VALLEBUENO ESTRADA LUIS ALEJANDRO.

YONEMOTO FLORES DAVID

INDICE
CAPITULO 1: Epidemiología de los DTN.
CAPITULO 2: Aspectos clínicos de los DTN.
CAPITULO 3: Embriología del Tubo Neural.
CAPITULO 4: Neurogenética de los DTN.
CAPITULO 5: Screening Bioquímico Prenatal.
CAPITULO 6: Diagnostico Prenatal de los DTN.
CAPITULO 7: Metabolismo de los Folatos.
CAPITULO 8: Genética del Metabolismo de los Folatos.
CAPITULO 9: Acido Fólico y Prevención de los DTN.
CARITULO 10: Manejo neuroquirúrgico y AP de los
DTN.
LA SALUD COMIENZA
DENTRO DEL UTERO
La salud infantil tiene periodos, fetal, neonatal
post neonatal.
La morbilidad y mortalidad son factores
relacionados con la maternidad los cuales se
pueden prevenir por intervenciones simples y
bajo costo, esto depende en gran medida de
la salud integral de la mujer durante su vida
reproductiva.
Ya que el objetivo de la reproducción humana
es en si lograr un recién nacido sano, donde
los riesgos para los contrario se dividen en:
1.Factores relacionados con el medio
ambiente, externo que rodea la madre.
2.Factores relacionados con la conducción
materna.
3.Factores relacionados con el medio
hambiente fetal.
La mayoría de las muertes peri natales-fetales
y neonatales se coexisten en una misma
persona y potenciarse entre si como:
1.Mala nutrición materna (déficit)
2.Stress crónico.
La mayoría de las muertes y mirbilidad
materna es prevenible por medio del control
prenatal.
DE LA SALUD MATERNO-
INFANTIL A LA SALUD FETAL
En el año 2002, el 61% de las muertes
ocurrían en el periodo neonatal (primer año
de vida), la tasa de mortalidad infantil
asociada a malformaciones congénitas.
Donde las malformaciones estructurales del
feto son responsables 75% de las causas de
muerte intrauterina;
Un 44% corresponden malformaciones
múltiples
Un 34% malformaciones únicas donde es la
anacefalia màs frecuente.
Indicador
AVISA “años de vida saludable perdidos”, por
muerte prematura.
En la actualidad son considerados problemas
graves enfermedades que afectan el
bienestar, a pesar de que no produzcan un
gran numero de muertes.
La prevención primara de malformaciones
congénitas es mas difícil que en tras
patologías; esto protege la salud fetal por
medio de
Vacunación anti-rubéola
Suplementaciòn de las harinas con ácido
fólico reduciendo 40% defecto del tubo
neural.
LA SALUD FETAL EN LA
REFORMA SECTORIAL
La reforma sectorial en desarrollo busca un
sistema de salud que de respuesta adecuada
a los nuevos desafios demográficos y
epidemiológicos.
Uno de ellos es el Plan AUGE donde cuatro
prosesos se relacionan directamente con la
salud fetal.
1. Prematuro
2. Cardiopatías congénitas operables
3. Fisura labio palatina
4. Digrafías espinales
Epidemiología de los DTN.
Generalidades:
Para toda familia, el resultado final en un
embarazo es un hijo vivo y sano, es por
ello que las malformaciones congénitas
(MC) es de un impacto negativo, con
resultados negativos en la familia.
La maternidad segura, es imposible establecer
absolutamente, esto implica la preparación del
cuerpo de la mujer en edad fértil para planificar
un embarazo, estos son: mantener un peso
adecuado, estar sociologicamente estable,
eliminar hábitos nocivos, consumir vitaminas y
particularmente ingerir suplementos como lo es el
acido fólico.
La Organización Mundial de la Salud (OMS)
reconoce esta situación, no obstante en
Europa, EUA y Latinoamérica mas de el 50%
de los envarazos no son planificados.
La maternidad segura, entonces es también
tomar en cuenta factores como los son la
ocurrencia (aparición del primer defecto, sin
historia previa) y recurrencia (historia previa
familiar de un defecto similar).
Generalidades:
El conocimiento que tienen las mujeres de
entre los 18 a 45 años de acuerdo a las
encuestas de “March of Dimes” en USA,
Hace 10 años solo el 50% de las mujeres
sabían que las vitaminas eran necesarias
para el embarazo y menos de un 30% las
consumían,
Hoy en dia el 2% de esa misma población
saben que el acido folico ayuda a prevenir
los DTN (Defectos del tubo neural) y
menos del 12% saben que estas vitaminas
se deben consumir en forma pre
concepción al. Pero menos del 30% es por
información del medico.
En nuestro país las encuestas muestran que
el 80% saben de la nececidad de tomar
vitaminas en el embarazo, un 47% ha oido
hablar del acido fólico y solo un 20% saben
que previenen mayoritariamente esta
información proviene de las matronas (34%),
28% de los medios de comunicación y solo
20% de los médicos.
FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS
MALFORMACIONES CONGENITAS.
Los defectos mal formativos son muy
frecuentes (2 – 15% de los nacidos vivos) y
estos van desde los defectos enzimáticos
(mutaciones no visibles) hasta las grandes
anomalías anatómicas incompatibles con
la vida.
Las MC evidentes al momento del nacimiento
se clasifican en mayores y menores, de
acuerdo al impacto médico- social o
cosmético, se han clasificado mas de 4000
donde un 2-3% de todos los recién nacidos
vivos (RNV), y las menores 1-2% de los RNV.
FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS
MALFORMACIONES CONGENITAS.
Deacuerdo a los registros del Estudio
Colaborativo latinoamericano de
malformaciones congénitas (ECLAMC).
Año 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
RNV 5.437 5.314 4.964 5.204 5.014 5.057 4.802 4.410
Malformaciones 2.6 3.1 2.4 2.8 2.2 2.1 2.1 2.4
Mayores
Malformaciones 1.2 2.0 2.3 1.6 2.2 1.9 2.0 1.9
menores
TOTAL 3.8 5.1 4.7 4.4 4.4 4.0 4.1 4.3
 Defunciones totales, por grupo y año. (INE)

Año TOTAL < 1 año 1-4 años 5-9 años 10-19 años
2000 78.814 2.336 441 305 986
2001 81.871 2.159 491 296 1.037
2002 81.079 1.964 449 255 1.011
2003 83.672 1.935 396 250 934

Defunciones por malformaciones congénitas, por grupos y años (INE)

()% del total de defunciones del año

Año TOTAL < 1 año 1-4 años 5-9 años 10-19 años
2000 975 784 (80%) 53 (5.4%) 20 (2%) 29 (2.9%)
2001 908 673 77 23 44
2002 945 687 92 23 42
2003 916 692 (75%) 61 (6.6%) 27 (2.9%) 35 (3.8%)
Mortalidad Infantil (MI) por malformaciones congénitas por años (INE)

