Manejo de la Neutropenia Febril

Considerando las Guas IDSA 2011 y ECIL 4

Dr Ricardo Illescas Unidad de Infectologa Servicio de Medicina Interna N 1 Hospital Nacional Guillermo Almenara

INTRODUCCIN
A pesar de los avances en tratamiento y prevencin, la
NF sigue siendo una de las complicaciones ms temidas y causa importante de morbilidad as como de modificacin de los esquemas de QMT LA NF es una urgencia y en la era previa a la terapia antibitica la mortalidad alcanzaba el 75% Actualmente la mortalidad ha disminuido a 5% en pacientes con tumores slidos y hasta el 11% en algunas malignidades hematolgicas
Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv166iv169, 2009

DEFINICIN
Fiebre: un episodio de temperatura >38.5C o una
T de >38C sostenida por 1 hora Neutropenia: Conteo absoluto de neutrfilos 500 cels/mm3 o un conteo que se espera descienda a 500 en las siguientes 48 horas Considerar la Neutropenia Funcional (alteracin en su funcin de fagocitosis) Confirmar este grado de neutropenia con el frotis de sangre perifrica
Fever in the neutropenic adult patient with cancer. UPTODATE Sep, 2010

INTRODUCCIN
Fiebre durante la neutropenia: 10%50% en
tumores slidos y 80% en malignidad hematolgica durante > 1 ciclo de QMT Se documenta la etiologa infecciosa en promedio solo en el 20%30% Ocurre bacteremia en el 10 a 25%, siendo ms frecuente en pacientes con neutropenia prolongada o profunda

Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011;52

Incidencia de Neutropenia Febril Mucositis Febril

Bajo Tipo de quimioterapia
Quimioterapia estndar para tumores slidos, linfoma, mieloma

Alto Quimioterapia de induccin / consolidacin para leucemia aguda, TPCH autlogo o alognico

Disrupcin de membranas mucosas Duracin de la neutropenia profunda < 0.1 G/L Neutropenia Febril

+ 7 das 5 20 %

+++

7 das
80 100%

Frecuencia de los Agentes Infecciosos en Pacientes Neutropnicos con Cncer % de Infecciones

Bacterias
Hongos

70 - 90%
5 - 20%

Virus
Parsitos

2 - 5%
<1%
N

Etiologa de la Neutropenia Febril

Baja Incidencia de NF
Bacteriemia 5-10%
Otras IDM 5-10% Infecciones documentadas clinicamente 10-20% FOD 60-70%
IMD: Infecciones documentadas microbiolgicamente FOD: Fiebre de origen desconocido

Alta Incidencia de NF
Bacteriemia 25-35%

Otras IDM 5-10% Infecciones documentadas clinicamente 10-20%

FOD 40-50%

Causas de Fiebre en Pacientes con Neoplasias Hematolgicas (n=1773) o Tumores Slidos (n=585)
NEOPLASIAS HEMATOLGICAS
Infeccin microbiolgicamente documentada con bacteriemia Otra infeccin documentada microbilogicamente

Infeccin documentada Clnicamente

TUMORES SLIDOS

Fiebre de origen desconocido.

Bacteriemias por Organismos nicos debidas a Bacterias Gramnegativas y Gram-positivas en Pacientes con Neutropenia Febril

Aislamientos en sangre (%)

Nmero del Estudio y Perodos: EORTC-IATG

Evolucin de la Mortalidad debida a Infecciones Bacterianas en Pacientes con Cncer con Neutropenia
80

% Mortalidad

60

40

20

1970

1980

2000 N

Recomendaciones IDSA-ECIL 2011

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Valoracin del riesgo: Alto riesgo vs bajo riesgo Pruebas especficas y cultivos Qu terapia antibitica y en qu contexto? Modificacin de la terapia: cundo y cmo? Duracin de la terapia Cundo debera darse profilaxis antibitica? Cundo terapia antifngica emprica? Decidir entre Terapia Emprica y Terapia Anticipada (preemtive therapy) Profilaxis antiviral Rol de los factores de crecimiento hematopoytico Manejo de las infecciones asociadas a catteres Precauciones ambientales
Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-e93

