.

A.C.O.G.

A.C.O.G.

Generalidades

T.E.P. permanece como una causa comn de muerte materna. Es posible disminuir su incidencia mediante:

Estudio agresivo de pacientes sintomticas que se presentan con sospecha clnica de T.V.P. y T.E.P. Tratamiento y/o profilaxis en pacientes con riesgo incrementado de T.V.P. y T.E.P.

Generalidades

Sospecha clnica :

Evaluacin compleja ya que los sntomas no trombticos que simulan T.V.P. y T.E.P. son comunes durante el embarazo (edema ext. inferiores, disnea, etc.) Los exmenes utilizados para el diagnstico pueden estar alterados por los efectos compresivos del tero grvido sobre los vasos ilacos. Imposibilidad de exposicin del feto a la radiacin a E.G. precoz.

Generalidades

Tratamiento y/o Profilaxis :

Implica uso a largo plazo de heparina convencional o de B.P.M. (costo, riesgo de sangrado, osteoporosis, trombocitopenia). No existe informacin exacta de la verdadera incidencia o recurrencia de Tromboembolismo venoso durante el embarazo. Existen embarazadas portadoras de trombofilia u otras anormalidades de la coagulacin, con manejos especficos.

Epidemiologa

Real incidencia del tromboembolismo venoso es desconocida. Vara segn la va de parto :

Mayor riesgo en cesrea (> si es de urgencia) No existe > riesgo segn trimestre del embarazo. Mayor frecuencia de T.V.P. en extremidades inferiores (efecto compresivo).

La mayor frecuencia de trombos en el embarazo ocurre en las venas iliofemorales.

Trombofilia y Embarazo

Existen dos condiciones clnicas que relacionan trombofilia y embarazo.

Tromboembolismo venoso en embarazadas. Embarazo asociado a infartos placentarios, abortos recurrentes, R.C.I.U., S.H.E., D.P.P.N.I., bito fetal.

Pacientes asintomticas portadoras de deficiencias congnitas de Antitrombina III, proteina C y S 8 veces > riesgo de TVP

Friederich P.W. et al. Frecuency of pregnancy related venous thromboembolism In anticoagulant factor deficient women. Arch Intern Med 1996; 125: 955 - 960.

Trombofilia y Embarazo

En trminos absolutos la frecuencia de tromboembolismo venoso es baja 4.1%. 60% de las pacientes son portadoras de dficit de factor V de Leiden. Datos retrospectivos sugieren que el dficit de Antitrombina III otorga el mayor riesgo protrombtico a las embarazadas. Terapia agresiva.

Friederich P.W. et al. Frecuency of pregnancy related venous thromboembolism In anticoagulant factor deficient women. Arch Intern Med 1996; 125: 955 - 960.

Trombofilia y Embarazo

Manejo anteparto de pacientes portadoras de trombofilia, sin eventos trombticos previos, es CONTROVERSIAL.

< 2 % de estas pacientes sufren TVP y/o TEP.

Manejo de pacientes con historia de eventos trombticos previos debe ser enrgico (con y sin trombofilia).

Tengborn L. et al. Recurrent thromboembolism in pregnancy and puerperium. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: 90 94.

4 % sufren TVP y/o TEP. 13% de recurrencia de trombosis venosa.

Trombofilia y Embarazo

Estudio prospectivo de 125 pacientes embarazadas con antecedente de un episodio previo de trombosis venosa.

Se utiliz heparina y warfarina anteparto (I.N.R. de 2 3). Postparto se utiliz el mismo esquema por 4 a 6 semanas. Recurrencia anteparto : 2.4%. 95% con estudio de trombofilia.

Brill-Edwards P., Ginsberg J.S.Safety of withholding antepartum heparin in women

with a previous episode of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2001 (press).

Trombofilia y Embarazo

No hubo recurrencias en pacientes sin trombofilia, con antecedente de un episodio trombtico previo (factor temporal). Recurrencias en pacientes con trombofilia fue de 5.9%. Profilaxis con heparina no est justificada en pacientes con estudio negativo y antecedentes de una trombosis previa.

Brill-Edwards P., Ginsberg J.S.Safety of withholding antepartum heparin in women

with a previous episode of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2001 (press).

Trombofilia y Embarazo

Screening ultrasonogrfico venoso no se justifica.

Sensibilidad 96 %. Especificidad 98 %. Valor predictivo (+) 10 %. Prevalencia de TVP recurrente = 5 %.

Brill-Edwards P., Ginsberg J.S.Safety of withholding antepartum heparin in women

with a previous episode of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2001 (press).