año MI Muerte %
X MC
2000 2.336 784 33.5

2001 2.159 673 31.1

2002 1.964 687 34.9

2003 1.935 692 35.7

DEFINICION Y CLASIFICACION
 Las malformaciones congénitas se define
como una anomalía estructura,
funcionamiento o metabolismo de uno o mas
órganos que se encuentran presentes desde el
nacimiento provocando una discapacidad
física y/o mental o incluso muerte.
 Se clasifican en mayores o menores, externas
o internas, microscópicas o microscópicas,
hereditarias y no hereditarias, etc.
Definiciones
A. Malformaciones: Presencia de una alteracion
intrínseca y primaria del tejido afectado, puede
ser aislado o múltiple (fisura labio palatina).
 Cuando la alteración primaria desencadena una
serie de eventos en cascada que comprometen
la formacion de otras áreas o sistemas se habla
de secuencia mal formativa (sirenomelia).
 Cuando la malformación se asocia, pero no esra
relacionada a otras malformaciones, hablamos
de asociación o complejo mal formativo
(CHARGE)
Malformaciones
Cuando la etiología es la misma o la
asociación (aun sin conocer la etiología ) es
importante, es el síndrome mal formativo.
La coexistencia de malformaciones en
áreas diferentes y embriológicamente no
relacionadas, pero asociadas por un mismo
defecto genético subyacente o agente
etiológico, constituye el síndrome
polimalformativo (síndrome de Down)
Malformaciones
Las malformaciones van desde los defectos enzimáticos
causados por mutaciones de nucleótidos únicos, hasta
complejas asociaciones de anomalías anatómicas al
nacer.
Por lo tanto existen un amplio espectro de presentación
desde anomalías bioquímicas, puras, metabólicas,
funcionales o del comportamiento, hasta defectos
estructurales múltiples, algunas de estas
malformaciones ocurren en el periodo embrionario.
Aquellas que actúan dentro de las primeras 2-3
semanas del desarrollo habitualmente terminan con la
vida del embrión por los grandes trastornos que
provoca.
Definiciones
B. Deformación: Alteración en la forma o posición de
un órgano o región anatómica causadas por
fuerzas mecánicas externas, siendo el tejido
afectado intrínsecamente normal (pie bot)
algunas veces puede tener condiciones genéticas
primarias en su etiopatogenia.
C. Disrupción: falta de continuidad anatómica de
uno o varios tejidos específicos, causados por
injurias toxicas, vascular, infecciosas o mecánicas
(bandas amnióticas).
Definiciones
D. Displacias: Lesiones caracterizadas por un defecto
primario de las células, en el interior del tejido
(sindrome de Ehlers – Danlos)
 Las disrupciones como las displacias pueden
producir una secuencia de malformaciones
 Existe una estrecha relación entre estos cuatro
tipos de defectos. Aun cuando no es frecuente,
puede existir superpocicion entre ellos y un mismo
defecto congénito o un síndrome puede conterner o
ser simultáneamente de origen malformativo,
deformativo, disruptivo o displástico.
ETIOLOGÍA DE LAS
MALFORMACIONES CONGENITAS
La etiologia sigue siendo desconocida en
mas de 50%
La causa mas comun es
poligeneticas/multifuncionales.
Donde el 8% casusas monogenicas
6% cromosomicas
Y las enfermedades maternas, infecciones
congenitas y medicamentos explican
alededor de 5%
Las malformaciones congenitas de bace
geneticapueden ser por aberraciones
numericas de los cromosomas (aneuploidias),
Depende entre otras cosas de
la edad materna
edad gestacional
Historia obstetrica previa.
No ocurre asi con anomalias como triploidias
o monosomias de cromosoma X (sindrome de
Turner)
Donde el primer y segundo trimestre, hay una
alta incidencia
Para las triploidias el indice de letaidas es casi
de un 100% a las 30 semanas.
La edad paterna es menos importante para
los defectos cromosomicos donde se obcervan
Acondroplasias y el sindrome de Apert (acro-
cefalo-sindactilia) progenitores mayores de 40
años.
Las anomalias monogenicas conosidas son
mas de 5,000 y son producto de la mutacion
de solo un gen (mendelianas) dependiendo de
la exprecion y localizacion.
Principales factores de riesgo
a) Consanguineidad
b) Hijos previos afectados
c) Padre o madre afectados
d) Ser portadores heterosigotos
e) Edad paterna avanzada.
Son Enfermedades monogenicas
autosomicas recesivas (AR)
La enfermedad fibroquistica, la poliquistosis
renal infantil, defectos congenitos del
metabolismo
Son Enfermedades monogenicas
autosomicas dominantes (AD)
La acondroplasia, poliquistosis renal del
adulto, distrofia miotonica. Donde las
enfermedades recesivas mas frecuentes
ligadas a los cromosomas sexuales:
Hemofilia
Distofia muscular de Duchenne
Enfermedades dominantes ligadas al sexo
son:
Sindrome de X frágil
Sondrome de Alpont
El riesgo de trasnmicion de una enfermedad
monogenica es de 25 – 50% según si es
recesiva o dominante.
Las malformaciones con patron de herencia
poli génica o multifactorial son comunes y se
encuentran
Defecto del tubo neural
Cardiopatías congénitas
Labio leporino
Hernia drafagmatica
Luxación congénita de cadera
La incidencia de defectos congenitos en el
hijo de madre diabetia puede llegar a ser de
4-10% siendo las mas frecuentes:
Sistema nerviosos central
Cardiopatias
Las esqueléticas
Los hijos de madres epilepticas tienen un
riesgo alto de malformaciones congenitas
debido al anticonvulsivante.
EPIDEMIOLOGIA DE LOS DEFECTOS
DEL TUBO NEURAL
Los defectos del tubo neural (DTN)
clasicamente conocidos (acranea/anecefalia,
espina bifida, cefalocele e iniencefalia) son el
grupo de malformaciones estructurales mas
frecuentes
Los Defectos del Tubo Neural con una
insidencia muy variable ya que dependen de
la raza, region geografica, pocibilidad de
interrumpir el embarazo, ademas de la
fortificación de alimentos con acido folico.
Con un riesgo de ocurrencia de 3-5% para un
segundo embarazo o si un progenitor es
portador de este tipo de defecto.
Ya que se desconocen los factores
ambientales y genéticos específicos que están
involucrados en la etiología de las
malformaciones, pocos defectos congénitos
pueden ser prevenidos primariamente,
Pero los DTN junto con el sindrome alcoholico
fetal se disminuye el riesgo de aparicion en
50-75%
Aunque las cifras son conocidas ampliamente
en el ambiente epidemiologico desde hace
decadas, se siguen postergando medidas de
prevencion para estos defectos en muchas
partes del mundo.
Los DTN son usualmente eventos esporadicos
ys solo en raras ocasiones (<15%) resultado
de defectos cromosomicos, desordenes
geneticos simples o condiciones
predisponentes familares.
La diabetes pre gestacional aumenta de 2 a
10 veses el riesgo de malformaciones del SNC
incluyendo DTN.
La anencefalia parece ser mas frecuente en
fetos femeninos con relación de 2,3:1 en
poblacion blanca
Un ejemplo es Chile donde 74 anencefalias
fallecidas 48 fueron mujeres (65%) y 26
varones (35%)
Los cefaloceles con cifras de 8 mujeres y 4
hombres.
EPIDEMIOLOGIA REGIONAL DE
LOS DTN
Tasas de defectos del tubo neural para México
X 10,000 RNV

80 – 84 85 – 89 90 – 94 95 – 97 98 Tendencia
Anencefalia 18,24 19,99 16,51 15,61 13,34 Disminución

Espina 14,79 18,57 17,00 12,99 13,92 Estable

bífida
Cefalocele 3,29 3,18 2,28 2,61 2,03 Estable
Ya las cifras de prevalencia son menores de
1/10,000 RNV por los programas de
fortificación de alimentos y la suplementacion
con acido fólico
Además de los programas de diagnostico
prenatal rutinarios realizados durante el
segundo trimestre
También interrupcion electiva del embarazo
en paises europeos excepto Irlanda
FACTORES DE RIESGO
ASOCIADOS
 Factores genetocos y ambientales
 Alteraciones cromosomicas (trisomias en13,18
y 21)
 Sindromes geneticos polimalformativos
(Meckel-Gruber)
 Enfermedades de carácter monogenico
 Ejemplo de 144 casos de DTN abierto
 14% cefalocele
 9% espina bifida
 2% acranea, anencefalia
Factores de riesgo
ambientales
1. Estado socio-economico
2. Plomo en la dieta o en el agua
3. Virus de la influenza
4. Exposición a altas temperaturas en la etapa
embrionaria
5. Ocupacion de los padres
6. Obesidad materna
7. Calidad de la nutricion materna
Existen otros factores de riesgo individuales
como el
Consumo de drogas
Acido retinoico
Tratamiento antiséptico (Ac. Valproico
cervamezepina, para espina bífida)
Diabetes mellitus
ASPECTOS CLINICOS DE LOS DTN
En el examen de ultrasonido no permite
diagnosticar la malformacion completamente
ya que son muy complejas y evolutivas
El objetivo primordial es el diagnostico
antenatal para conocer las condiciones
particulares de cada producto preparando al
equipo medico y padres
Los DTN pueden ser asintomaticos con bajo
grado de complicacion clinica como la espina
bifida oculta (separacion parcial del arco
vertebral sin daño medular)
Tambien malformaciones extensas
incompatibles con la vida como la anencefalia
y craneo-raquisquisis
El defecto mas llamativo es la falta de
desarrollo de las extructuras protectoras
envolventes (columna vertebral y craneo)
Para comprender mejor
Acranea es donde se encuentra comprometido
primariamente el contenido óseo.
Anencefalia es donde se encuentra
comprometido el contenido neural.
En conclucion ya que todo se buelve inesacto
y no siempre se llega a una clasificacion
correcta, cada caso se considera unico
Clasificación General
Anencefalia: Malformacion congenita que
compromete parte o la totalidad de la bobeda
craneal, con o sin cubierta de piel, cerebro
aucente o reducido a una masa minima
Craneo-raquisquisis
Iniencefalia (cuando se asocia con anencefalia)
Espina bifida: Defecto de la columna espinal
caracterizada por herniacion o exposición de
la medula espinal y/o envolturas meningeas
Meningocele
Mielocele
Mielomeningocele
Raquisquisis con o sin recubierta de piel
Cefalocele: Malformacion caracterizada por
herniacion de cerebro y/o meninges a travez
de un defecto localizado en el craneo.
Encefalocele (si contiene tegido encefalico)
Meningocele craneal (si solo participan las
meninges)
Con una clasificacion incompleta no se
consideran multiples variantes de la
presentacion clinica de estos defectos.
DTN:
“UN DEFECTO LOCALIZADO O COMPLETO DE
LAS ENVOLTURAS OSEAS Y TEGUMENTARIAS
DEL CRÁNEO Y LA COLUMNA VERTEBRAL QUE
COMPROMETE CON O SIN EXPOSICIÓN A LOS
COMPONENTES NEURALES SUBYACENTES”.
DESARROLLO DEL POLO
CEFÁLICO Y LA COLUMNA
En la cuarta semana del desarrollo algunas
células desprendidas de las crestas neurales
migran hacia la región craneofacial
asociándose con el epitelio ectodérmico para
empezar a diferenciarse
Este ecto-mesénquima originado en las
crestas neurales formara casi todo el
esqueleto y el conjuntivo facial
.
Interactua anormalmente con el tubo neural
generando el defecto de cierre mixto.
Las interacciones inductivas reciprocas entre
las regiones encefalicas del tubo neural y el
mesenquima inducen la formacion del hueso
membranoso del neurocraneo dando origen a
los huesos de la calota por separado
Pueden estar asociados con la genesis de
algunos sub-tipos de acránea, por lo tanto
provocan defectos mixtos del polo cráneo
encefalico y no especificamente DTN
A nivel de columna
vertbral
Los primordios cartilaginosos del mesodermo
somítico daran origen por fucion a una
vertebra
a)Cuerpo vertebral: deriva de lsa porciones
ventromediales del esclerótomo de aqellos
pares de somitas que rodean la notcorda y
sirven de piso para la medula espinal.
b) Los arcos neurales: se originan en las celulas
esclerotomales laterales, fucionandose en
ambos lados con el cuerpo y por encima con
los otros arcos neurales para formar un
techo protector de la medula espinal.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS DEFECTOS
CRANEOENCEFÁLICOS
Vinculados a los DTN
En la Acránea las manifestaciones al nacer
pueden variar desde