1. Evaluacin del Riesgo Diferencia entre los Pacientes de Alto Riesgo y los de Bajo Riesgo

Fiebre + Neutropenia
Evaluacin del Riesgo
Corta duracin (<7 d) Tumor slido, linfoma o mieloma No Ninguno identificado Neutropenia Cncer Sepsis Severa Sitio de Infeccin Larga duracin (>7d) Leucemia Aguda S Abdomen, pulmn, catter venoso central, sistema nervioso central Presente

Ausente

Co-morbilidades

21 d

Puntuacin MASCC

21 d

Bajo Riesgo
Es posible terapia Oral?

Alto Riesgo NO
Terapia Antibitica endovenosa

Si
Terapia Antibitica Oral

Puntuacin del ndice de Riesgo MASCC: Multinacional Association for Supportive Care in Cancer Risk Index Score
(Puntuacin derivada de la ecuacin logstica del modelo predictivo del MASCC)

ndice de la Puntuacin MASCC:

Carga de enfermedad
Sn sntomas o sntomas leves Sntomas moderados Sntomas severos Sin hipotensin (PA sistlica >90 mmHg) Ausencia de EPOC Sin deshidratacin Paciente ambulatorio al inicio de la fiebre Edad <60 aos (no se aplica a nios <18 nios) 5 3 0 5 4 3 3 2

Tumor slido o linfoma sin infeccin previa por hongos 4

Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)

(The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk-Index Score: MASCC)

Puntuacin de la Asociacin Multinacional de Terapia de Soporte en Cncer

En pacientes con bajo riesgo (MASCC>21):

complicaciones (18%) y muerte (3%) Riesgo intermedio MASCC <entre 19 y 20 se elevan a 40% y 14% respectivamente (P < 0.001). Riesgo alto MASCC < 15 las complicaciones son del 79% y la mortalidad es de 36%.

Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)

1.Definicin de Pacientes de Alto Riegos IDSA-ECIL 2011

Puntuacin MASCC < 21 Neutropenia profunda (RAN 100 cels/mm3) con duracin anticipada > 7 das Presencia de cualquier comorbilidad mdica incluyendo pero no limitada a: Inestabilidad hemodinmica Mucositis oral o GI que interfiere con la deglucin o que causa diarrea severa Sntomas GI, incluyendo dolor abdominal, nuseas y vmitos o diarrea Cambios en el estado neurolgico o mental de reciente inicio Infeccin del catter intravascular, especialemente infeccin del tnel del catter Infiltrado pulmonar nuevo o hipoxemia, o enfermedad pulmonar crnica subyacente Evidencia de insuficiencia heptica Niveles de transaminasas > 5 x LSN Evidencia de insuficiencia renal Depuracin de creatinina < 30 mL/min

Estos pacientes deben recibir inicialmente terapia antibitica emprica EV en el hospital (B-I)

2. Cundo Debe Darse Profilaxis Antibitica y Qu Agentes Usar

Metanlisis de la Profilaxis con Fluoroquinolonas de 1 Generacin (FQ) vs Placebo: Punto de Corte: Bacteriemia por bacilos G(-)
Cruciani, Clin Infect Dis, 1996

Riesgo Relativo (95% IC)

13 trials 1986 1994: n=1155 Engels, J Clin Oncol, 1998 6 trials 1987 1993: n=731 Van de Wetering, Eur J Cancer, 2005 5 trials 1986 2001: n=466 Gafter-Gvili, Ann Intern Med, 2005 18 trials 1980 2002: n=1407

0.09 (0.05-0.16) 0.23 (0.11-0.49)

