ANSIOLITICO

Un ansioltico o tranquilizante menor es un frmaco con accin depresora del sistema nervioso central, destinado a disminuir o eliminar los sntomas de la ansiedad (Sentimientos de aprensin, temor angustia Irritabilidad).

 Los dos grandes grupos de esta clase son los barbitricos y las benzodiazepinas. En la actualidad, los ansiolticos que gozan de mayor reputacin son las benzodiazepinas.

Antes del descubrimiento de esta familia, los barbitricos eran los agentes ansiolticos por excelencia. stos se caracterizan por una mayor incidencia de efectos secundarios, ya que producen una depresin ms generalizada del sistema nervioso. Los barbitricos tienen un margen de seguridad muy estrecho. La evaluacin riesgo-beneficio motiv su abandono definitivo como agente ansioltico.

Psicofrmacos BENZODIACEPINAS

Las Benzodiazepinas
A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro,
existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacin teraputica. Las benzodiazepinas pueden causar dependencia y adiccin.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
1853: 1863: 1888: Hasta 1900: 1903: 1 sustancia sedante e hipntico: el bromuro se sintetiza primera molcula barbitrica se descubre el barbital el sedante hipntico ms utilizado: el hidrato de cloral. barbifonal

1912:

fenobarbital

tratamiento de eleccin para la ansiedad y el insomnio barbitricos fcil dependencia, hasta llegar a una condicin de autntica toxicodependencia; la dosis teraputica y la dosis txica se encuentran muy prximas, por lo que es muy fcil que se desencadenen efectos nocivos; bsqueda de nuevos productos

Psicofrmacos: benzodiacepinas
1954, Berger descube que la mefenesina tena efectos tranquilizantes adems del efecto relajante muscular Se introdujo una variante qumica, el meprobamato, frmaco con efectos ms prolongados y con mayor margen de seguridad.

1957, fue desarrollada la primera BZD, el clordiazepxido.

Se han sintetizado ms de 2.000 benzodiacepinas. Actualmente se usan alrededor de 30

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Leo H.Sternbach (1950 1960) Sintetiz e introdujo las primeras benzodiazepinas: Clordiazepoxido (Librium) Diazepam (Valium )

 La primera benzodiazepina fue el clordiazepxido, y comercializada por los laboratorios Roche a partir 1957 bajo el nombre de Librium. Despus del lanzamiento del clordiazepxido, se comercializ el Diazepam con el nombre de Valium, una versin simplificada del clordiazepxido, seguido por otras benzodiazepinas. Ciertos problemas del sueo fueron tratadas con nitrazepam, temazepam y flurazepam .stas se recetaron ampliamente para dolencias relacionadas con el estrs durante los aos 1960 y 1970.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
barbitricos meprobamato eficacia teraputica efectos adversos seguridad en sobredosis benzodiacepinas

muerte coma anestesia hipnosis sedacin

Curva dosis-respuesta barbitricos y benzodiacepinas

dosis

Los barbitricos progresan de sedacin a depresin respiratoria y muerte La administracin via oral tiene un techo que impide depresin severa SNC. La administracin VIV puede producir anestesia y depresin respiratoria.

PRINCIPALES BENZODIACEPINAS
ACCION ANSIOLTICA
Clordiazepxido Clorazepato Oxazepan Temazepan. Lorazepan Diazepan Prazepan Medazepan Bromazepan Ketazolam Alprazolam

ACCION HIPNTICA
Flurazepan Flunitrazepan Nitrazepan Midazolam Lormetazepam

ACCION ANTICONVULSIVANTE
Diazepan Clonazepan

Mecanismo de accin estructura qumica

Las benzodiazepinas actuan en particular, sobre el sistema lmbico. Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno (A),con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina(B), con siete elementos y un anillo C. Cada BZD especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones.

Mecanismo de accin Farmacocintica

Administracin: Oral, parenteral IM o IV Absorcin y Distribucin :
Todas se absorben por completo en el TGI. Los alimentos retrasan la velocidad de absorcin. Son muy liposolubles. Se fijan a las protenas plasmticas en una alta proporcin del 85 al 100% (ejemplo: diazepam 99%), lo que dificulta su extraccin por dilisis. Atraviesan con facilidad la barrera hematoencefalica y alcanzan en el LCR concentraciones mayores que en el plasma. Atraviesan la barrera plaaacentaria y se excretan en la leche materna.