1.Acranea-exencefalia: la aucencia del

mesenquima que dara origen al cráneo
condiciona la destruccion progresiva y total
del encefalo ya formado, manifestandose
como concecuencia la anencefalia.
2. Acranea-anencefalia: la ausencia del craneo
se asocia a la persistencia de un tejido
encefálico prominente, pero desorganizado,
y secundario por un traumatismo cronico de
encéfalo desprotegido contra la pared
uterina

 Esto puede llevar a confusión ya que no en

todos los casos son producto de un
traumatismo cronico.
Ya que existen condicones geneticas con
ubicación cromosomica conosida, en las
cuales el defecto primario es la falta de
desarrollo encefalico.
Existen otros transtornos del desarrollo que
se acompañan de un defecto primario del
craneo donde el encefalo permanece sin sufrir
grandes cambios externos.
Características Clínicas de la
Espina Bífida
La espina bífida es un defecto del cierre del
tubo neural que se produce durante el
temprano desarrollo fetal (antes de los 28
días de gestación)
La expresión clínica más severa es el
MIELOMENINGOCELE (MMC), que se
caracteriza por la extrusión de la médula
espinal y sus raíces a través de un defecto
de cierre del arco posterior de los cuerpos
vertebrales.
La manifestación cardinal es el déficit
sensitivo-motor, junto con múltiples trastornos
ortopédicos y de la deambulación.
El 90% de los niños con MMC presentarán
disfunción vesical y un número algo menor
trastornos del control de la defecación.
La hidrocefalia se halla asociada en el 90% de
las lesiones toracolumbares y en el 75% de
las lumbosacras.
El nivel intelectual es normal en el 87% de los
pacientes sin hidrocefalia y en el 67% cuando
tienen hidrocefalia asociada
Diferentes manifestaciones clínicas, como
trastornos deglutorios o de la fonación,
deterioro del nivel funcional alcanzado
pueden observarse en etapas más tardías.
Éstas pueden estar relacionadas a la
presencia de malformación de Arnold-Chiari,
médula anclada, siringomielia,
diastematomielia, etc.
Clasificación General
Espina bífida oculta

Espina bífida abierta o

quística
Espina bífida oculta
Aparece un pequeño defecto o
abertura en una o más vértebras.
Algunas tienen un lipoma,
hoyuelo, vellosidad localizada,
mancha oscura o una
protuberancia sobre la zona
afectada. La médula espinal y los
nervios no están alterados.
Muchas personas con espina bífida oculta no
saben que la tienen, o sus síntomas no
aparecen hasta edades avanzadas. Estos
síntomas pueden ser de tres tipos:
1. Neurológicos: debilidad en las
extremidades inferiores, atrofia de una
pierna o pie, escasa sensibilidad o alteración
de los reflejos.
2. Genito-urinarios: incontinencia de orina o
heces o retención de orina.
3. Ortopédicos: Deformidad de los pies o
diferencias de tamaño.
Espina bífida abierta o
quística
Es el tipo más grave, la lesión suele apreciarse
claramente como un abultamiento, en forma
de quiste, en la zona de la espalda afectada.
Se distinguen varios tipos:
 Meningocele y lipomeningocele
Son las formas menos frecuentes. Una o más
vértebras presentan una abertura de la que
asoma un quiste lleno de líquido
cefalorraquídeo que contiene parte de las
meninges pero no los nervios espinales. Sus
secuelas son menos graves, tanto en las
funciones locomotoras como urinarias.
Mielomeningocele
Es la variante más grave y más frecuente. El
quiste contiene tanto las membranas
como las raíces nerviosas de la médula
espinal y a menudo la médula en sí.
Ocasionalmente la médula espinal y los
nervios quedan al descubierto. Es
necesario cerrar quirúrgicamente la
abertura en cuanto el bebé nazca para
evitar una infección.
Consecuencias
En general, cuanto más alta se encuentre la
vértebra o vértebras afectadas, más graves
serán las consecuencias. Dichas
consecuencias pueden incluir:
Hidrocefalia: es la acumulación excesiva de
líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro. La
acumulación excesiva de LCR ocasiona una
presión potencialmente perjudicial en los
tejidos del cerebro.
Otros trastornos neurológicos ligados
normalmente a la hidrocefalia:
Malformación de Chiari o de Arnold-Chiari:
la porción caudal del cerebelo y a veces,
del tronco cerebral, que se encuentran
situados por debajo del foramen magno.
Siringomielia: formación o acumulación de
LCR dentro del cordón medular.
Dificultades de visualización, memoria,
concentración.
Alteraciones del aparato locomotor:
Debilidad muscular o parálisis, deformidades
y disminución o pérdida de la sensibilidad por
debajo de la lesión.
Trastornos del sistema genito-urinario:
Alteraciones del control urinario e intestinal
que pueden dar lugar a una incontinencia
vesical y/o fecal o por el contrario una
retención de uno o ambos tipos. Son
frecuentes las infecciones urinarias por un
deficiente vaciamiento vesical, por lo que
deben recurrir en muchos casos a sondaje
vesical intermitente.
Otras secuelas físicas que pueden darse:
Pubertad precoz
Criptorquidia (testículos mal descendidos)
Obesidad por escasa movilidad
Alergia a materiales de látex, por la
exposición a éste material en las frecuentes
hospitalizaciones y/o intervenciones
quirúrgicas
CARACTERISTICAS CLINICAS DE
ESPINA CEFALOCELE
Un cefalocele es una hernia del contenido del
cerebro por un defecto en el cráneo. El
cefalocele anterior se refiere a una hernia del
cerebro y de las meninges en la línea media
naso – frontal en todo el defecto del cráneo.
Incidencia
0.5:10.000 nacimientos con vida

Etiología
Esporádico, familiar o asociado con otras
malformaciones.

Patofisiología
Falta de cerramiento del neuroporo rostral.
 Anomalías asociadas
Hipertelorismo ocular, ensanchamiento de la nariz,
malformaciones faciales complejas tales como paladar
hendido, fisura del labio y media nasal, espina bífida,
agenesia del corpus callosum, malformaciones oculares y
ventrículomegalia, deformación de los huesos frontales,
microcefalia, hidrocefalia.

Diagnóstico diferencial
Teratomas, gliomas, quistes sinus dérmicos, hemangioma
facial, quiste del conducto del lagrimal, duplicación orbital
y probóscide.

Pronóstico
Depende del contenido del saco del cefalocele.
Determinaciones ecográficas
El encefalocele frontal es reconocible como una
masa del cerebro fetal protuberante localizado
entre el bregma y la parte anterior del hueso
etmoides. La mayor parte se extiende hasta la
raíz de la nariz.
En el examen de ultrasonido se visualiza como
una masa sólida con componentes. También
podemos reconocer el defecto del cráneo.
Incluye anomalías asociadas.
Informe de un caso
CARACTERISTICAS CLINICAS DE
INIENCEFALIA
La Iniencefalia es un defecto poco común del
tubo neural que combina una retroflexión
extrema de la cabeza (que se dobla hacia
atrás) con defectos graves de la espina dorsal.
El niño afectado tiende a ser bajo de estatura
y presenta una cabeza
desproporcionadamente grande.
El diagnóstico se puede realizar
inmediatamente después del nacimiento
porque la cabeza presenta una retroflexión
tan seria que la cara mira hacia arriba. La piel
de la cara está conectada directamente a la
piel del pecho y el cuero cabelludo está
conectado directamente a la piel de la
espalda. Generalmente, el cuello está
ausente.
La mayoría de los individuos con iniencefalia
tienen otras anomalías asociadas tales como
anencefalia(defecto del tubo neural que ocurre
cuando la cabeza no logra cerrarse), cefalocele
(un trastorno en el cual parte del contenido
craneal sobresale del cráneo), hidrocefalia,
ciclopía, ausencia de la mandíbula (quijada),
labio leporino y paladar hendido, trastornos
cardiovasculares, hernias del diafragma y
malformaciones gastrointestinales.
El trastorno es más común en las niñas. El
pronóstico para los pacientes con iniencefalia
es extremadamente pobre. Los recién nacidos
con iniencefalia muy pocas veces viven más
de unas horas. La distorsión del cuerpo del
feto también puede representar un peligro
para la vida de la madre.
Labio leporino: Es la anomalía congénita más
frecuente de la cara. Se produce una
alteración de la mesodermización de los
procesos nasales medios con los procesos
maxilares. Ocurre aproximadamente en uno
de cada 1.000 nacimientos. Es más frecuente
en el hombre y esta en relación con la edad
de la madre.
La o las hendiduras producidas por falta de
fusión varían desde una cisura pequeña hasta
una división completa del labio que alcance el
orificio nasal. Esta fisura puede comprender
también el proceso alveolar y cursar en el
paladar hendido. En este caso la hendidura
pasa entre el incisivo lateral y el canino. Esta
última hendidura se denomina labio alveolo
palatina. Puede ser además unilateral o
bilateral.
Paladar Hendido: Malformación que a veces
suele ir acompañada del labio hendido. Ocurre
en uno de cada 2.500 nacimientos.
Esta es más frecuente en la mujer (quizás se
debe a que la fusión que tiene lugar una
semana después que en el hombre) y no
tendrá relación con la edad de la madre.
Puede afectar solo a la úvula dando el
aspecto de cola de pez o extenderse a los
paladares blando y duro. Se produce por la
falta de fusión de los procesos palatinos
laterales entre sí o con el tabique nasal o con
el paladar primario.
El agujero incisivo se considera como reparo
anatómico entre las hendiduras anteriores y
posteriores del paladar.
Cuando el labio fisurado va acompañado con
paladar hendido se denomina fisura lap (labio-
alvéolo-palatino), causada por un agente
teratogeno que actúa durante el lapso
comprendido entre las 4 y 11 semanas de
gestación.
Durante este periodo, pero en tiempo
diferente, se produce la formación del labio y
el paladar respectivamente. Los figurados
labiales o palatinos simples o combinados
puede corregirse mediante el trabajo conjunto
de un equipo de cirujanos plásticos,
odontólogos (odontopediatras y
ortodoncistas), fonoaudiologos y psicólogos.
También el labio y el paladar hendido son
malformaciones comunes en ciertas
alteraciones de origen genético, como es la
Trisomía del par 13 o síndrome de Patau. Los
niños afectados presentan labio y paladar
hendidos, polidactilia, defectos oculares y
sordera, generalmente mueren al poco tiempo
de nacer.
EMBRIOLOGIA DE TN
Ocurre una diferenciación celular por
activación genética.
Programación diferencial y secuencial
TN es el primer grupo tisular en diferenciarse
y el ùltimo en completar su desarrollo.
Gran posibilidad de error por su alto nivel de
desarrollo embrionario
Errores congenitos de
morfogenesis
Entre más temprano ocurran más graves
serán .
Ocurren en la tercera o cuarta semana post
concepcion.
El primer tejido generado es la notocorda que
es eje organizador
Migracion celular y diferenciacion de capas
epiteliales (gradiente ionico)
Durante la cuarta semana existe una
diferenciación de los órganos e inician la
neurolaciòn.
Los dias criticos para la formacion de TN son
18-25 post concepcion
Embrion mide un centimetro de longitud
Posibles DTN
Incluyen fallas en fision de placas neurales de
espina dorsal
Mal cierre de pliegues celulares
Origen desconocido
La afeccion mas frecuente debida al cierre
neural es una fisura total o parcial de boveda
craneal.
Objetos de estudio
Embriones humanos de un mes de formación