0.16 (0.07-0.39) 0.26 (0.20-0.35)

0.1
A favor de la FQ

1.0

10.0
A favor de los N controles

Metanlisis de la Profilaxis con Fluoroquinolonas de 1 Generacin (FQ) vs Placebo: Punto de Corte: Mortalidad Relacionada a la Infeccin
Cruciani, Clin Infect Dis, 1996

Riesgo Relativo (95% IC)

Cruciani, Clin Infect Dis, 1996 13 trials 1986 1994: n=1155 Engels, J Clin Oncol, 1998 5 trials 1987 1993: n=731 Van de Wetering, Eur J Cancer, 2005 6 trials 1986 2002: n=561 Gafter-Gvili, Ann Intern Med, 2005 10 trials 1980 2002: n=1022

0.79 (0.47-1.34) 1.04 (0.4-2.7) 0.43 (0.15-1.27)

0.38 (0.21-0.69)

0.1
A favor de la FQ

1.0

A favor N de los controles

10.0

Evolucin de la Resistencia y Profilaxis con Fluorquinolonas

Ensayos EORTC-IATG
Cometta, New England J Med, 1994; 330: 1240-1 Base de Datos EORTC-IATG

1983-1985 Nmero de pacientes Profilaxis con FQ Bacteriemia con Gram (-) Bacteriemia con E. coli FQ-resistente Mortalidad infecciosa 2% 219 1% 12% 0%

1991-1993 706 45% 8% 28% 1%

1997-2000 763 33% 12% 20% 1%

2.

Recomendaciones IDSA-ECIL para Profilaxis

La profilaxis con FQ debe ser considerada para los pacientes de Alto Riesgo con una neutropenia profunda y de duracin estimada prolongada (IDSA B-I) Levofloxacina Ciprofloxacina Guas Europeas: A-I Se recomienda una estrategia sistemtica de monitoreo del desarrollo de resistencia a FQ en los bacilos Gram (-) (A-II) No se recomienda agregar agentes activos contra Gram (+) a la profilaxis con FQ (A-I). No se recomienda rutinariamente profilaxis antibacteriana para los pacientes con Bajo Riesgo en quienes se anticipa una neutropenia menor de 7 das (A-III)

3. Qu Terapia Emprica es Apropiada y en qu Situacin?

Terapia Antibitica Emprica en Pacientes con NF

Schimpff SC et al., N Engl J Med 1971; 284: 1061-5

Bacteriemia x Pseudomonas aeruginosa

1968-69: La combinacin carbenicilina + gentamicia se comenzaba despus de los resultados de los hemocultivos

MORTALIDAD 50%
1970-71: Inicio de los mismos antibiticos pero apenas apareca la fiebre MORTALIDAD 26%

El Inicio Inmediato de la Terapia Antibitica Combinada (Penicilina Antipseudomnica + Aminoglucsido) al Inicio de la Fiebre es la Piedra Angular del Manejo del los Pacientes con Cncer en Neutropenia

La Monoterapia con un Antibitico Betalactmico Bactericida de Amplio Espectro es Tan Efectivo como la Combinacin con Betalactmico + Aminoglucsido

Uso de Vancomicina en Primera Lnea en el Tratamiento Emprico de Pacientes Neutropnicos Febriles: No se Recomienda (A-I)
EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-8

Proporcin de pacientes febriles

1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4

Cefta + Amika

Cefta + Amika + VANCO

10

Duracin del tratamiento (d)

Uso de Vancomicina como Terapia Emprica de Segunda Lnea para Pacientes con Fiebre Persistente (>72h) en Pacientes con NF
Cometta et al. for the EORTC-IATG, Clin Infect Dis, 2002; 37: 382-9
Tiempo total para la defervescencia
1.0