Mecanismo de accin Metabolismo

Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimticos microsomales del hgado. Esa biotransformacin heptica de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos: El primero una reaccin que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posicin 1 o 2 del anillo de diazepina, La segunda es una reaccin de hidroxilacin en la posicin 3 produciendo el metabolito activo y, La tercera reaccin de conjugacin principalmente con cido glucurnico constituyndose metabolitos inactivos que son excretados por la orina . Es parte del sistema enzimtico citocromo P450

Propiedades farmacocineticas de las BZD en humanos

FARMACO ALPRAZOLAM CLORAZEPATO CLORDIAZEPOXIDO DIAZEPAM LORAZEPAM ZOLPIDEM CONC. MAX. En SANGRE(H) 1-2 1-2 24 12 16 13 VIDA MEDIA DE ELIMINACION(H) 12 15 50 -100 15 40 20 80 10 20 1.5 3.5 COMENTARIO RAPIDA ABSORCION ORAL HIDROLIZADO EN EN EL ESTOMAGO METABOLITOS ACTIVOS MA SIN MA SIN MA

Mecanismo de accin
En cuanto a los receptores especficos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman parte del complejo cido gammaaminobutrico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolfica accin inhibitoria. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la mdula espinal; tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas

Mecanismo de Accin
El sistema GABA cuenta con tres tipos de receptores GABA A , GABA B y GABA C. El A es el implicado en la ansiedad, tiene estructura pentamerica formado por cinco subunidades (alfa,beta,gama,delta,tita). Estos delimitan el canal del cloro.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Mecanismo de accin
Receptor GABA: glucoprotena pentameerica tiene 5 subunidades (mltiples variantes) en la actualidad, conocidas: 6 , 3 , 3 y 1

Estas mltiples variantes en sus subunidades, hacen que La interaccin de los receptores benzodiazepnicos con sus ligandos son muy complejas

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Mecanismo de accin
Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma-aminobutrico) y de las BZD en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro BZD
CLCLCL-

NEURONA 1

NEURONA 2 Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

 Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma-aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Mecanismo de accin
la mayora de las BZD se unen a los receptores GABA-BZD con una afinidad similar en todo el SNC Para que los receptores GABAA respondan a la accin de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad como una subunidad . Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuracin , que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Mecanismo de accin
Representacin Esquemtica del complejo receptor GABA A y sus diversos lugares de fijacin. Otras sustancias ejercen su accin sobre este receptor

 La unin de una benzodiazepina al receptor GABA requiere tambin que las unidades del receptor GABAA (es decir, 1, 2, 3 y 5) contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades 4 y 6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina.

 Otras regiones del receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitricos y ciertos anestsicos. Los receptores GABAB asociados a protena G no son alteradas por las benzodiazepinas. Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. subunidad 1 se asocian con sedacin, 2 y/o 3 tienen una buena actividad anti-ansiedad.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Acciones
-efecto hipntico(dosis altas) formacin reticular - ansioltico(dosis bajas) crtex cerebral, sistema lmbico

- efectos anticonvulsivantes mltiples localizaciones del SNC (tronco del encfalo) - miorrelajantes mdula espinal

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Indicaciones
Trastornos de ansiedad Alteraciones del sueo

espasmos musculares, bruxismo, espasticidad neurolgica convulsiones, epilepsia

abstinencia alcohlica, induccin de sedacin

INDICACIONES CLINICAS
Ataques de pnico.

Ansiedad generalizada.
Agorafobia (fobia a espacios abiertos) Fobia especfica. Trastorno Obsesivo-Compulsivo Fobia Social Estrs post traumtico Sndrome de abstinencia Trastorno del sueo.

Las indicaciones principales

Las indicaciones principales de estos medicamentos son: ansiedad y el insomnio. abstinencia del alcohol estado epilptico y como sedantes preoperatorios. En general las BZD suelen presentar pocas interacciones con otros frmacos sus efectos secundarios son poco frecuentes, generalmente leves y pueden corregirse fcilmente ajustando la dosis. Sin embargo, pueden dar lugar a problemas de abuso y dependencia.

Anticonvulsivos
Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos . Las ms frecuentemente usadas para controlar un estatus epilptico son el diazepam y lorazepam. El diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica, lo que se traduce en una duracin de accin de solo 20-30 minutos en el estatus epilptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribucin mucho menor lo que resulta en una accin ms prolongada . Lorazepam, en esos trminos, tiene una accin superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus epilptico. Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.

Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en da como eleccin de primera lnea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.

Ansiolticos
Las benzodiazepinas poseen propiedades antiansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa. Las BZD, por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden administrar por va intravenosa durante un ataque de pnico.

Ansiolticos
Son las principales drogas en la terapia de los trastornos de la ansiedad especialmente en combinacin con antidepresivos. Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los sntomas en la mayora de los individuos, es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacolgicos, tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuacin una recada de la condicin subyacente.

Ansiolticos
A pesar del uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rpido de acciones teraputicas y el perfil generalmente ms favorable de efectos colaterales. Las BZD ms usadas en el trastorno del pnico. Algunos benzodiazepinas usados como ansiolticos son el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.

Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso se recomienda para un periodo de 2-4 semanas por el riesgo de generar dependencia. Tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Mejoran los problemas relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo. Sin embargo, empeoran la calidad del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo el sueo profundo.

Insomnio
Otra desventaja de los hipnticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de onda lenta y el hecho que su abstinencia est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitacin. Es preferible el uso de los anlogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera lnea y a largo plazo del insomnio.

Insomnio
En el insomnio con ansiedad, se utiliza BZD de accion larga, diazepam, clorazepato, flurazepam. En el insomnio de conciliacion se emplean las BZD de absorcion rapida, y efecto corto, como triazolam, oxazolam, loprazolam.

Dosificacion de agentes empleados en sedacion e hipnosis

FARMACO ALPRAZOLAM BUSPIRONA DOSIFICACION 0.25-0.5mg 2-3V/D 5-10mg 2-3 v/d FARMACO ESZOPICLONA LORAZEPAM DOSIFICACION 1-3 mg 2-4mg

CLORAZEPATO
CLORDIAZEPOXIDO DIAZEPAM FENOBARBITAL

5-7.5mg 2v/d
10-20 mg 2-3v/d 5mg.2v/d 15-30mg 2-3v/d

TEMAZEPAM
TRIAZOLAM ZOLPIDEM ZALEPLON

7.5-30mg
0.125-0.5mg 5-10mg 5-20mg

LORAZEPAM

1-2mg 1-2v/d

Dosis equivalente a 10 mg. de diazepam de las diferentes BZD

BZD
ALPRAZOLAM CLONAZEPAM

Dosis equivalente (mg)

1 2

CLORAZEPATO
CLORDIAZEPOXIDO DIAZEPAM LORAZEPAM TRIAZOLAM

15
25 10 1-2 0.5

 Las BZD de accion ultracorta y corta (Midazolam, Triazolam), seran eficaces en el insomnio de conciliacion, insomnio transitorio y en el S. de desfase horario tras vuelos intercontinentales. Las BZD de accion intermedia (Alprazolam, Loracepam, Oxacepam, Flunitracepan,Lormetazepan,Temazepan, Nitracepan, Brotizolam), ademas del efecto hipnotico presentan efecto ansiolitico y pueden presentar somnolencia diurna, debido a su mayor semivida plasmatica, sobre todo en ancianos con menor metabolizacion. BZD de accion prolongada, no suelen utilizarse debido a que su accion sedante a lo largo del dia no esta exenta de riesgos.

Uso previo a la ciruga

Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la ciruga, produciendo alivio de la ansiedad y tambin produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacin. Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental temor a los dentistas en procedimientos oftalmolgicos como ciruga refractiva; solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa. Para este uso es comnmente prescrito midazolam por su fuerte accin sedante y rpida recuperacin, tambin por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyeccin.

Dependencia alcohlica
Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica. Las ms usadas para la detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. En el alcoholismo no complicado la primera lnea de tratamiento es el clordiazepxido, mientras que el oxazepam es el ms frecuentemente usado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con ms dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis heptica.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Efectos secundarios - sedacin -amnesia antergrada

- reacciones paradjicas: agitacin y ansiedad

- depresin , irritabilidad, ataxia, disartria,confusin

- efectos mnimos: sistema respiratorio y cardiovascular

Efectos adversos
Sndrome de abstinencia de las Depresin benzodiazepinas Trastornos de la coordinacin Trastornos del ritmo cardaco Los efectos secundarios ms Temblor frecuentes que pueden Debilidad aparecer con el uso o Amnesia antergrada administracin de benzodiazepinas incluyen: Efecto resaca (tambaleos) Somnolencia Sueos inusuales o pesadillas Vrtigo Dolor de pecho Malestar estomacal Ictericia Visin borrosa Reacciones paradjicas Dolor de cabeza Tolerancia cruzada (Alcohol) Confusin

BDZs: TOLERANCIA Y DEPENDENCIA

Tolerancia Se desarrolla de manera muy rpida para el efecto anticonvulsivante La tolerancia es mucho menor para los efectos ansiolticos e hipnticos Dependencia (sindrome de retirada o abstinencia) Depende del nivel y el tiempo de consumo

Sindrome de Abstinencia
Tiene una prevalencia de del 10 al 30 % y es frecuente en paciente tratados con dosis normales de BZD durante 6 meses o mas. La clinica se resuelve de manera gradual en 3-6 semanas. La pauta estandar consiste en disminuir la dosis de BZD al 50% cada 5 dias. La retirada del Alprazolam puede ser particularmente dificil. En este caso se propone que la disminucion de la dosis no sea superior a 0.5mg/semana. Puede ser util cambiarlo por otra BZD de alta potencia , pero de semivida mas larga, como el clonazepam.