Indespensables para el estudio

microanatómico
Desarrollo de TN
Formacion de placa neural (dia 18)
Formacion de neuro ectodermo dando origen
al sistema nervioso
Estos procesos se dan por efecto de
migracion celular.
Origen de tejido pseudoestratificado
Activacion de agentes genicos provocando
engrosamiento de placa neural
Moleculas inductoras del
proceso
Factor de crecimiento complejo β
Activina
Fibroblastina
Señales moleculares
Regionalización del tubo
neural
Formación de polo cerebral
Aplicación de somitos cervicales
Generación de placa neural y crestas del tubo
Comunicación amniótica que se pierde al
evolucionar la placa neural
Cierre multisitio
Mortalidad por defectos del tubo
neural
en México, 1980-1997

Objetivo. Describir la mortalidad en México por

defectos del tubo neural, durante el periodo
1980-1997. Material y métodos. Las tasas
anuales de mortalidad estatales y nacionales,
por defectos del tubo neural, se calcularon por
10 000 nacidos vivos.
La tendencia temporal fue evaluada por el
porcentaje de cambio anual obtenido
mediante un modelo de regresión de Poisson.
Se calculó la razón de mortalidad, tomando la
media nacional como referencia. Las tasas y
las razones se representaron gráficamente en
mapas.
Resultados. Durante el periodo la tasa bruta de
mortalidad por defectos del tubo neural fue de 5.8 por
10 000 nacidos vivos. La anencefalia fue el tipo de
defecto más frecuente (37.7%), seguida de la espina
bífida sin hidrocefalia (31.6%). La tendencia nacional
de la mortalidad por defectos del tubo neural fue
ascendente entre 1980 y 1990 (porcentaje de cambio
anual 7.5 IC 95% 6.5, 8.6) y descendente entre 1990-
1997 (porcentaje de cambio anual -2.3 IC 95% -3.6,
-0.9).
Conclusiones. Las altas tasas de mortalidad
por defectos del tubo neural fueron debidas
principalmente a la elevada frecuencia de las
anencefalias. El incremento observado parece
no ser sólo atribuible a cuestiones puramente
diagnósticas o de mejora en los registros. La
influencia de factores asociados a estos
defectos, como determinados
La mortalidad infantil representa un problema
de primera magnitud, especialmente en los
países en desarrollo, y determina marcados
contrastes entre aquellos pobres como Haití,
cuya tasa de mortalidad infantil para el
periodo 1990-1995 fue de 86 por 1 000
nacidos vivos, y países ricos como Canadá,
cuya tasa de mortalidad infantil para el mismo
periodo fue de 7 por 1 000 nacidos vivos.
El riesgo de morir durante el primer año de vida es
resultado de la interacción de diversos y complejos
factores que se asocian con el estado de salud
materno, el nivel de salud de una comunidad
determinada, la calidad y acceso a los servicios de
salud, las prácticas de salud pública, las exposiciones
ambientales, los estilos de vida y las condiciones
socioeconómicas, entre las que destaca la pobreza.
Desde 1950, los países de América Latina y El
Caribe han logrado disminuir en dos terceras
partes su mortalidad infantil, pasando de una
tasa de 127 defunciones por 1 000 nacidos
vivos en 1950, a una tasa de 40 muertes
infantiles por 1 000 nacidos vivos en 1995.
Entre las causas más frecuentemente
asociadas con la mortalidad infantil en estos
países destacan, en la actualidad, las
enfermedades transmisibles y las afecciones
del periodo perinatal.
No obstante, la frecuencia de las
enfermedades transmisibles ha ido
disminuyendo mientras que las
malformaciones congénitas (MC) han
aumentado paulatinamente para consolidarse
como la principal causa de muerte entre
menores de un año de edad.
El 89% de las 589 mil muertes por MC
reportadas en el mundo durante 1990 se
suscitaron en la región de América Latina y El
Caribe.
En México, durante 1999, las MC ocuparon el
duodécimo lugar de la mortalidad general y el
segundo de la mortalidad infantil,
atribuyéndoseles 25.7% de las muertes en
menores de un año de edad (37 defunciones
por 10 000 nacidos vivos).
Si las estadísticas incluyeran todos los
productos de la concepción la prevalencia de
las MC sería aún mayor, ya que se considera
que entre los abortos espontáneos y los
abortos por prescripción médica, de los que
hay un subregistro importante, entre 50 y
60% cursan con alguna anormalidad
cromosómica letal.
Destaca, además, que en México las MC
representan la principal causa de
discapacidad entre quienes sobreviven con
alguna de ellas.
Entre 40 y 70% de las MC son de etiología
desconocida.
Los factores más comúnmente asociados con las MC
son la edad de la madre al momento de la concepción,
factores ambientales como las radiaciones ionizantes,
el consumo de algunos fármacos específicos
(antipsicóticos, antibióticos antihipertensivos), el
consumo de alcohol y otras drogas, y la presencia de
infecciones maternas (sífilis, rubéola, varicela,
etcétera) o de patologías como la diabetes.
Estos factores pueden ocasionar desde
defectos del tubo neural (DTN) hasta ausencia
total de extremidades, pasando por una gama
de afecciones como lesiones encefálicas,
hidrocefalia, lesión de los nervios craneales,
labio y paladar hendidos, anomalías cardiacas,
pulmonares, hepáticas y renales.
También la carencia de algunos
micronutrientes en la dieta materna, como el
ácido fólico, se asocia con MC como DTN,
malformaciones cardiovasculares, anomalías
craneofaciales, etcétera.10-13 Asimismo, se
ha señalado que ciertas exposiciones
ambientales y laborales a diversas sustancias
químicas, como los plaguicidas y algunos
disolventes, pueden incrementar el riesgo de
MC.14-17
Entre las MC, los DTN ocupan un capítulo
especial por el daño implícito a diversas
estructuras del sistema nervioso, que los hace
comúnmente incompatibles con la vida.
A principios de la década de 1980 en el
ámbito mundial se estimó una prevalencia de
13.1 casos de DTN por 1000 abortos
espontáneos, y de 10 casos de DTN por 10
000 nacidos vivos.
Según el Atlas Mundial de Defectos
Congénitos, basado en algunos registros
hospitalarios de MC, en 1998 México tuvo la
prevalencia de anencefalia más alta del
mundo: 15.8 por 10000 nacidos vivos.
Durante el periodo 1994-1997 en México y en
estados como Nuevo León, que cuenta con
uno de los mejores índices de desarrollo del
país, los defectos del tubo neural ocuparon el
segundo lugar como causa de mortalidad
infantil (21%), precedidos por las
malformaciones congénitas del sistema
circulatorio (42%).
Los tipos de DTN más comunes son la
anencefalia, la espina bífida y el encefalocele,
que representan 95% de los casos.
Estos padecimientos son resultado de un
inadecuado proceso de cierre céfalo-caudal
del tubo neural, que se suscita en el periodo
de embriogénesis y que asegura el
aislamiento del sistema nervioso central del
exterior
pudiendo afectar la región cerebral, la
medular o ambas e involucrando en mayor o
menor grado tejidos meníngeo y óseo,
músculos y piel.
En México, los DTN presentan una amplia
variabilidad temporal y geográfica. No
obstante, se ha señalado que 8 de cada 10
casos de DTN se concentran en estados de la
zona centro del país, aunque hasta la fecha no
se ha realizado ningún estudio que permita
conocer con precisión la distribución temporal
y espacial de estas patologías.
El objetivo de este trabajo es describir la
mortalidad por DTN en México durante el
periodo 1980-1997, tanto para el conjunto de
la nación como para cada uno de los estados
que la conforman.
SCREENING BIOQUÍMICO
PRENATAL
Uno de los mayores problemas de salud
perinatal es la prevención de las
malformaciones congénitas. Dentro de éstas, los
Defectos del Tubo Neural representan uno de
los capítulos de máxima relevancia por las
repercusiones de tipo médico, social e incluso
económicas que su aparición ocasiona.
Se calcula que cada año, nacen en el mundo
400.00 recién nacidos con este tipo de
anomalía, siendo variable el porcentaje de
presentación en diversas zonas del mundo.
Respecto a la prevención de las distintas anomalía
congénita, y en concreto de los defectos del tubo neural, son
de aplicación tres tipos de actuaciones:
a) Prevención primaria: destinada a evitar que esta
patología se produzca.
b) Prevención secundaria: persigue su detección y
atención precoz.
c) Prevención terciaria: consigue la total adaptación
social del individuo afecto.
El diagnóstico prenatal de los defectos del tubo neural,
puede realizarse por métodos bioquímicos y ecográficos.
En muchas anomalías, un diagnóstico de recuperación,
remitiendo a la gestante a un hospital preparado para una
prenatal precoz, podría aumentar en gran medida las
posibilidades inmediata cirugía neonatal o eligiendo la
cesárea como vía de parto con la intención de evitar
traumatismos o infecciones al pasar por el canal del parto.
En cambio, en los casos muy severos sin posibilidad de
tratamiento posterior, e incluso incompatibles con la vida,
la detección lo más precoz posible permitiría la
terminación selectiva de ese embarazo.
Hemos de destacar el gran auge que ha
experimentado en estos últimos años, el
desarrollo del cribado, marcador o "screening"
de las anomalías fetales, derivándose distintas y
nuevas actuaciones en el campo de los cuidados
prenatales. El objetivo de este cribado consiste
en identificar cuáles serían los embarazos de
riesgo que podrían ser subsidiarios de unas
técnicas de
diagnóstico prenatal ya más específicas para
poder diagnosticar una entidad determinada.
FRASE
La persona inteligente se recupera de un
fracaso, la que no lo es nunca se recupera de
un éxito.
Luis Alejandro Vallebueno