La frecuencia de realizacin no est clara; incluso semanal puede existir TVP con examen normal 2 das previos.

Trombofilia y Aborto

Varios estudios muestran relacin entre prdida fetal de 2 trimestre y presencia de la mutacin del factor V de Leiden. Hiperhomocisteinemia se asocia con abortos precoces. Lo anterior implica:

1 trimestre fallas de implantacin. 2 trimetre eventos trombticos placentarios.

Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues Lancet.1999; 353: 1258 1265.

Trombofilia y Aborto

En contraste a la evidencia que relaciona disminucin de abortos recurrentes en pacientes con SAAF, tratadas con AAS y heparina; no existe acuerdo en el beneficio de la terapia en trombofilia.

McColl M.D. The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy.Br J Obstet Gynecol 1999; 106: 756 766.

S.A.A.F.

Existe convincente evidencia que relaciona SAAF con incremento de riesgo de trombosis y aborto. No existe acuerdo en la terapia.
Revista NEJM-1997 BMJ-1997 AJOG-2000 Resultados AAS sola v/s AAS + Prednisona 46.5% R.N.V. 53.5% R.N.V. AAS sola v/s AAS + Heparina 42% R.N.V. 71 % R.N.V. AAS sola v/s AAS + Heparina 44 % R.N.V. 80 % R.N.V.

Autor Laskin Rai et al Kutteh

S.A.A.F.

Los datos disponibles indican que la asociacin AAS + heparina es el rgimen de eleccin en pacientes con SAAF, para prevenir abortos recurrentes.

Embarazadas con Ttulos Altos de aCL e IgG ACL, sin abortos previos, con trombosis venosa previa son candidatas a terapia con heparina a dosis plena. Pacientes con SAAF (ttulos bajos), sin trombosis ni abortos previos, no se tratan con heparina, o slo requieren profilaxis.

Terapia Anticoagulante en el Embarazo

Heparinas de B.P.M. : La evidencia actual muestra que son, al menos igualmente efectivas, que la heparina no fraccionada en pacientes embarazadas con T.V.P. aguda. La heparina en todas sus formas no cruza la placenta. Heparina B.P.M. produce menos trombocitopenia y osteoporosis.

Heparina
Descubierta por McLean (1916), a partir
del intestino porcino y pulmn bovino Utilizada en 1938 por primera vez en un paciente humano, en un cuadro de T.E.P. Inicialmente slo sal sdica, que obligaba a su uso e.v.; hasta 1970 en que aparece la sal clcica que permite uso s.c. y por ende, profilctico. En 1980, se inicia su fraccionamiento y aparecen las heparinas de bajo peso mol.

Heparinas no fraccionadas
Sustancia natural presente en todos los vertebrados (hgado, pulmn, intestino). En condiciones normales no circula, sino que se halla adherida al endotelio. No induce produccin de anticuerpos. Est formada por mltiples cadenas de diferentes pesos moleculares, a base de cido urnico y glucosamina. Formada por un x de 50 azcares y un peso de hasta 150.000 daltons. A ph fisiolgico posee carga negativa, y se fija a diversas membranas plasmticas.

Heparinas no fraccionadas
Se adhiere a la Antitrombina III, a travs de un pentasacrido que se ubica cada tres cadenas 2 / 3 de la heparina NO TIENEN EFECTO. Se dosifica en Unidades Internacionales, 1 UI = 1 U. Antitrombina = 1 U anti Xa. Efecto se logra al neutralizar a la Trombina (IIa), Xa, IXa. Slo se administra va parenteral (e.v.,s.c.). e.v. accin inmediata. s.c. accin se inicia entre 20 y 60 minutos. se controla con TTPK (c/4 h. en infusin y diaria con terapia s.c.)

Heparina no fraccionada
Reacciones Adversas Hemorragia Trombocitopenia
LEVE ( 2 a 5 das ) PRONUNCIADA (7 a 14 das) SEVERA

% 10 33
5 23 1

Osteoporosis
(3 6 meses) > 20.000 UI
( aldosterona; I.R.C., D.M.2, uso de inhibidores E.C.A.)

1
0.4

Hiperkalemia

Davis JD,Prevention, diagnosis & treatment of venous thromboembolic complicationsof gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol;2001,184(4):759-775.

Heparina no fraccionada
CONTRAINDICACIONES USO DE HEPARINA Sangrado activo Ulcera pptica activa Trombocitopenia ( actual o antecedente ) Alergia Lesin anatmica del S.N.C. Hipertensin arterial crnica no controlada E.B.S.A. Pericarditis
Modified from Hunt D. Heparins in clinical practice. South Med J 1998;91:2-10.