Sndrome de Abstinencia
Confusin
Ansiedad Insomnio Aumento de Percepcin sensorial Disosmia (olores y sabores anormales) Parestesias Grave Alucinaciones Delirios Convulsiones

Calambres musculares Espasmos musculares Visin borrosa Diarrea Disminucin del apetito Prdida de peso

Intoxicacin Aguda
Leve:
Somnolencia Mareos Nistagmus Ataxia Diplopa Debilidad Logorrea Disartria Relajacin muscular Atiende estmulos verbales

 Moderada:
Depresin mas intensa Responde a estmulos dolorosos pero no despierta

Grave:
Coma Hipotona muscular Arreflexia Depresin respiratoria Piel seca y caliente Midriasis Taquicardia Retencin urinaria

Sobredosis
La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma. El antdoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas.

Sobredosis
El flumazenil debe ser administrado por personal mdico. Se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos antdotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas. Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresin respiratoria y que lo ms probable es que requieran una intubacin endotraqueal junto con una posible admisin a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubacin y la ventilacin artificial.

 El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes como los depresivos tricclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con dependencia fsica a las benzodiazepinas, por razn de que el flumazenil provocar, por lo general, un sndrome de abstinencia agudo, produciendo el inicio de convulsiones severas. El rango de administracion es de 0,1 a 0,3 mg. Muchas benzodiazepinas son de accin ms prolongada que flumazenil, puede que sea necesaria la administracin de dosis adicionales. Si no se cuenta con el flumazenil, la medicacin alternativa que puede utilizarse es la aminofilina.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Clasificacin de las benzodiacepinas segn su vida media

LARGA: 40-200 h.
Clobazam. Clorazepato. Clordiazepxido. Diazepam. Fluracepam. Medacepam. Pinacepam. Clotiacepam. Pracepam.

MEDIA: 40 - 20 h. Clobazam. Clorazepato. Clordiazepxido. Diazepam. Fluracepam. Medacepam. Pinacepam. Clotiacepam. Pracepam.

CORTA: 5-20 h. Alprazolam. Lorinetacepam. Lorazepam. Oxacepam. Tepacepam.

ULTRACORTA: 1-1,5 h. B rotizolam. N-fidazolain.

Psicofrmacos: benzodiacepinas
Clasificacin de las benzodiacepinas segn su vida media

Accin corta (<6h) Bentazepam...........25mg/8h Brotizolam..............0,25 - 0,5mg/d Midazolam..............7,5 - 15mg/d Triazolam...............0,125 - 0,25mg/d

Accin intermedia (6 -24h) Alprazolam............0,25 - 0,5mg/8h Flunitracepam........0,5 - 1mg/d Loprazolam............1mg/d Lorazepam.............2,6mg/d 1-2mg/8-12h Lormetazepam.......1 - 2mg/d Oxazepam..............15 - 30mg/d 10-30mg/6-8h

Accin prolongada (>24h) Clobazam..........20 - 30mg/d 10 - 15mg/12h Cloracepato.......15 - 30mg/d 5 - 15mg/12h Diazepam.......... 5 - 10mg/d 2 - 10mg/12h Flurazepam.......15 - 30mg/d Halazepam........20 - 40mg/8 - 24h Clonazepam , ketazolam, clordiazepoxido

 Utilizar la menor dosis efectiva posible.

Tratamientos breves.
Si es necesario el tratamiento prolongado, monitorizar la

respuesta, tolerancia y efectos secundarios.

Valorar la presencia de efectos secundarios a la sedacion. Retirada progresiva del farmaco para evitar recurrencia, rebote o sindrome de abstinencia. Evitar el uso de BZD de accion larga, por el riesgo de somnolencia diurna y caidas. Preferible utilizar farmacos de vida intermedia para evitar somnolencia diurna.

 Azaspirodecanodionas: Nuevo grupo de ansiolticos no benzodiazepnicos. Buspirona, gespirona, ipsapirona. Acciones farmacolgicas: Eficacia ansioltica similar a BDZ, aunque de instauracin lenta (unas 2 semanas). No poseen accin hipntica, anticonvulsivante o miorrelajante. No producen sedacin (a veces insomnio). No alteran la memoria, ni producen alteraciones psicomotoras. No interactan con depresores del SNC. No dependencia fsica. No tolerancia cruzada con las BDZ. Mecanismo de accin: No bien aclarado. Son agonistas parciales del receptor serotonrgico 5-HT1A. Acciones pre- y postsinptica. Modulacin crnica de los receptores serotonrgicos? Reacciones adversas: Menor incidencia de efectos secundarios que BDZ. Al principio del tratamiento (mareos, vrtigo, cefalea, sudor, nerviosismo, parestesias, etc.). Sntomas disfricos ms probables con > 20 mg. Usos teraputicos: Ansiedad generalizada. Comienzo de efecto en 1-2 semanas. Mximo efecto 4-6 semanas.