David Yonemoto Flores

Introduccion al ácido
fólico
Mujeres de todas las edades deben estar
informadas acerca del ácido fólico.
Todas las mujeres en edad fértil pueden
tener un embarazo DTN (Defectos del Tubo
Neural) afectado.
Todas las mujeres deben tomar 400
microgramos de ácido fólico diariamente.
Además de una alimentación rica en
folatos tales como frutas y vegetales.
Que es el Ácido
Fólico?
Es una vitamina B
Involucra la sintesis del ADN (material génetico de las
células) y de la hemoglobina
Su papel durante el embarazo:
Previene ciertos defectos de nacimiento en el cerebro y la
médula espinal llamados Defectos del Tubo Neural (DTN)
Ayuda al crecimiento de la placenta y el feto
Es necesario para la buena salud en general
Patologias asociadas a Ac.
Folico
Espina Bífida
Anencefalia
Mielosquisis
Encefalocele
Espina Bífida
El costo apróximado
a lo largo de la vida
de un bebé que nace
con espina bífida es
en cientos de miles de
dolares en su vida
El 99% de los casos
son prevenibles con la
ingesta de folatos
antes del embarazo
Anencefalia
Los bebés con anencefalia pueden morir
durante el embarazo o nacer muertos
Quienes deben consumir Ac. Folico
suplementario
Todas las mujeres en edad fértil
95% de DTNs ocurren en mujeres que no
tienen historia de DTNs en la familia
Otros factores asociados
Embarazos previos afectados por DTN
Madre tiene diabetes con dependencia a
la insulina
Obesidad
Uso de algunas medicinas contra
epilépcia
La madre tuvo fiebres altas al comienzo
del embarazo
Los DTN son más comúnes entre mujeres
blancas que en mujeres Latinas
Papel de los folatos
Pueden reducir el riesgo de DTNs del 50 al 70
por ciento
Para los prematuros
Un estudio reciente sugiere que
las mujeres que toman ácido
fólico durante al menos un año
antes de quedar embarazadas
pueden reducir su riesgo de
tener un bebé prematuro
SIN EMBARGO…
Deben consumirse continuamente desde
etapas anteriores y durante el estado
gestacional para reducir el riesgo de DTNs
Algo a tomar en cuenta
DTNs suceden en el primer mes del embarazo
– antes que la mayoria de mujeres sepan que
estan embarazadas
Cantidad de Acido Fólico
Recomendada Diariamente
Mujeres No-embarazadas y 400 mcg
hombres mayores de 14 años
Mujeres embarazadas* y mujeres que 600 mcg
planean un embarazo
Mujeres que estan amamantando a 500 mcg
su bebé
9-13 años de edad (niños y niñas) 300 mcg
4-8 años de edad (niños y niñas) 200 mcg
1-3 años de edad (niños y niñas) 150 mcg
Es suficiente….
La mayoría de gente obtiene algo de ácido
fólico por medio de su alimentación diaria,
pero se necesita un complemento de 400 mcg
de ácido fólico para asegurarse que tiene
suficiente.
Dos terceras partes de las mujeres en EU no
consumen suficiente ácido fólico
Fuentes de Ácido Fólico

1.Multivitaminas y cereales fortificados

2.Otros alimentos fortificados

3.Alimentos naturalmente ricos en folato

Ac. Folico VS. folatos
La forma natural de ácido fólico que se
encuentra en alimentos es llamada folato.
Ácido fólico se encuentra en vitaminas y
alimentos fortificados.
Ácido fólico es absorbido mejor por el
cuerpo que el folato.
Una vez absorbido por el cuerpo, el ácido
fólico se convierte en folato.
Alimentos que Contienen
Ácido Fólico
Productos que digan “fortified” (fortificados)
en la etiqueta del empaque: Cereales, arroz,
pasta, tortillas, y harinas
Frijoles, lentejas y chícharos verdes
Vegetales de hoja verde oscuro como:
Espinaca,brócoli, espárragos y otros
Alimentos con Ácido
Fólico
Jugo de naranja
Papaya
Soya
Tofú
Aguacates
Crema de cacahuate
Desde 1998, la FDA requiere la adición de 140
microgramos de ácido fólico por cada 100
gramos a los cereales, pan, pastas y otros
alimentos que lleven la etiqueta “enriquecido
“
Nunca es demasiado
Se desconoce la existencia de un nivel de
ácido fólico que pueda ser tóxico aún en
cantidades altas
Aún sí come frutas y vegetales que
contengan ácido fólico, coma un plato de
cereal y tome una multivitamina con ácido
fólico diariamente, usted no tendra
problema con tener demasiado ácido fólico
Anemia perniciosa
Se ha descubierto que tomando grandes
cantidades de acido folico puede impedir el
diagnostico inmediato de una deficiencia de
vitamina B12 llamada anemia perniciosa.
Esta enfermedad por lo general afecta a los
ancianos
Recomendaciones
Consúma 400 mcg de ácido
fólico diariamente en forma
suplemental
Lea las etiquetas de sus
alimentos y asegúrese del
contenido de ácido fólico
Etiqueta de
Contenido

Busque las palabras “Folic Acid” (ácido

fólico) o “Folate” (folato) en la columna de
la izquierda
Busque la cifra “100%” en la columna de la
derecha. Es importante que la cifra diga
“100%” of your “daily value” (100% de su
valor diario) de àcido fólico o folato.
Ácido Fólico
Inhibidores de la
absorcion
Alcohol
Tabaco
Aspirina y tylenol
Medicinas antiácidas y anti-ulceras
Algunas drogas anticancerosas
Algunos
antibioticos/antibacteriales
Medicinas anticonvulsivas
Maiz contaminado por
levaduras
Investigadores han encontrado que hay
ciertos tipos de levaduras que puden
infectar las plantas de maiz. Si usted come
productos hechos de plantas de maiz
contaminadas, evita la absorcion del folato
en su cuerpo..
Esto no quiere decir que tiene que
dejar de comer maiz, pero que la
alimentacion ha de ser balanceada y
suplementada con una vitamina que
contenga acido folico
Otros Beneficios
Los beneficios se extienden más alla de la
prevención de los DTNs
Puede prevenir:
El labio leporino y la fisura palatina (paladar)
Derrame Cerebral
Enfermedades del corazón
Cáncer del útero en la mujer y cáncer del colon
Nuevas Areas de
Investigación
Cientificos estan examinando la posible
relación entre los niveles bajos de ácido fólico
y:
Alzheimer’s
Depresión
Daño a los espermas, y disminución de solidez
del esperma
Conocimiento de la Mujer
Acerca del Ácido Fólico
90%
79%
80%

70%

60%

50%
40%

30%
21%
20%
10%
10%

0%
Ha oido acerca Sabe que Sabe que se
del acido puede tiene que
folico prevenir tomar antes de
defectos de la concepcion
nacimiento
Principales Razones Porque las
Mujeres No Toman Multivitaminas
Me olvide tomarla 24