Tasa de pacientes febriles

.8

.6

.4

Placebo Vancomicina

.2

0.0 0 3 6 9 12 15

Das

Eleccin de la Terapia Emprica Antibitica Endovenosa en los Pacientes con Cncer y Neutropenia Febril de Alto Riesgo (IDSA 2011)
Neutropenia Febril en Pacientes de Alto Riesgo

Cefalosporinas de 3era 4ta generacin (A1) o Carbapenem (A1) o Penicilina Antipseudomnica +Inhibidor de -lactamasa (A1)

+ Aminoglicsido (BIII)* Si: Sepsis severa o shock sptico Sospecha de infeccin con P. aeruginosa Bacterias Gram-negativas resistentes

+ Glicopptido (BIII) Si: Sepsis severa o shock sptico Infeccin relacionada a Catter intrvascular Sospecha de infeccin con bacteria Gram-positiva resistente Infeccin de piel y tejidos blandos Neumona

*Susceptibilidad de las Enterobacterias Comunitarias Hospital Guillermo Almenara (2005-2006)

Ampicillin Piperacilli Total Amicac a/Sulbact Cefepi Cefotax Cefoxiti Ceftazid Ceftriax Ciproflo Ertapen Imipene Levoflo n/Tazobac Total cepas ina am me Cpe/CA ime Cft/CA n ime Caz/CA one xacin em m xacin tam cepas

ORGANISMO Enterobacter cloacae

9 33
72 8 10 5 1 3 3 2 146

9 26
71 6 10 1 1 2 2 1

1 0
36 0 4 0 0 2 0 1

8 6
70 1 10 4 1 3 2 2

9 33
71 8 10 5 1 3 3 2

6 0
69 0 10 3 1 3 2 0

7 33
70 8 10 4 1 3 3 1

1 14
58 2 8 1 2 0 0

5 7
68 0 10 2 1 3 2 0

7 33
70 8 10 3 1 3 3 1

5 0
69 0 10 3 1 3 2 0

6 1
40 1 8 1 2 2 0

9 33
72 8 10 5 1 3 3 2

9 33
72 8 10 5 1 3 3 2

7 2
43 2 8 1 2 2 0

5 27
69 0 9 2 1 3 2 2

9 33
72 8 10 5 1 3 3 2 146

E.coli BLEE+
E.coli BLEEKlebsiella pneumoniae, BLEE+ Klebsiella pneumoniae, BLEE Citrobacter freundii Serratia macescens Proteus mirabilis Enterobacter aerogenes Morganella morganii Total Cepas

TRATAMIENTO EMPRICO
Un metanlisis encontr ventajas del uso de monoterapia
con B-lactmico de amplio espectro vs B-lactmico + aminoglucsidos, encontrndose menos efectos adversos pero con igual sobrevida. Cefepime podra usarse para inicio de tratamiento emprico en 1lnea1. Yahav et al encontraron un aumento en mortalidad asociado a su uso2, sin embargo la FDA no encontr un incremento estadsticamente significativo con su uso (RR, 1.20; 95% CI, 0.821.76).3
1.- Beta-lactam versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev 2003

2.- Yahav D, Paul M, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338-48.
3.- U.S. Food and Drug Administration. (2009). "Information for Healthcare Professionals: Cefepime (marketed as Maxipime)." Retrieved June 21, 2009

Betalactmicos antipseudomnicos como terapia emprica inicial en neutropenia febril: Comparacin de los betalactmicos
(Revisin 2010. The Cochrane Collaboration)

Se revis 44 estudios que compararon antibiticos en NF: Cefepime result en una mortalidad significativamente mayor comparada con los otros antibiticos. El riesgo fue 39% mayor. Piperacilina/tazobactn result en una menor mortalidad comparado con los otros antibiticos. Los otros antibiticos (ceftazidima, imipenem, meropenem) mostraron eficacia comparable. La menor tasa de cambio de antibitico fue con imipenem o meropenem pero a costa de mayor diarrea por C difficile. Conclusin: Piperacilina/tazobactn podra ser el antibitico de eleccin en neutropenia febril en centros donde el perfil de resistencia local no obliga a usar carbapenemes. No debe usarse cefepime.

