HERENCIA CROMOSMICA

Nora Constanza Contreras Bravo. Biol. MSc

HERENCIA CROMOSOMICA
Las alteraciones cromosmicas forman una gran categora de enfermedades genticas. Responsables de 60 o mas sndromes identificados, son ms comunes que las enfermedades mendelianas.

Se presentan aprox. 0.7-0.8% de todos los nacidos vivos, en cerca del 2% de todos los embarazos en mujeres mayores de 35 aos y en el 50% de todos los abortos del primer trimestre.

La herencia cromosmica estudia todas las alteraciones en nmero y estructura de los cromosomas; es decir, las aneuploidas y poliploidas y todas las alteraciones estructurales tales como isocromosomas, translocaciones, etc.

HERENCIA...

Numricas

Aneuploidas Poliploidias Deleciones Duplicaciones Translocaciones* Anillos Isocromosomas Dicntricos

Anomalas Cromosmicas

Estructurales

Telmero

p: Brazo corto
Cromtida Centrmero

q: Brazo largo

Centrmero: Sitio que mantiene unido las cromtidas hermanas y que media la interaccin entre el huso mittico y el cromosoma durante la divisin celular. Est formado por Cromatina constitutiva, rica en DNA satlite (altamente repetitivo), de 171pb repetidas en tndem y que se encuentran entre 1700 y 29000veces. Se asocia con protenas centromricas: CENP Dentro del monmero de 171pb existe una caja de 17pb que es el sitio de unin especifico para CENP-B a la que se le conoce como CINETOCORO.

Cinetocoro: Sitio de unin especfica de microtubulos del huso mittico a los centrmeros activos.

Centrmero

Microtubulos

Cinetocoro

Cariotipo: organizacin de los cromosomas de acuerdo al tamao y la localizacin del centrmero.

De acuerdo al tamao los cromosomas se clasifican en:

Grupo A: 1,2 y 3 Grupo B: 4 y 5 Grupo C: 6, 7, 8 , 9 10 ,11, 12 y X Grupo D: 13, 14 y 15 Grupo E: 16, 17 y 18 Grupo F: 19 y 20 Grupo G: 21, 22 y Y

De acuerdo a la posicin del centrmero pueden ser: Metacntricos: 1,3,16,19 y 20 Submetacntricos: 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 17, 18 y X Acrocntricos: 13, 14, 15, 21, 22 y Y Telocntricos: no existen en humanos

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

Alteraciones Numricas Herencia Cromosmica Alteraciones estructurales

Errores durante la gametognesis Errores durante la fecundacin

Errores en reparacin por recombinacin no homloga durante G1 previo a la meiosis. Duplicaciones y deleciones: Crossing over desigual. Isocromosomas durante la meiosis

Anomalas de Numricas
Aneuploidas: Alteracin del nmero cromosmico, alterando la frmula diploide 2n en: 2n+1, 2n-1, 2n +2, etc.

Trisomas (2n+1) Alteraciones numricas Aneuploidas Monosomas (2n-1)

S. Down S. Edwards S: Patau S. Klinefelter y variantes

S. Turner

Poliploidas

Triploidas: 3n Tetraploidas: 4n

S. Down o Trisoma 21

S. Patau o Trisoma 13
Aneuploidas Trisomas S. Eduards o Trisoma 18 S. Klinefelter*

Monosomas

S.Turner o Monosoma X

ORIGEN DE LAS ANEUPLOIDAS Se producen por errores meiticos en la primera o segunda divisin.

Meiosis

Cromosomas homlogos

1 Divisin meitica 2n

2n

2 Divisin meitica

2n
No disyuncin durante la 1a divisin

n+1

n-1

n+1

50% dismicas

n+1

n-1

50% nulismicas

n-1 n-1

2n

n+1 n

No disyuncin durante la 2a divisin

n-

n+1 n+1
25% dismicas

n+1 n-1
25% nulismicas

n-1 n

50% monosmicas

Trisomias:
De autosomas, se observan en el 50% de los casos de anomalas cromosmicas en muerte fetal. Las trisomas 1, 3, 12 y 19 rara vez son observadas en material de aborto espontneo. La del cromosoma 16 se presenta en la tercera parte de todos los casos de aborto espontneo (trisoma ms frecuente en las concepciones humanas) La de cromosomas acrocntricos en el 40% de los casos.

