Universidade Federal da Bahia IMS/CAT

Programa Multicntrico de PsGraduao em Cincias Fisiolgicas

Denisar Palmito

Imunopatologia

Artigos...

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Trypanosoma cruzi
Diferentes formas de transmisso
Oral, comida, me-feto, transfuso de sangue, transplantes e acidentes de laboratrio

Chagas Amrica do Sul Novas formas de tratamento

Doena de Chagas
Fase aguda
Determinada pela presena de tripomastigotas no sangue do paciente e possui durao varivel tanto na infeco humana quanto na experimental Sinal de Roman Mononucleares prximas das clulas parasitadas

Fase crnica
Virtual escassez de parasitos no sangue ou nos tecidos 10 a 30 anos

Fase Intracelular
Eptopos do parasito MHC I Linfcitos T CD8+
grnulos citolticos perforina e granzimas

Natural killers (NK)

Receptores do fator de necrose tumoral (TNFR) CD95 (ou Fas)

Crucial das T CD8+

IFN-

Fase Intracelular
Influxo de Ca++
Bradicinina (B2R) Receptores de endotelina (ETAR e ETBR) Receptores de lipoprotena de baixa densidade Citoqueratinas

Reorganizao dos filamentos de actina

Fagocitose

Mecanismos de persistncia
Supresso do estresse oxidativo de fagcitos
NADPH oxidase + NO + O2 Sistema antioxidante tripanotiona T (SH ) 2 , a glutationa , ascorbato ou tryparedoxin ( TXN )

Prostaglandinas
Prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas Durante a infeco trombocitopenia Aumento da agregao de plaquetas TXA2 aumentada morte e parasitemia. TXA2 regula vaso espasmos, trombose, permeabilidade vascular e disfuno endotelial

Mecanismos de persistncia
Sobrevivncia e esconderijo no tecido adiposo
Infeco experimental de murinos Reduo de adiponectina e PPAR- Persistncia Imunodeficincia

Mecanismos de proteo celular

Colonizao tecidual Resposta inflamatria deposio de colgeno inibio da atividade da caspase NF-B/Bcl-2

Mecanismos de proteo celular

Fator neurotrfico derivado do parasita

Imunidade Inata
Inespecfica?? Drosophila (1996)
protein Toll TLR4 LPS

7-10 dias aps a infeco conteno

Espcies reativas de oxignio NO Citocinas prinflamatrias (IL -12 , TNF- e IFN- )

Fase extracelular
Alvos potenciais de anticorpos Lise mediada por complemento Fagocitose e morte por fagcitos ativados Anticorpos anti-T. cruzi

Fase extracelular
Aumento da sobrevida T CD4+
isotipos de anticorpo, e ativao de fagcitos e clulas T CD8+

Crnica deletria contra antgenos prprios

Receptores Toll-likes
Modulao da resposta imunolgica
Inata e adquirida

PAMPS

Recentemente
T. cruzi, T. brucei, Leishmania spp., Plasmodium spp. e

Toxoplasma gondii

Pouco se sabe sobre T. cruzi

Receptores Toll-likes

Agonistas de TLR expressos pelo T. cruzi

Induo
xido ntrico citocinas e quimiocinas, clulas monocticas

Primeiro PAMP
tGPI (glicosilfosfatidilinositol tripomastigota) TLR2

Em contraste outro membro GPI

eGIPL NF-kB via TLR4

Agonistas de TLR expressos pelo T. cruzi

Receptores Toll-likes
TLR2 -/ Sem IL-12, TNF- e NO Maiores IFN- Modulao

MyD88 -/ Piora na infeco Menores quantidades de IL-12 e IFN- TLR4 -/- no conduz a uma taxa de mortalidade

Resistncia infeco conferida por diferentes vias (TLR) TLR9

Proteo contra a infeco Intracelular DNA parasita TLR2-/- TLR9-/- exibiu maior parasitemia TLR2 -/ - ou TLR9 - / -

Imunidade adquirida Th1

Crucial no controle da parasitemia
Liberao de IFN- por clulas Th1 CD4 + induz a ativao de clulas fagocticas para matar parasita

Estimulao de anticorpos
IgG2a Melhora na fixao do complemento

Ativao de CD8+
Anticorpos -/- , CD4 + -/- e CD8 + -/-

Persistncia do parasita
IL-10 e TGF- Infiltrao em clulas mielides com atividade imunossupressora Antioxidantes

Impedir o parasita incialmente!!

Vacinao contra Trypanosoma cruzi

Fase aguda eliminao Profilaxia Outros mtodos
Mais simples e mais baratos

Antgenos de tripomastigotas e amastigotas

Murino CD4 + Th1 e CD8 + clulas Tc1

Vrias ptn de T. cruzi mostraram bons resultados

Vacinao contra Trypanosoma cruzi

Ratos deficientes
CD4 + Th1 e CD8 + Imunizados No gerou proteo

IFN-
Principal na gerao de proteo Repeties em diferentes modelos Uso veterinrio transmisso diminuda

IFN-
Th1 Resistncia a doenas parasitrias
Doena de Chagas e a leishmaniose

Ativar fagcitos a produzirem substncias oxidantes

xido ntrico (NO)

IFN- + TNF-
Quimiocinas (iNOS)
Ruim Fase crnica Leses

Imunizao com DNA em um modelo canino

pBCSP e pBCSSP4 plasmdeos
contendo os genes que codificam para uma protena trans-sialidase

35 ces da raa beagle Intramuscular

2x e 15 dias Infeco intraperitoneal

Imunizao com DNA em um modelo canino

pBCSSP4

pBCSP

pBk-CMV

Salina

???

Parasitemia

Resposta por anticorpos IgG

IgG IgG2

IgG1

Percentagem de lise mediada pelo complemento de tripomastigotas

Resposta de citocinas

Proliferao de Linfcitos esplnicos

Con A: concanavalin

Concluso
Imunizao experimental parece promissora para o desenvolvimento de uma vacina Antgenos ( TCSP ) uma enzima que expresso em todas as formas de desenvolvimento do parasita ( epimastigota , amastigota e tripomastigota ) Anteriormente , a imunizao com o plasmdeo pBCSSP4

num

modelo

murino

induzida

uma

quantidade

significativa de IFN-