Heparina no fraccionada
TIPOS DE HEPARINIZACION
1. Intervalos discontinuos: e.v. cada 2 horas con dosis mnimas. 2. Heparinizacin continua: e.v., requiere bolo de carga e.v., se logra estabilizacin a las 6 horas. 3. Heparinizacin va subcutnea: con heparina clcica la estabilizacin se logra a las 3 horas; se administra de all en adelante cada 2 horas.
Modified from Hunt D. Heparins in clinical practice. South Med J 1998;91:2-10.

Sulfato de Protamina
Derivado del esperma de pescado. Antagonista especfico de la heparina. Dbil efecto anticoagulante administrada sola. En conjunto con heparina forma una sal que antagoniza el efecto de ambas. Produce disrupcin del complejo heparina antitrombina III. Se administra va e.v., con inicio de accin en minutos por lapso de 2 horas
Davis JD,Prevention, diagnosis & treatment of venous thromboembolic complicationsof gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol;2001,184(4):759-775.

Sulfato de Protamina
Dosis: 1 mg. e.v. = 100 UI heparina /10 min. velocidad mxima 50 mg /10 minutos mximo 100 mg./2 horas.
REACCIONES ADVERSAS

Velocidad de Infusin :
Hipotensin severa. Bradicardia. Hipertensin pulmonar. Disnea

Anafilaxia:

Hipersensibilidad. Hipertensin sistmica. Nuseas. Vmitos. Sndrome febril. Davis JD,Prevention, diagnosis & treatment of venous thromboembolic complicationsof gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol;2001,184(4):759-775.

Heparina Fraccionada
Producida por despolimerizacin qumica o enzimtica de heparina convencional.

Formada por cadenas de 18 azcares con un peso de hasta 6500 daltons.

Poca inhibicin de la trombina; su accin ms importante es inhibir el factor Xa. Existe dificultad en encontrar consenso sobre la unidad internacional. Relacin anti Xa / anti IIa (1 en heparina st). Molculas mltiples no equivalentes.

Heparina Fraccionada
La Nadroparina (Fraxiparina), es la de mejor efecto, con cuociente = 4.

En potencia le sigue la Enoxiparina (Clexane)

Se denominan actualmente en U.I. segn la

relacin:
1 Unidad Choay (Fraxiparina) = 0.41 U.I. 1 mg. Enoxiparina (Clexane) = 100 U.I.

Otras : Dalteparina (Fragmin). Terapia curativa = 200 U.I. / Kg peso / da. Terapia profilctica vara segn tipo de fco.

CUADRO COMPARATIVO
HEPARINA NO FRACCIONADA HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR
Peso molecular 5000 - 30.000 daltons 4000 - 6500 daltons Biodisponibilidad 30 % 92 % Vida media 1 hora (e.v.) 4 horas (e.v. s.c.) 3 horas (s.c.) Efecto menos predecible ms predecible Dosis mltiples nica Rx Adversas mayores menores

Davis JD,Prevention, diagnosis & treatment of venous thromboembolic complicationsof gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol;2001, 184(4):759-775.

MONITORIZACION
HEPARINA NO FRACCIONADA
Control Recuento de Plaquetas T.T.P.K. I.N.R.

HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR

NO REQUIERE CONTROL

I.N.R.

< 1.3 = dosis heparina 15%. 1.3 1.5 = dosis heparina 7%. 1.5 2.5 = mantener dosis de heparina. 2.5 3.2 = dosis heparina 7%. > 3.2 = dosis heparina 15%.

Control cada 6h, cada 12h, o diario.

Davis JD,Prevention, diagnosis & treatment of venous thromboembolic complicationsof gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol;2001, 184(4):759-775.

Complicaciones Fetales de la Terapia Anticoagulante

Teratogenicidad. Sangrado.

Heparinas no atraviesan la placenta no producen teratogenicidad ni sangrado fetal, pero pueden causar sangrado uteroplacentario. Cumarnicos potencialmente pueden causar ambos efectos.
Embriopata: hipoplasia nasal, cierre precoz de las epfisis seas, defectos faciales (1 trim.), desde las 6 12 semanas. Alt. SNC: utilizadas en cualquier trimestre.

Complicaciones Fetales de la Terapia Anticoagulante

Anticoagulacin oral produce efectos fetales, principalmente importantes en el parto, asociados a trauma (parto instrumental).

