INMUNIDAD CELULAR

Linfocitos T / Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Funciones de las clulas Th

1. Determinan la especificidad de la respuesta inmune (qu antgenos y qu epitopos son reconocidos); 2. Intervienen en la seleccin de los mecanismos efectores destinados a eliminar al patgeno; 3. Ayudan a la proliferacin de las clulas efectoras adecuadas; mejoran las funciones de fagocitos y otras clulas efectoras.

Los linfocitos Th presentan dos subpoblaciones denominadas TH1 y TH2.

TH vrgenes

estimula cin inicial

estimula memoria cin largo crnica plazo

THP

TH0

TH1 TH2

THM

THP Cada uno de estos tipos de linfocitos TH secreta un patrn caracterstico de citoquinas: ... IL-2 ... ... .. . . ... ...

TH0

TH1

TH2
... ... IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-3 TNFa GMCSF

THM
... IL-2 ... . .

IFN-g IFN-g IL-2 IL-4 IL-5 IL-10 .. ... ... IL-2 ... . IL-3 TNFa GMCSF

Funciones de las clulas Th

en qu se diferencian funcionalmente los linfocitos de ambas subpoblaciones:
Las clulas TH1 tienden a activar los macrfagos, Las clulas TH2 tienden a incrementar la produccin de mastocitos y eosinfilos, mejoran la produccin de ciertos isotipos de inmunoglobulinas, incluyendo la IgE. Las clulas TH2 responden bien a antgenos presentados por linfocitos B.

Funciones de las clulas Tc

Citotoxicidad: mecanismos efectores que dependen de la accin de clulas del sistema inmune capaces de matar/lisar clulas enfermas (clulas diana), a las que se unen de modo directo o indirecto

1. Citotoxicidad directa especfica: es la llevada a cabo por los linfocitos citotxicos (TC), que estn restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como molculas correceptoras. (aunque algunas son CD4+ y estn restringididas por MHC-II) 2. Citotoxicidad directa inespecfica: las clulas agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecficos de clulas tumorales o infectadas con ciertos virus. 3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un mecanismo indirecto por el que clulas como NK, eosinfilos, etc., interaccionan con el antgeno por medio de puentes de anticuerpos previamente unidos a receptores para Fc de la clula.

Citotoxicidad directa especifica

El papel ms importante de este mecanismo es el de eliminar clulas propias infectadas por virus Los linfocitos TC en reposo, al activarse apropiadamente, terminan diferencindose a los llamados linfocitos T citolticos (CTL), que son los efectores de la inmunidad celular especfica.

La actuacin de estas clulas la podemos considerar en dos fases: 1. Activacin y diferenciacin de los precursores TC hasta CTL 2. Fase efectora: destruccin de la clula diana, a su vez diferenciable en 4 etapas

Activacin y diferenciacin de los linfocitos T citotxicos

Los linfocitos Tc vrgenes se activan solamente en los rganos linfoides secundarios, nicos entornos en los que reciben las seales necesarias. Requieren en realidad 3 seales:

1. La seal especfica suministrada por la interaccin entre su complejo TCRCD3-CD8 con el MHC-I de una clula presentadora profesional infectada (p. ej., una clula dendrtica interdigitante) 2. La seal coestimulatoria suministrada por la misma clula (unin entre B7 y CD28).

3. La interleucina IL-2. El Tc expresa tras la interaccin inicial una pequea cantidad de IL-2, en el caso de estos Tc vrgenes no es suficiente para activarlos.

Activacin y diferenciacin de los linfocitos T citotxicos

Las clulas Tc de memoria tienen menos requerimientos para su activacin.

Al tener molculas de adhesin celular diferentes a los correspondientes Tc vrgenes, pueden encontrarse el antgeno (epitopo peptdico en contexto MHCI) en tejidos extralinfoides.

a. No requieren obligatoriamente la seal coestimulatoria. b. No requieren obligatoriamente la ayuda de Th. El mismo Tc produce no slo receptores de IL-2, sino niveles adecuados de IL-2 capaces de auto-activarlas.

Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana

1) Formacin del conjugado Se produce una interaccin de gran avidez entre molculas de LFA-1 del CTL y molculas de ICAM-1 de la clula diana. Las seales de la unin intercelular se transducen al interior del CTL por medio de cascadas de proten-quinasas y proten-fosfatasas, que conducen a la activacin de una serie de funciones del CTL. Se dice entonces que el linfocito queda programado para la lisis.
2) Golpe letal El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como los granulosomas se sitan en el polo celular que queda en contacto con la clula diana. Entonces, los grnulos se fusionan con la membrana citoplsmica, producindose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio intercelular.

Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana

3) Disociacin del CTL Antes de que se produzca la lisis de la clula diana, el CTL se separa, probablemente ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad. 4) Destruccin de la clula diana Parece ser que la destruccin de la clula diana puede ocurrir por varios mecanismos. a. Formacin de polimeros de perforina. Llevan a lisis osmotica b. Induccion de apotosis

TCR
Se presenta como heterodimeros

TCR1

TCR2

Funcin poco conocida de clulas TCR 1. Regulacin de la diferenciacin de clulas con TCR 2

Estructura similar a TCR 1. posee secuencias con alta homologa a dominios de Ig.

TCR 2
Asociacin al azar de genes V y J proporciona 2500 cadenas y 4000 . Esto resulta en 107 secuencias diferentes. TCR2 reconoce antgenos en asociacin con MHC Linfocitos Tc y Th expresan TCR2 en asociacin con CD3. forman un complejo no covalente. Los dominios transmembrana de CD3 tienen sitios de fosforilacin activa. CD3 esta involucrado en la transduccin de seales.

Figure 3.12. Structure of the T-cell receptor. The T-cell receptor heterodimer is composed of two trans-membrane glycoprotein chains, a and b. The extracellular portion of each chain consists of two domains, resembling immunoglobulin V and C domains, respectively. Both chains have carbohydrate side chains attached to each domain. A short segment, analogous to an immunoglobulin hinge region, connects the immunoglobulinlike domains to the membrane and contains the cysteine residue that forms the interchain disulfide bond. The trans-membrane helices of both chains are unusual in containing positively charged (basic) residues within the hydrophobic transmembrane segment. The a chains carry two such residues; the b chains have one.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Los antgenos MHC son los productos de los genes HLA (varios cientos) codificados en el cromosoma 6. Presentes en todas las especies de mamferos. Se identificaron inicialmente por su papel en el transplante de rganos. Involucrados en muchos aspectos de la inmunidad

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Las molculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes especficas, tanto la humoral como la celular.

Reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los ayudadores, TH, como los citotxicos, TC). 2. Repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. 3. Cascada del complemento 4. Capacidad de respuesta frente a los patgenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) 5. fenmenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin concreta de alelos del complejo MHC.
1.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

La expresin de los genes HLA es codominante.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

1. Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas, que sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC). 2. Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoprotenas de membrana de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH). 3. Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que s tienen papeles inmunolgicos cabe citar los genes de protenas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).
b2 microglobulina= Cromosoma 15

Estructura de los genes HLA

Complejo HLA
Clase MHC

MHC-II
DP DP (ab ) DQ DQ (ab ) DR DR (ab )

MHC -III
C4, C2, BF, etc. protenas del compleme nto, TNFa , TNFb brazo corto cromosom a6 B HLAB

MHC-I
C HLAC A HLA-A

Regi n

Prod ucto s gnic os

Ubic acin

hacia centrmero

hacia telmero -

Distribucin de MHC clase I y MHC clase II en diferentes tipos de Clulas

MHC clase I

Las molculas MHC de clase I se expresan en una gran diversidad de clulas (nucleadas) y sirven para presentar pptidos procesados procedentes de antgenos endgenos a los linfocitos T CD8+.

MHC clase II

Las molculas MHC de clase II se expresan slo en la superficie de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos B), y sirven para presentar pptidos procesados procedentes de antgenos exgenos a los linfocitos T CD4+.

Clulas Presentadoras de Antgeno

Clulas que presentan antgeno pueden ser: 1. Clulas nucleadas enfermas que presenten pptidos de parsitos intracelulares (o de protenas tumorales) a linfocitos TC 2. Clulas "profesionales" presentadoras de antgenos exgenos a los linfocitos TH. A las primeras se les suele designar como clulas diana, para no confundirlas con las clulas presentadoras "profesionales" (APC en sentido estricto). Clulas diana (enfermas por parsitos intracelulares, o tumorales): presentan pptidos junto con molculas MHC-I propias para que los reconozcan los linfocitos TC (CD8+). Clulas presentadoras de antgeno (APC): despliegan pptidos asociados con MHC-II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+).

CPA profesionales
Sus principales caractersticas son:
1. exhiben molculas de clase II constitutivamente en sus membranas 2. internalizan antgenos exgenos va endocitosis y/o fagocitosis, procesndolos y presentndolos junto con molculas MHC-II de sus membranas

Las principales APC profesionales son: 1.monocitos/macrfag os 2. clulas dendrticas 3. clulas B maduras

Otros tipos celulares 1. fibroblastos de la piel 2. clulas gliales del cerebro 3. clulas b de los islotes del pncreas Se induce de MHC II durante una respuesta inflamatoria, actuando entonces tambin como presentadoras

4. clulas de Langerhans 5. clulas dendrticas tmicas 6. clulas epiteliales tmicas 7. (en humanos) clulas del endotelio vascular.

Restriccin de las clulas T por el haplotipo propio MHC La restriccin de las clulas T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+) slo pueden reconocer al antgeno cuando viene presentado (como pptidos) en la membrana de una clula con MHC propio (de clase II para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+).

MHC clase I

MHC clase II