Terapia Emprica para la Neutropenia Febril

Escalamiento vs. Descalamiento (Enfoque ECIL)
Escalamiento: El rgimen antibacteriano inicial est dirigido a las bacterias ms frecuentes identificadas en cada centro; posteriormente, 24 a 72 horas despus, se adapta el rgimen a cada paciente cuando se aisle al patgeno responsable . Descalamiento: Se administra la terapia antibitica emprica inicial de amplio espectro considerando el peor escenario de resistencia bacteriana en cada centro. Posteriormente, 24 a 72 horas despus, se reduce el espectro de la terapia antibacteriana, cuando sea possible, de acuerdo la curso clnico y los resultados microbiolgicos

Gua ECIL 4: Rgimen Inicial segn el Enfoque de Escalamiento-Descalamiento

Escalamiento Cefalosporina de 4generacin Piperacilina-tazobactam No se da cobertura para Gram (+) resistentes No se da combinacin con aminoglucsidos (ni quinolonas) Descalamiento Carbapenem
Combinacin de betalactmico con aminoglucsido Combinacin de betalactmico con colistina Cobertura precoz de los Gram (+) resistentes con vancomicina o con las nuevas drogas anti-Gram(+)

Algoritmo Para el Ajuste de la Terapia Antimicrobiana Emprica Basada en Resultados de Cultivos y Respuesta Clnica
Terapia Antibitica Emprica

Reevaluacin
Si etiologa es identificada, ajuste los antibiticos de acuerdo a susceptibilidad + respuesta clnica Resolucin de la Fiebre? Si Bajo Riesgo Alto Riesgo No Reevaluar Deterioro clnico? Nuevo foco de infeccin Contine antibiticos orales. Considere cambiar de Intravenoso a oral. Contine antibitico intravenoso No Contine antibiticos empricos Considere el alta Considere adicionar Terapia Antifngica si hay Persistencia de Fiebre + Neutropenia Si Modifique Terapia Antibitica y considere aadir Agente Antifngico

Neutropenia Febril Persistente a Pesar de Terapia

Antibacteriana Emprica: Terapia Antifngica

Profilaxis Tx emprica Terapia basada en el diagnstico (Terapia anticipada)

IFI Probable

IFI Probada

Signos radiolgicos y sntomas clnicos No

Neutropenia febril persistente

I
No

II

III

IV

No considerado necesario

Clnica (cualquier infiltrado nuevo que no cumple los criterios EORTC/MSG)

Signos radiolgicos en la TAC (lesiones densas, bien circunscritas con o sin signos del halo o de la semiluna de aire o cavidades) Negativos

Resultados micolgicos

Negativos

Negativos

Negativos

Biomarcador o microscopa o cultivo positivo

No No No No

Biomarcador o microscopa o cultivo positivo

No S

Biomarcador o microscopa o cultivo positivo

S

Tejido positivo

Evidencia clnica de Enfermedad Invasiva por Hongos Evidencia micolgica de IFI Diagnstico Final

No

No

No

No

No hay Infeccin Invasiva por Mohos

No se puede excluir Infeccin Invasiva por Mohos

I.I.M. Posible

I.I.M. Probable

I.I.M. Probada

Enfermedad Fngica Invasiva Definiciones EORTC-MSG 2008

Microscopa

Histologa

Cultivo

=
= = = = =

Probada
Probable Posible

Factores del husped

+ + + +

Cuadro clnico Cuadro clnico

Micologa

Factores del husped

Micologa negativa o no hecha

Factores del husped

Caractersticas clnicas menores

Micologa negativa o no hecha

Factores del husped

Ninguna

Micologa

Sin clasificacin

Factores del husped

Caractersticas clnicas menores

Micologa