Ninguna razon 22

No creo necesitarlas 16

Llevo una nutricion balanceada 9

No me gusta tomar pastillas 4

Son muy costosas 4

0 5 10 15 20 25 30
Porcentage de mujeres de 18-45 anos de
edad que no toman vitaminas diariamente
Un dato
El 31% de estas mujeres dijeron que quiza
seria más facil tomarlas si el médico o
trabajador de salud las recomendara tomar
Otras patologias asociadas a
folatos en el embarazo
Anemia Ferrosa
Hipertension
Infecciones
Desprendimiento de placenta
Aborto espontaneo
Enfermedad celiaca
¿Cómo previene el ácido fólico
los defectos congénitos?
se debe a que el suplemento de ácido fólico
ayuda a las personas a compensar rasgos
genéticos característicos que les impiden
aprovechar el folato incluido en su dieta.
Repercusiones
epidemiologicas
Por la implementacion de programas
gubernamentales y la fotificacion de
harinas la deficiencia de folatos se ha
erradicado en :
Estados Unidos
Canadá
Japón
Unión Europea
Suiza
Chile
Paises de la EX URSS
Antecedentes historicos
Descritos por primera vez en 1936 por Lucia
Wills de Eastbourne Inglaterra, que los aislo
de las hojas del apio
(folato= hoja)
Propiedades Quimicas
Hidrosoluble
Inestabilidad quimica
Vitamina escencial
Extremadamente labil
Producida por bacterias Strptomyces
Inocuo a la salud
Eliminacion
Una vez saturados los receptores del tubo
digestivo se elimina por via renal y se asocian
a los poligltamatos.
La molécula de la biotina
Anillo pteridinico
Acido p-aminobenzoico
Acido glutámico 2 en folatos (1,6)
Concentraciones de
referencia
Niveles por debajo de 5ng/ ml en circulación
mayor indican deficiencias de ácido fólico.
Niveles que se reducen drásticamente con el
embarazo por “apropiación del feto”
Un 30% de folatos se reservan a nivel
hepático (5 metil-THF)
5 metil-THF
Actua como coenzima en las reacciones de
oxidacin de los folatos
Se reabsorbe en vesicula biliar
Participa en sintesis de purinas
Importante para sintetizar metionina
Esencial para generar neurotransmisores
Ante una ausencia de
biotina
Existe una competencia en estas rutas
metabólicas.
La eficiencia de estas reacciones disminuye.
Existe inactivación enzimática .
Las concentraciones de Fe, B12, B6 colapsan.
Inicia la toxicidad citològica
Acido fólico y DTN
Una alteracion en su metabolismo es causa
principal de DTN y enfermedades mentales.
A mayor biodisponibilidad y cantidad reducen
los riesgos
Respuesta DTN a folatos
Acumulación de cisteína
Disminucion en sintesis de ADN
Acidificacion de ciertas enzimas
Alteraciones en el gen MTHF
Embrion y folatos
Una carencia repercute en un crecimiento
tumoral acelerado
Estos procesos de retrasan
Sintesis de proteinas en su pico superior
Celulas con altas capacidades
diferenciales
Mal cierre de TN y daños de tejido
nervioso
Acido fòlico y otras
complicaciones
Restriccion de crecimiento fetal
Preeclamcia precoz
Bajo peso del producto
Daño vascular grave
Diversas patologias cancerosas
Alteraciones coronarias
Generalidades geneticas de los
folatos
El desarrollo del embrion se ve afectado por
el ambiente en el que se desenvuelve este.
Ya sea a nivel:
Materno
Uterino
Saco de gestación
Etiologia de malformaciones
geneticas
A nivel genetico y de herencia:
Monogenica
Cromosomica
Multifactorial
Etiologia monogenica
Se debe a la falla en un gen o par de genes
El gen afectado puede estar ubicado en
cualquier cromosoma
Puede ser dominante o recesivo
Herencia autosomica
dominante
La mas común en el ser humano
Afecta por igual a ambos sexos
El gen afectado se expresa el 100% de los
casos
El 50% de F2 se verà afectado
Altera proteinas estructurales
Presentan penetrancia y expresividad
Herencia autosomica
recesiva
Es de implicaciones clinicas graves
El afectado debe ser homocigotico
La cosanguineidad y la endogamia son
factores de riesgo.
La posibilidad de transmitir el el gen es de
25% en cada embarazo
Daña proteinas enzimaticas
Herencia recesiva Cromosoma
X
De prevalencia y gravedad moderada
Las mujeres son portadoras
heterocigoticas
Los varones son hemicigosidos, esta
condicion los hace expresar el gen con
mayor fuerza
La mujer “enfermara” a la mitad de su
descendencia masculina para quienes será
letal
Herencia cromosomica
Afecta el numero o la estructura de los
cromosomas
Se da durante la meiosis.
Causa la mayoria de las malformaciones
congenitas y retraso psicomotriz
Si no afecta al portador con seguridad
afectara a su progenie
Etiologia multifactorial
Son resultado de interacciones genicas con el
ambiente
De dificil identificacion
Son fuente de predisposicion genetica para la
futura generaciòn
No sigue las leyes de Mendel
Prevalencia general de
DTN
Poblacion general 1:1000

Mujer diabetica20:1000

Hijo afectado previamente21:1000

2 Hijo afectado previamente50:1000

Padre afectado10:1000
En relacion a DTN…
Mas de 90% son aislados
Cerca del 87% son de origen
multifactorial
Existen interacciones geneticas de
dificil valoracion
Afectan en su mayoria a mujeres
Tiene concordancia en gemelos y
triates
Genes y enzimas de los
folatos
Alteraciones en receptor de α de acido folico
Mutacion en gen codificante para metilen
tetrahidrofolatoreductasa (gen C667T)
Mutacion en metionin sintetasa
Mutacion en cistation βsintetasa
Deficiencia de metionina
Geneticamente causada por una fisura en el
brazo corto de cromosoma 1
Debida a una traslocacion en el triplete 667
cambia una C por T que genera una
metioninsintetasa defectuosa por un cambio
de metionina por valina
40% Mas termolabil e inestable
Frecuencia de esta
mutacion
Oscila debido a la raza
0.1% en Africa tropical
0.4 % en America Latina
 0.55% en el Tibet
Otros genes participantes en
las DTN
T159C
T1055X
A1298C

* estas mutaciones se inhibes si la vitamina

B12 y el hierro están presentes
Debido a diversos factores de carácter
genético hasta un 30% de todas las
deformidades de tubo neural no son evitables
con el suministro adicional de àcido fòlico
En resumen
El papel del acido folico para la prevencion de
las DTN es de capital importancia
Existen otros factores no contrlables,
principalmente geneticos y ambientales
Otras enfermedades como la diabetes
aumenta el riesgo de tener un hijo con una
falla de este tipo.
Diabetes y DTN
Aumenta el riesgo a las DTN debido al
desorden metabolico y hormonal que se lleva
a cabo,
Es dado por un incremento en hemoglobulina
glicolisada.
Sin embargo no es el unicofactor de riesgo.
Estudio clínico
Realizado en Canadá durante una decada con
1500 mujeres que se separaron en 2 grupos
aleatoriamente.
Grupo 1: sin control en hemoglobulina
glicolisada
Grupo 2: control en hemoglobulina
glicolisadacada 4 dias
Resultados
Grupo 2: Bajos niveles en la proteina y con
pocas complicaciones
Durante el curso del estudio 103 mujeres se
embarazaron.
Solo un caso de malformación en tubo neural.
Resultados
Grupo 1: complicaciones a nivel de nervio
optico y miembros distales.
Durante el curso del estudio 77 mujeres se
embarazaron.
8 casos de malformación en tubo neural.
Conclusiones
El control riguroso de la glicemia durante la
embriogenesis reduce el riesgo de
malformaciones congèntitas de manera
importante, pero dicho control debe iniciarse
antes de la concepción
Folatos y prevencion de DTN
(antecedentes historicos)
Se inicio en la decada 1960 por los estudios
de Viktor Neikiepelov en la URSS y Jonh
Hibbat en U.S.A.
Abos relacionaron la anemia con la carencia
de folatos
En 1971 Smithells demostro la asociacion
entre folatos y deformidad embrionaria
Mas historia
En 1976 el gobierno sovietico masifico el
consumo de polivitaminicos entre las mujeres.
En 1990 Bower establece la falta de folatos
como un riesgo para las DTN.
Durante 1987 el programa solidaridad ofrece
Ac Folico a mujeres embarazadas de nuestro
país.
Lo mas reciente
Lumley en 2001 realiza un analisis y
concluyeque el uso periconcepcial de acido
folico reducen el riesgo de DTN hasta un 80%
 Interacciones
medicamentosas
El uso de antagonistas como el fenobarbital o
fenetoina inhiben el metabolismo y absorcion
de varios folatos.
Otras drogas como el cortimoxazol alteran la
actividad metabolica de las enzimas
encargadas de la degradacion de los folatos
Metrotrexato y
sulfasalazina
Evitan la reduccion de los hidrofolatos