Trisoma 13 o Sndrome de Patau:

Incidencia: 1/5.000 a 1/12.000 NV En el 1% de todos los abortos espontneos Se observa mayor frecuencia en mujeres que en hombres. El 50% de los RN mueren en el 1mes de vida y 90% antes del 1 ao. El riesgo de recurrencia es <1, si se trata de una trisoma libre Es de origen materno en el 90% de los casos El 95% de las espontneamente. concepciones son abortadas

Fenotipo: Labio y paladar hendido, defectos oculares, polidactilia, malformaciones graves de rganos internos, del cerebro, Sistema Nervioso Central y defectos cardiacos congnitos. Se debe hacer diagnstico diferencial con la Holoprocencefalia

Sndrome Patau Trisoma 13

Cariotipo: 47,XX,+13 o 47,XY,+13 se conoce como trisoma libre, en el 75% de los casos 46,XX,t(13;14) o 46,XY,t(13;14) o con otro cromosoma acrocntrico en el 20% de los casos

mos 47,XX,+13/46,XX en menos del 5%

La holoprosencefalia es una anormalidad compleja del desarrollo del prosencfalo, derivada de una falla en su divisin durante el perodo embrionario. Caracterizada por defectos severos de lnea media facial que incluye: * Ciclopia, etmocefalia, cebocefalia, labio y paladar hendidos * Arrinencefalia, enfatizando la ausencia de estructuras olfatorias Holotelencefalia Cariotipo: 46,XX o XY

Trisomia 18 o Sndrome de Edwards: Incidencia: 1/3.000 nacidos vivos.

El 95% son abortados

El 50% de los NV mueren en el 1mes de vida y solo el 5% llega al ao de vida.

El 95% cursan con trisoma libre

El 5% se presenta en mosaisismo En el 90% de los casos el orgen de la trisoma es materno

Fenotipo: Puos cerrados con sobre posicin del segundo y quinto dedos, malformaciones cardiacas, las cuales causan la muerte al igual que las neumonas. Otras: orejas pequeas con hlices pegadas, boca pequeo que a menudo es difcil de abrir, esternn corto y dedo gordo corto. Durante el desarrollo prenatal ellos cursan con bajo peso

Sndrome Edwards o Trisoma 18

Trisoma 21 o Sndrome Down:

Incidencia: 1/750 nacidos vivos

Se considera que el 90% sobrevivirn hasta los 10 aos

Alrededor de la mitad restante llegarn los 50 aos. a

Fenotipo: Epicantos, fisuras palpebrales mongoloides, pliegue palmar nico, clinodactilia del quinto dedo, cardiopatas congnitas y retardo mental.

Sndrome Down

DESORDENES DE CROMOSOMAS SEXUALES

Enfermedad Cariotipo Fenotipo Desarrollo sexual infertilidad Atrofia testic. S. XYY Trisoma X 47,XYY 47,XXX Hombres altos Mujeres altas Normal Normal Inteligencia

S. Klinefelter

47,XXY

Hombres altos

Problemas de Aprendizaje 65% Normal Problemas de Aprendizaje 70%

S. Turner

45,X

Mujeres de baja talla,

Infertil

Normal

rasgos caractersticos

Sndrome Klinefelter

El SK ocurre slo en varones, 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY. Su frecuencia se estima en 1/1000 a 1/500 concepciones masculinas, y en varones con retraso mental moderado la frecuencia aumenta a 8/1000. Aproximadamente un 20% son mosaicos siendo el mas frecuente el 47,XXY/46,XY.

