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Filial Norte

Gluconeognesis Ciclo de las pentosas Metabolismo de fructosa y galactosa


Mg. Helda C. Del Castillo C.

Importancia biolgica
Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa: Cerebro: depende de glucosa como combustible primario Eritrocito: utiliza glucosa como nico combustible
Consumo de glucosa Cerebro: 120 g/dia Organismo: 160 g/dia Reservas de glucosa Liquidos corporales: 20 g Glucgeno: 160 g

Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las necesidades de un da!!!: perodos ms largos de ayuno implican la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa .

GLUCONEOGNESIS
La Gluconeognesis, significa formacin de glucosa , a partir de compuestos no glucdicos,. Los precursores de la gluconeognesis son :
LACTATO: msculo esqueltico activo cuando glicolisis>

fosforilacin oxidativa
AMINOACIDOS GLUCOGNICOS: degradacin de protenas de la

dieta o protenas de msculo esqueltico. GLICEROL: hidrlisis triacilglicridos en clulas adiposas. La nica fuente de glucosa en ayuno prolongado es la ruta gluconeognica a partir de los compuestos derivados del catabolismo de lpidos (glicerol) o de aminocidos (cetocidos).

CH3-CHOH-COOH cido lctico


glicerol

GLUCONEOGNESIS

CH3COCOOH cido pirvico


oxalacetato

Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor de glucosa

Los precursores gluconeognicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversin a oxalacetato o dihidroxiacetonafosfato (DHAP)

http://ull.chemistry.uakron.edu/Pathways/in dex.html

Localizacin tisular
Hgado (90%) y rin (10%) son los rganos donde tiene lugar principalmente la gluconeognesis En Cerebro, msculo esqueltico y msculo cardaco tiene lugar muy poca gluconeognesis
GLUCONEOGENESIS HIGADO/RION GLUCOSA EN SANGRE CEREBRO MUSCULO ESQUELETICO MUSCULO CARDIACO

La gluconeognesis en hgado y rin ayuda a mantener el nivel de glucosa necesario en sangre para que cerebro y msculos puedan extraer la suficiente glucosa para atender a sus demandas energticas

Gliclisis versus gluconeognesis


GLICOLISIS: Glucosa Piruvato GLUCONEOGENESIS: Piruvato Glucosa
Sin embargo, la gluconeognesis no es el proceso inverso de la glicolisis. De las 10 reacciones de la gliclisis ,existen 7 comunes que son reversibles.

3 reacciones de la glicolisis ,son prcticamente irreversibles :


Hexoquinasa

1.Glucosa + ATP

Glucosa-6-fosfato + ADP + Pi+ 2H+

2. Fructosa-6-fosfato + ATP

fosfofructoquinasa Fructosa-1,6-bifosfato+ ADP

3. Fosfoenolpiruvato+ ADP Piruvatoquinasa Piruvato + ATP En la gluconeognesis estas reacciones son sustituidas por reacciones nuevas: 1. Formacin de Fosfoenolpiruvato: Piruvato+ CO2+ ATP + H2O Piruvatocarboxilasa Oxalacetato+ ADP + Pi+ 2H+ Oxalacetato + GTP Fosdoenolpiruvato carboxiquinasa Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2 2. Formacin de Fructosa-6-fosfato: Fructosa-1,6-Bifosfato+ H2O Fructosa 1,6 Bifosfatasa Fructosa-6-fosfato + Pi 3. Formacin de Glucosa: Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa 6-fosfatasa Glucosa + Pi

GLUCONEOGNESIS:esquema general
La gluconeognesis convierte dos molculas de piruvato en una de glucosa a travs de 11 reacciones metablicas:
7 reacciones son comunes con la glucolisis, puesto que son reversibles. Y otras cuatro son especficas de la gluconeognesis e irreversibles. Necesita de poder reductor (2 NADH) y de energa (6 ATP) De las cuatro reacciones propias de esta va, tres son irreversibles (*) y se sitan al nivel de las tambin irreversibles de la glucolisis. Estn catalizadas por: Piruvato carboxilasa () PEP carboxi quinasa(*) F-1,6-Bisfosfatasa ( *) G-6-fosfatasa (*) Las siete reacciones restantes son reversibles y comunes con las de la glucolisis. Las enzimas de la gluconeognesis son citoslicas, excepto la piruvato carboxilasa (mitocondrial) y la glucosa-6-fosfatasa (retculo endoplsmico)

G L U C O N E O G N E S I S

GLICOLISIS

1er. Rodeo: Conversin de Piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP)


Se realiza en dos pasos:

a) Carboxilacin del piruvato,consumiendo ATP

b) Descarboxilacin y fosforilacin del oxalacetato, consumiendo GTP

a) La carboxilacin del piruvato :


Se realiza en la matriz mitocondrial. Catalizado por: PIRUVATO CARBOXILASA. Utiliza BIOTINA (que es un transportador de CO2 activado) como coenzima.

b) Transporte de Oxalacetato al citosol y conversin a fosfoenolpiruvato


Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que el resto de enzimas de la gluconeognesis son citoslicos: Se debe transportar el oxalacetato producido fuera de la mitocondria (mediante la lanzadera malato_aspartato) * 1.Oxalacetato es reducido a malato por una malato deshidrogenasa mitocondrial ligada a NADH 2. Malato es transportado al citosol por el sistema lanzadera malato-aspartato 3.Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a oxalacetato por una malato deshidrogenasa citoslica ligada a NAD+

Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultaneamente por FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEP carboxiquinasa). La hidrlisis del GTP y liberacin de CO2 desplazan al reaccin hacia la formacin de PEP.

http://www.lab314.com/transporte/lanzader amalato.htm

2do. Rodeo: Conversin de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato


Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato (PEP) es metabolizado por los enzimas de la glicolisis pero en sentido inverso (reacciones en equilibrio). El siguiente paso irreversible es la hidrlisis de Fructosa-1,6bifosfato en Fructosa-6-fosfato y Pi:

Catalizado por FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima alostrica. Requiere Mg2+. Inhibido por : AMP, fructosa 2,6-bifosfato activado por : ATP, citrato

3er. Rodeo: Formacin de Glucosa


La Fructosa-6-fosfato formada se convierte rpidamente en Glucosa-6-fosfato En la mayora de tejidos: Glucosa-6-fosfato Sntesis de glucgeno Razn principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE fuera de la clula, mientras que glucosa s.