Se han relacionado con muchos casos de

abortos tempranos y espontaneos
Antivirales
Se asocian a anemias megaloblásticas
Son analogos de las bases nitrgenadas
Se utilizan para retrasar el desarrollo de el
HIV
Inluyen a la familia farmacologica de la
zidovudina
Evidencia acumulada
En 1966 Smithells elaboró un estudio con
mujeres icon un hijo afectado con DTN
Se administraba 38 mg de biotina
diaramente desde un mes antes de la
concepcion y hasta el dia 66 del embarazo
La poblacion era de 1500 irlandesas del
sur y del norte (50-50)
Resultados y
refutaciones
91% de reduccion de casos en irlanda de DTN
83.4% de reduccion de casos en irlanda del
Norte de DTN
Se refutó el resultado por considerar que la
muestra tomada no era representativa
Medical Research Council
Estudio realizado en 1992
Aplicación de biotina y otras vitaminas del
complejo B
El 44% de la población estudiada era de
origen húngaro
Las 1819 mujeres tenian un hijo afectado con
DTN y planes de concebir nuevamente
Discriminacion grupal
Se formaron 4 grupos al azar:
A) 40 mg de Acido folico diariamente
B) 40 mg de Acido folico diariamente mas
otras vitaminas
C) Placebo
D) Vitaminas del complejo B sin biotina
Resultados
Hubo 1196 embarazos reportados de lo que
se concluyó que la adición de acido fólico en
la dieta prevee la aparicion de DTN en el 72%
de los casos.
El resto de las vitaminas del grupo B no
tienen el mismo beneficio
Otros estudios
Los estudios de Czeizel y Lemitov
demostraron que la biotina potenciaba su
accion protectora contra DTN si se combina
con sales de folatos.
Sin embargo un 37% de las mujeres con vida
sexual sctiva no consume acido folico
complementario de manera regular
El estudio Lumley
El acido folico por si solo reduce el riesgo de
padecer DTN en un 77% en la ocurrencia y
hasta un 90% en la recurrencia
Como dato adicional se reportó un aumento
en las gestaciones múltiples
Algunos inconvinientes
presentados
Todos los estudios recientes afirman que
alrededor de 30% de los casos de DTN no son
prevenibles con acido folico.
Esto es especialmente marcado en grupos
etnicos hispanicos y centro asiaticos
Problemas de difucion
Son muy pocos los paises que tienen
programas activos para dar biotina adicional a
la poblacion general.
Las mujeres en edad fertil no toman
multivitaminicos aun cuando no estan
gestando.
Acido folico en sangre
Es el mejor recurso para medir el nivel a largo
plazo
La macrocitosis es un hallazgo del deficit de
folatos
Van acompañado de anemia megaloblástica
Este parametro da una vision de la ingesta en
los ultimos 4 meses
El primero en demostrar la relacion
existente entre riesgo a DTN y Cp de
folatos fue Harry Daly

Daly como jefe de la FDA implemento la

fortificacion de panes y harinas para
asegurar el suministro suficiente de acido
folico
Este ejemplo fue seguido por paises latino
americanos.
Chile (1998)
Cuba (1977)
Uruguay (1999)
México (2000)
Nicaragua (1987)
Consentracion de folatos y
riesgos
Aumentando la ingesta de acido folico en
0,2mg diarios disminuye el riesgo de DTN en
un 23%
Si se aumenta hasta el doble el riesgo
disminuye hasts un 37%
Con un nivelinicialmente bajo disminuiria el
riesgo hasta 92% con 6mg diarios.
Otros factores
importantes
El nivel de folatos iniciales
Entre menor sea esta concentracion inicial,
mayor será la proteccion al administrar acido
folico
Determinacion de dosis de
proteccion
Ensayo con placebo, 100, 200, 400 mcg de
acido folico diarios
Determinando que esta ultima dosis prevenia
la incidencia y recurrencia de DTN hasta en 7
de cada 10 casos
Asi que 400 mcg se determino como la CEF
requerida
En sintesis...
Los niveles de acido folico son cruciales para
planificar y evaluar los resultados esperados
en la fortificacion de acido folico, dada la gran
cantidad de embarazos no planeados.
¿Cuál es la mejor estrategia
de prevencion?
Depende de las caracteristicas propias del
sistema de salud que lo implemente.
Se calcula que en etapa periconcepcional esta
tencia un 95% de eficiencia
Comparacion de costos
Al actuar en las primeras etapas del programa
administrando biotina los costos son de unos
23 dolares al mes.
En los meses tardios de gestacion se requiere
una proteina con un costo 20 veces mayor
Folato natural vs
sintetico
Natural
Baja biodisponibilidad
Eliminacion intestinal
Poco eficiente
Folato sintetico
No tiene malor maximo administrable
Alta biodisponibilidad
Aplicable en fortificacion de harinas
No modifica el sabor final del producto
Muy barato
Alimentos fortificados
Productos de panificacion
Sopas varias
Jugos de frutas
Productos lacteos
Sal marina
Impacto de los
programas
Despues de la fortificacion obligada de
harinas la prevalencia de DTN, disminuyó de
39 a 30 casos cor cada 100000 nacidos vivos
Algo parecido ocurrio en Canada y Hungria.
El caso del mundo
socialista
La fortificacion de harinas inicio en los
siguientes años
URSS (1962)
Bulgaria y Rumania (1966)
Cuba (1977)
China y Korea Popular (1968)
Libya (1980)
Resultados dados
Pais Casos 1980 Casos 1990
(Por cada (Por cada
100000) 100000)