Existen variantes: 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5%. Aproximadamente el 50% se deben a errores en la meiosis I paterna, y el resto a errores en la meiosis I II materna.
El riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo 47,XXY es <1%. Este riesgo aumenta en mujeres por encima de 40 aos

Sndrome YY (47,XYY) - incidencia: 1/1.000 nacimientos masculinos vivos - caractersticas clnicas: 1. Pueden ser ms altos que la media 2. fertilidad normal 3. intelecto: ligera reduccin en el CI 4. los problemas de comportamiento pueden ser ms frecuentes

2. Etiologa: No es resultado de una no disyuncin materna, y por lo tanto no aumenta su incidencia con edad materna avanzada

Polisoma en cromosomas sexuales X: 47,XXX; 48,XXXX o 49,XXXXX - a mayor nmero de cromosomas sexuales, aumenta la incidencia de retraso mental y anomalas fsicas

49,XXXXY, este cariotipo muestra una variante del Sndrome Klinefelter. En estos solo hay un cromosoma X activo, por tanto el efecto de los tres cromosomas X se ve reducido.

Monosomas: Las autosmicas son raramente observables en abortos espontneos y en nacidos vivos; parece ser que son abortados muy tempranamente, inclusive, antes de diagnosticarse un embarazo. Solo nacen la monosoma del cromosoma sexual X. (Sndrome Turner)

Sndrome de Turner
Incidencia:

1. 2.

1/5.000 nacimientos femeninos 1 de cada 15 abortos espontneos

vivos

Caractersticas clnicas: 1. 2. 3. 4. 5. Baja talla Anomalas menores de cara y extremidades Linfedema de manos y pies al nacimiento Cuello alado Cubitus valgus

etiologa: 1. ~50% de los casos tienen genotipo45,X (generalmente prdida del X paterno) 2. 30-40% de los casos son mosaicos ej. 45,X/46,XX 3. 10-20% de los casos tienen una anomala estructural, por ej. 46,XIX(q)

5. Anomalas renales en el 50% de los casos 6. Disgenesia gonadal 7. Ausencia de caracteres sexuales secundarios amenorrea, infertilidad 8. intelecto normal 9. Coartacin de la aorta

Sndrome Turner

HERENCIA...

Poliploidas

Triploidas 3n
Tetraploidas 4n

POLIPLOIDIAS Triploidia (3n cromosomas), se observa en un 15 a 18% de los abortos espontneos. Se conocen tres tipos de triploidias: 69,XXY; 69,XXX y 69,XYY. El 75% son de origen paterno. En promedio 1/10.000 nacidos vivos es triploide y mueren en el primer mes de vida.

Triploida (69 cromosomas) caractersticas clnicas: 1. malformaciones cerebrales

2. defectos oculares
3. enfermeda cardiaca congnita

4. anomalas genitales
5. sindactilia de los dedos 3 y 4

HERENCIA...

ORIGEN DE LAS TRIPLOIDIAS

DISGINIA: Fenmeno que ocurre cuando un vulo es fecundado sin que haya liberado el cuerpo polar.

DISPERMIA: Fenmeno que ocurre cuando un vulo es fecundado por dos espermatozoides.
DIANDRIA: Fenmeno por medio del cual un vulo es fecundado por un espermatozoide con doble set de cromosomas.

Tetraploidas: 5% de todos los abortos espontneos y solo en raras ocasiones se observan nacidos vivos. Pueden ser de dos tipos: 92,XXXX o 92,XXYY y se producen por endorreduplicacin o un doble evento no disyuncional en los dos gametos.

HERENCIA...
Studios Daniel et al., 2001 McFadden et al., 2000 Miny et al., 1995 Neuber et al., 1993 Ohno et al., 1991 Uchida et al., 1985 Jacobs et al., 1982 Niebuhr, 1974 69,XXX 42% 49% 41% 41% 37% 43% 31% 36% 69,XXY 58% 49% 59% 57% 63% 55% 68% 60% 69,XYY 0% 2% 0% 2% 0% 2% 1% 3%

MOSAICISMO
23 23 24 23

46

47

46

46

47

46

47 46

45 46

47 46

47 46

47

47 47 46 47

46 46

47

47
46 46

46
46

46

Correccin de trisoma

QUIMERA
23X 23X 23X 23Y

46 XX

46 XY

XX

XX Fusin de embriones

XY XY

XY XY

XX

XX XX XX XY XY XY XY

XX
XX

XX
XY XX XY

XX
XY XX

XY
XY

Las alteraciones estructurales son:

cromosmicas

Inversiones, duplicaciones, deleciones, inserciones, anillos, isocromosomas, translocaciones.