Complicaciones Maternas de la Terapia Anticoagulante

Riesgo de sangrado = 2 % ( similar al grupo de no embarazadas usuarias de heparina).

Complicaciones hemorrgicas son mucho menores con heparina de B.P.M.

El efecto anticoagulante de la heparina persiste hasta 28 horas posterior a la ltima inyeccin.

Debe discontinuarse 24 h. antes del parto.

Trombocitopenia inducida por Heparina

3% de las pacientes desarrollan trombocitopenia autoinmune (Ac IgG).

Se asocian tromboembolismo venoso y trombosis arterial.

Trombocitopenia asociada al uso de heparina es transitoria, de difcil diagnstico, y debe ser sospechada si aparece desde 12 30 das post inicio de exposicin a heparina.

Trombocitopenia inducida por Heparina

3% de las pacientes desarrollan trombocitopenia autoinmune (Ac IgG).

Se asocian tromboembolismo venoso y trombosis arterial.

Trombocitopenia asociada al uso de heparina es transitoria, de difcil diagnstico, y debe ser sospechada si aparece desde 12 30 das post inicio de exposicin a heparina.

Osteoporosis inducida por Heparina

Se desarrolla en modelos animales y estudios en humanos, en relacin a tiempo de uso > 1 mes.

2 3 % casos tienen fracturas vertebrales sintomticas (2.2 % en el embarazo). Osteopenia en el 30 % de los casos. Efecto reversible luego de 28 das de suspensin de la terapia. Existe menor riesgo en relacin a heparina de BPM.

Anticoagulacin y Lactancia

Heparina no fraccionada y de BPM, no se secretan a travs de la leche materna. Existen 2 estudios del uso de warfarina en mujeres amamantando, que probaron su seguridad de uso.

McKenna R. Is warfarina sodium contraindicated in the lactating mother?. J Pediatr 1983; 103: 325 327.

Seguridad de Aspirina en el Embarazo

Complicaciones potenciales incluyen DPPNI y sangrado en la madre y el RN. Metaanlisis de > 9.000 pacientes report que dosis entre 60 150 mg/da de AAS; durante 2 y 3 trimestre son seguras para la madre y el feto. Ingesta durante el 1 trimestre es incierta.

Imperiale T.F. A meta-analysis of low dose aspirin for prevention of pregnancy-induced hipertensive disease. JAMA 1991; 266: 260-4

Conclusiones

Terapia anticoagulante est indicada durante el embarazo en los sigtes casos:

prevencin y tratamiento de Trombosis Venosa. asociada a AAS para la prevencin de abortos en el SAAF. en pacientes con Trombofilia con antecedentes de TVP o TEP previos. en pacientes usuarias de vlvulas cardacas mecnicas.

Conclusiones

Heparinas de BPM sobrepasan en seguridad a la heparina no fraccionada. Anticoagulantes orales son embriopticos (entre 6 12 semanas). Anticoagulantes orales deben ser suspendidos previo al parto (cambio por heparina), dada su mayor rapidez de bloqueo. La seguridad del uso de AAS en el 1 trimestre est en evaluacin.

Conclusiones

Existe consenso en la eficacia de la heparina no fraccionada en la prevencin de la trombosis arterial en el embarazo; en particular en pacientes portadoras de vlvulas mecnicas cardacas. El manejo ptimo de las pacientes con trombofilia ( con o sin TVP previas), est actualmente en evaluacin.

Recomendaciones

Tipos de Terapia con heparina (UFH o BPM).

Minidosis: UFH 5.000 U s/c c12 h. Dosis Moderadas: UFH s/c c12h para mantener TTPK en rango teraputico. Heparina BPM profilctica: Deltaheparina 5.000 U s/c da; Enoxiparina 40 mg s/c da, manteniendo niveles de factor anti Xa 0.2 a 0.6 /ml. Anticoagulacin postparto: 4 6 sem, con INR 2.0 3.0.

Recomendaciones

Manejo de embarazadas con riesgo alto de trombosis venosa.

Un episodio previo de trombosis venosa, asociado a factor de riesgo transitorio : Vigilancia clnica y anticoagulacin postparto. Un episodio previo de trombosis venosa + trombofilia confirmada: Anticoagulacin en minidosis o dosis moderadas UFH; o heparina BPM profilctica + anticoagulacin post parto.

Recomendaciones

Manejo de embarazadas con riesgo alto de trombosis venosa.

Ms de 2 episodios de trombosis venosa, o pacientes con 1 episodio previo + factor de riesgo con anticoagulacin a largo plazo : Anticoagulacin a dosis plena y en el postparto, al menos por 6 meses.