Cuba 56 29
Korea 44 32

URSS 46 38

DDR 39 23
El caso chileno
enfermedad Año 1999 Año 2000

Anacefalia 55 37

cefalocele 24 16

Espina bifida 84 47
Anatomia patologica de
las DTN
La mas frecuente es es la disrrafia espinal
oculta que afecta el eje neural
Llega a afectar hasta al 5% de la poblacion
Se caracteriza por la fusion de una lámina
osea a nivel lumbar sin compromiso nervioso
Espina bifida abierta
Deformidad de mayor interes clinico
Localizado en la zona lumbar o lumbosacro
Encierra problemas motores y sensitivo
Es motivo de aborto programado mas común
Vision historica
Es mencionada por Hipocrates y Ali Zaqualin
Aristoteles apoyaba el infanticidio de los
afectados
La solucion mas frecuente era la ligadura de
las vertebras problematicas, lo que acarreaba
infecciones
Cirugia prenatal
Implementada desde 1997 en un feto de 23
semanas
Se le adjunto un implante de piel materna
para cerrar correctamente la placa neural
Mostro mejoria en la habilidad motriz al nacer
Beneficios de la cirujia
Disminuye la malformacion de Arnold- Chari
Eliminacion de la hidrocefalia
Preservacion de capacidad motora
 IMÁGENES
DEFECTOS
CONGÉNITOS
DEL TUBO NEURAL.
 Figura 1. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo holocránea
(defecto de cierre de los puntos 2 y 4).
 Nótese la ausencia total de encéfalo y falta de huesos de
la bóveda craneana (parietales y ausencia parcial del
borde superior de la escama frontal y occipital). En la vista
superior de la base del cráneo se destaca borde superior
del peñasco, agujero magno y parte de la fosa posterior.
Figura 2. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo
merocránea (defecto de cierre del punto 2).
Nótese la ausencia de la parte superior de los parietales
solamente, con presencia de cuero cabelludo y tejido
fibrovascular remanente en la parte superior del cráneo.
Figura 3. Cráneo-raquisquisis (defecto de cierre de
los puntos 1, 2, 4).
Nótese la ausencia total de la calota craneana y
abertura completa de todo el raquis.
Figura 4. Facio-craneosquisis (defecto de cierre
puntos 2 y 3).
Nótese la ausencia de calota craneana superior y
el compromiso del labio superior, paladar y región
naso geniana derecha.
El encéfalo esta recubierto solamente por
membranas y cuero cabelludo delgado.
Figura 5. Secuencia Acranea-anencefalia asociado a
otras malformaciones (onfalocele, mano en garra y pie
bott).
Defecto sindromatico y cariograma con trisomia 18.
Figura 6. Acránea-exencefalia por bridas amnióticas.
Nótese el encéfalo adherido y envuelto junto a las
membranas y placenta, ausencia de cráneo. Asimetría
ocular y cordón corto.
Figura 7. Acranea-exencefalia con bridas amnióticas
asociada “limb body, wall complez” (LBWC);
exencefalia, defecto pared hemiotórax izquierdo,
agenesia del hemidiafragma y parrilla costal izquierda.
Nótese las bridas desde el encéfalo y el hombro a la
placenta.
 Figura 8. Radiografía
de columna dorsal que
muestra espina bífida
oculta.
 Se observa defecto
óseo exclusivo del arco
posterior de 3
vertebras.
 Figura 9.
Mielocele lumbar
(defecto de cierre
del punto 1 caudal).
Se identifica placa
neural abierta sin
cubierta meníngea,
ni cutánea.
Figura 10. Meningocele lumbar (defecto del
cierre del punto 1 caudal).
Lesión quística meníngea pura, sin compromiso
de estructuras neurales y cubierta de piel fina y
transparente.
Figura 11. Meningocele lumbosacro (defecto de cierre del
punto 1 caudal).
Se identifica espina bífida con cubierta meníngea
solamente, borde cutáneo displasico, por debajo de la
cubierta meníngea se aprecia la placa neural.
Figura 12. Meningocele occipital con cubierta cutánea
(defecto de cierre del punto 4).
Nótese el encéfalo intacto a través del defecto óseo y
la cobertura interna del saco con meninges.
Figura 13. Encefalocele anterior, naso frontal (defecto
de cierre del punto 3).
Se observa un voluminoso tumor encefálico que
protruye desde el piso craneano por la región naso
geniana derecha, con disminución del perímetro
craneal.
Figura 14. Inicefalia clausus.
Se observa hiperflexion de la cabeza, disrafia
cervical cubierta con disminución y fusión de
vertebras cervicales en la radiografía.
Figura 15. Incefalia apertus.
Se observa hiperflexion de la cabeza, gran
cefalocele occipital y raquisquisis cervico dorsal.
Figura 16. Mielomeningocele lumbo sacro a
Teratoma sacro coccígeo.
Nótese que la ubicación y el aspecto externo
del MMC son típicos pero la histología del tejido
displasico, demostró además presencia de
epitelios derivados de células germinales.
 Figura 17. (1). Embrión humano de 24 días. 15 pares de somitas y forma
tubular.
 Figura (1a). Se observa el polo cefálico con el neurólogo (N) anterior
abierto y dos arcos faríngeos (AF), por debajo el primordio del corazón
(C).
 Figura (1b). Corte transversal del embrión que muestra TN y sumitos (S)
al corte y en superficie, además aorta dorsal (AD) e intestino primitivo
(IP). El amnios y el saco vitelino fueron removidos para una mejor
visualización.
 Figura 18. (2). Microfotografía electrónica de barrido que
muestra un corte transverso a nivel del tórax de un embrión
humano de aproximadamente 24 días de edad.
 Figura (2a). Se muestra el TN en la región dorsal en su fase
final de cierre. Lateralmente se observa parte de los somitas
(S) y abajo la notocorda (N).
 Figura (2b). A mayor aumento se muestran detalles de la
estructura fina de la N y una pequeña porción del
neuroepitelio basal del tubo neural.
 Figura 19. (3).
Microfotografía
electrónica de barrido
de un embrión humano
de 24 días de edad,
que muestran en el
extremo anterior del
polo cefálico la
presencia del
neurólogo (N) anterior
del polo cefálico la
presencia del
neurólogo (N) que aun
permanece abierto.
 Figura 20. (4a). Fotografía que muestra en un embrión
humano de 32 días de edad las características de la pared del
techo del rombencefalo (R). Se observa la delicada y
transparente tela coroidea TC que forma su techo.
 Figura (4b). A la microscopia electrónica de barrido en un
embrión de 43 días, se puede observar en el piso del cuarto
ventrículo el surco medio (SM) en profundidad y lateralmente
el surco limitante (SL) entre la placa alar y placa basal.
 Figura 21. (5a). Fotografía de un embrión humano de 32 días de
desarrollo en que se ilustra el polo cefálico.
 Observe que las vesículas telencefelicas han iniciado su
proceso de diferenciación desde el primitivo prosencefalo.
 El embrión presenta tres pares de arcos branquiales y la
prominencia cardiaca bien desarrollada en la pared ventral.
 Figura (5b). Fotografía electrónica de barrido que muestra un
embrión de 5 semanas de desarrollo del sistema ventricular. Se
observa la cavidad de los ventrículos laterales , la pared
diencefalica del tercer ventrículo. El acueducto de Silvio y parte del
cuarto ventrículo. Se aprecia claramente la acodadura a nivel del
mesencéfalo.
 Figura 22. (6a). Fotografía de un embrión de 32 días que muestra por
transparencia el desarrollo de las vesículas telencefalicas.
 Figura (6b). Embrión de 50 semanas de edad cortado transversalmente que
muestra la relación de las vesículas tekencefalicas con el diencefalo o cerebro
medio y rombencefalo.
 Figura 23. (7). Microfotografías electrónicas de barrido que
muestran corte transversal del cuerpo de un embrión de 33
días de edad.
 Figura (7a) Muestra el desarrollo de l tubo neural y ganglios
periféricos GP, a esta edad se inicia la diferenciación del
neuroepitelio y se reconoce la emergencia de la placa basal.
 Figura (7b). El surco limitante SL divide el tubo neural el
tubo neural en una placa alar PA y otra placa basal PB. La luz
del conducto neural CN amplia se encuentra a este nivel
ligeramente estrechada.
 Figura 24. (8).
Microfotografía
electrónica de barrido
que muestra corte
transversal a través de la
medula espinal de un
embrión de 43 días de
edad.
 Observe que la placa
basal esta bien
desarrollada y se
reconoce una capa
ependimaria CE y una
capa del manto CM,
constituida por
motoneuronas.
 Figura 25. (9a). Microfotografías electrónicas de barrido
que muestra ganglio espinal GE cortado longitudinalmente,
en un embrión de 32 días de edad
 Figura (9b). Embrión de 43 días, se aprecia claramente la
raíz dorsal del ganglio espinal con las neuronas sensitivas
NS en su proyección hacia la medula espinal.
 Figura 26. (10). Microfotografía electrónica de barrido que
muestran su superficie se pueden observar células del
neurilema CN perfectamente distribuidas en la periferia.
 Figura 27. (1). USG de un embrión de 6-7 semanas de
gestación (4-5 semanas de desarrollo), detalle lateral que
muestra el romboencefalo prominente.
 Esta estructura hipoecogenica destaca en el polo
cefálico y mide 2,5 nm aproximadamente. También es
visible por transparencia en un embrión fijado.
 Figura 28. (2). Detalle USG del polo cefálico de un embrión
de 7 y 8 semanas de gestación que muestra las vesículas
encefálicas primarias, romboencefalo (izquierda) y
secundarias, telencefalo y metencefalo (derecha).
 Figura 29. (3).
Apariencia USG de
secuencia acranea –
exencefalia –
anencefalia.
 En el primer trimestre de
la gestación. Obsérvese
la ausencia de calota
craneana y presencia del
tejido encefálico atípico a
nivel del polo cefálico.
 Figura 30. (7). Vista USG de fetos con cefalocele. Nótese la
variación en su presentación, tamaño y contenido.
 Algunos presentan solo la imagen quística y otros un claro
contenido encefálico asociado a hidrocefalia.
 Figura 31. (8). USG de un feto con espina bífida abierta Vista
sagital y transversal con distorsión de los planos óseos (signo V
a la derecha) y sin cubierta meningo cutánea. (mielocele)
 Figura 32. (9). USG y hallazgos postnatales de un caso de
espina bífida taraco-lumbar.
 En el detalle USG observar parte de las raíces por
debajo de la placa neural expuesta (mielocele-
mielomeningocele).
 Figura 33. (10). Mielocele lumbo sacro.
 Se observa lesión disrafica con placa neural desplazada y de aspecto
quístico tabicado en el corte transversal (izquierda) meningocele con gran
compromiso del componente óseo y fina cubierta meníngea (derecha)
 Figura 34. (11). Meningocele lumbo sacro.
 Se observan imagen quística con leve defecto de arcos
vertebrales pero sin compromiso medular (modo Ultra
sonido y en 3D.).
 Figura 35. (12). Signos ultrasonograficos craneales en
fetos con espina bífida.
 Nótese los signos del limón (izquierda) y de la
banana (derecha)
 Figura 36. (13).Iniencefalia clausus
 Nótese la hiperflexion dorsal del cráneo sobre el dorso.
 El cráneo se observa en el mismo plano que el abdomen
(izquierda).
 Figura 37. (14). Resonancia magnética de feto con secuencia
acranea exencefalia-anencefalia.
 En el corte sagital (izquierda) se aprecia ausencia de encéfalo
desde el piso de las orbitas hasta la fosa posterior.
 A la derecha en el corte coronal se aprecia exencefalia lateral.
 Figura 38. (1). Técnica quirúrgica de la operación de mielomeningocele
lumbar.
 Liberación y resección de piel meninges displasticas (arriba).
 Liberación de placa neural, tubulizacion, cierre dural y piel (abajo).
 Figura 39. (2). Cirugía de encefalocele.
 Pequeño encefalocele occipital, liberación y resección del
saco y tejido encefálico displasico.
 Figura 40. (3). Acranea-anencefalia holocranea (tipo 2.4)
tejido basculo nervioso desorganizado y escaso, aracnoides
y plexos coroideos. La radiografía muestra solamente
porción basal del hueso occipital.
 Figura 41. (4). Acranea-anencefalia merocranea (tipo 2) se
observa defecto de calota central
 Al examen histológico se aprecia tejido neural de
disposición nodular, con gran proliferación vascular
de aspecto maduro (tejido vasculo-encefalico)
 Figura 42. (5). Acranea con síndrome de banda amniótica
encefálica.
 Se reconoce macroscópicamente acranea y exencefalia
adherida a las membranas amnióticas y placenta.
 La histología confirma presencia de tejido encefálico
maduro, meninges y membranas amnióticas.
 Figura 43. (6). Cráneo requisquisis, (tipo 2) se observa
ausencia completa de cráneo y columna totalmente abierta.
 A la histología ausencia de elementos neurales y meníngeos en
el canal raquídeo, solo ganglios sensitivos laterales con
neuronas de núcleos grandes.
 Figura 44. (7). Facio craneosquisis (tipo 2,3) se observa
tejido neural maduro organizado, abundante glía y parte del
canal ebendimario.
 Figura 45. (8). Acranea holocranea (izquierda). Al examen
de pieza disecada se observa solamente base de cráneo.
 Cefalocele (derecha) que muestra presencia de huesos de la
calota aplastados y defecto a nivel de un punto de la sutura
sagital.
“Cuando destrozo a un animal vivo, oigo
en mi interior al amargo reproche de que
con una mano brutal y torpe estoy
estropeando un mecanismo artístico
incomparable “

 Ivan Pavlov fisiólogo soviético (1848-1936)