Inversiones: Doble ruptura en un mismo cromosoma. Rotacin de 180o del fragmento, el cual puede involucrar o no el centrmero cambindose el orden de la informacin gentica.

Inversin pericntrica

Inversin paracntria

46,XY,inv(10q11.23q26.3 Las inversiones por definicin no implican perdida o ganancia de material gentico. Si los puntos de ruptura no irrumpen genes estas no estarn asociados a fenotipos

Duplicacin: Producto de un crossing-over desigual. Produciendo doble copia de un fragmento cromosmico llevando a trisoma parcial de un cromosoma.

Area duplicada

Antes de la duplicacin
Despus de la duplicacin

Deleciones: Perdida de material gentico en un cromosoma.

Los pacientes con Sndrome DiGeorge presentan defectos cardiacos, deficiencia del sistema inmune y pueden presentar retardo moderado. Es causado por delecin del 22, 22q11.2 La delecin puede ser sospechada por cariotipo y debe confirmarse con FISH.

HERENCIA...

Cri Du Chat Descrito en 1963 por Lejeune.

Incidencia de 1/15.000 a 1/50.000 en nacidos vivos y en poblaciones con retraso mental puede ser 1/350. 80% de los pacientes son de novo, aproximadamente 12% se deben a una translocacin en los padres, mosaicos en 3%, anillos en 2.4% y translocaciones de novo en 3% de los casos. Los hallazgos clnicos tpicos son el llanto caracterstico, microcefalia, cara redonda, pliegues epicnticos, hipertelorismo, micrognatia, dermatoglifos anormales y retraso en el crecimiento y psicomotor.

Sndrome Wolf-Hirshhorn

El sndrome de Wolf-Hirshhorn microdelecin 4p.

Su frecuencia representacin es de 1 por cada 50,000 nacidos vivos, presentando el doble de frecuencia en mujeres Fue descrito simultneamente en 1965 por Ulrich Wolf y Kart Los criterios diagnsticos son: dimorfismo facial caracterstica en "yelmo griego", retardo del crecimiento y manifestaciones de dficit neurolgico: retraso mental, hipotona y convulsiones.

Delecin de brazo corto

Delecin De brazo largo

Delecin Intersticial

Area delecionada

Cromosoma 4

Derivado del 4

Anillos: Son el resultado de la delecin de los fragmentos terminales de los dos brazos y reunin de los extremos libres (pegajoso).

Anillo cromosmico

Isocromosoma: Producto de una mala segregacin durante la anafase II de la meiosis. Formndose un cromosoma de brazos largo o de brazos cortos.

Separacin normal de cromtides hermanas

P p
Separacin anmala de cromtides

p
q

Translocaciones. Intercambio de segmentos entre dos o ms cromosomas, pueden ser con prdida o sin prdida de material gentico.

La clsica alteracin cromosomica vista en el 90 %pacientes con leucemia mieloide crnica, es una translocacin entre los cromosomas 9 y 22. 46,XX,t(9;22)

HERENCIA...

Las translocaciones tambin pueden darse entre dos cromosmas acrocntricos y son llamadas translocaciones Robersonianas.

HERENCIA...

Portadores
Traslocacion G:G

45, 6D, 2G 45, 6D, 3G

Translocacin entre cromosomas 13 y 14, rearreglo balanceado, los portadores de estas presentan fenotipo normal, pero presentan un riesgo incrementado de hijos anormales o abortos espontneos.
45,XX,rob(13;14)

Inserciones

Radiation-Induced Chromosome Aberrations in Human Tumor Cell