Glucosa-6-fosfatasa solo se encuentra presente en tejidos cuya funcin sea mantener los niveles de glucosa en sangre: HIGADO y en menor grado RION

- 1er paso: consume ATP, 2 por cada piruvato 2 ATP - 2 paso: vuelvo a gastar GTP = ATP 2 GTP ATP - Paso de 1,3BPG G3P (misma reaccin glucolisis pero al revs): gastar ms ATP 2 ATP - Consumo 2 NADH + 2H+, que pueden generar hasta 6 ATP, 3 cada uno) 6 ATP Final: puede gastar hasta - 12 ATP

Cmo ingresan los precursores gluconeognicos a la ruta gluconeognica?

Los precursores gluconeognicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversin a oxalacetato o dihidroxiacetonafosfato (DHAP)

Lactato como precursor gluconeognico


Ciclo de Cori o del cido lctico: Cuando las condiciones del ejercicio son anaerbicas la glucosa se degrada a piruvato y ste se reduce a lactato, reaccin catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH) El lactato se libera del eritrocito y otras clulas carentes de mitocondrias o bajas concentraciones de 02 El lactato en el hgado se convierte en piruvato por la lactato deshidrogenasa Luego el piruvato en glucosa por la gluconeogenesis,luego es liberada al torrente sanguineo para que pueda ser utilizada en msculo.

Glicerol como precursor gluconeognico


EL glicerol: o Producto del metabolismo de las grasas en el tejido adiposo o Se transporta al hgado en donde se convierte en glicerol-3-fosfato por la glicerolquinasa (heptica) o La 0xidacion del glicerol-3-fosfato para formar DHAP se produce cuando las concentraciones citoplasmticas de NAD+ son elevadas

Aminocidos precursores de glucosa


Alanina ( aminocido mas importante) Transportado desde el msculo hasta el hgado durante un periodo de ayuno El msculo en ejercicio; produce grandes cantidades de piruvato El piruvato es convertido en alanina por reacciones de transaminacion con participacin de glutamatoalanina transaminasa

Esquema de la gluconeognesis

Regulacin de la Gluconeognesis
La Gluconeognesis y la glicolisis estn coordinadas: una de las vias est relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de las enzimas caractersticos de cada ruta estn controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultneamente: Velocidad de la glicolisis: controlada por concentracin de glucosa Velocidad de la gluconeognesis: controlada por concentracin de lactato y otros precursores.

Regulacin enzimtica de la Gluconeognesis


Regulacin de la conversin: fructosa 1,6 bifosfato a fructosa-6-fosfato

La enzima fructosa-1,6-bifosfatasa es inhibida alostricamente por: Fructosa-2,6-bifosfato y AMP

La enzima piruvato carboxilasa est controlada alostericamente por acetilCoA. Concentraciones elevadas de acetilCoA son seales de que varias vas metablicas necesitan de oxaloacetato.. Por el contrario, a bajas concentraciones de acetilCoA la enzima es muy inactiva y el piruvato es oxidado en el ciclo de los cidos tricarboxlicos.

VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Vias alternativas de oxidacin de Glucosa: Ruta de las pentosas fosfato

Ruta alternativa de oxidacin de glucosa: Ruta de las PentosasFosfato


Productos primarios: NADPH: agente reductor en biosntesis. Ribosa-5-fosfato, necesaria en sntesis de ribonucletidos: componentes de RNA,DNA, ATP, NADH, FAD, Coenzima A

Va de las pentosas fosfato


No es una va esencialmente energtica. Tiene dos funciones importantes: 1. generar NADPH para la sntesis de cidos grasos,colesterol , neurotransmisores y nucletidos. 2. sintetizar azcares de cinco carbonos (PENTOSAS-P) ej. ribosa para sntesis de nucletidos. Es una va citoslica , usa NADP como receptor de H y tiene dos fases: oxidativa y no oxidativa

Ruta de las PentosasFosfato


Dos etapas: Fase oxidativa: irreversible -Produccin NADPH Fase no oxidativa: reversible -Interconversin no oxidativa de azcares de 3,4,5,6 y 7 carbonos:Sntesis de nucletidos (ribosa-5-fosfato) -Intermediarios de la glicolisis

Ruta de las PentosasFosfato


1) FASE OXIDATIVA .- la oxidacin de glucosa-6-P hasta 6-P-gluconato y posterior descarboxilacin oxidativa hasta ribulosa-5-P, con produccin en las dos reacciones de NADPH.

2) FASE NO OXIDATIVA: REVERSIBLE : Fase de interconversin de azcares : reacciones que procuran un amplio conjunto de azcares fosforilados, interconvirtiendo las pentosas-P entre si, y finalmente en hexosas-P. Se producen un conjunto de reacciones de: isomerizacin y epimerizacin, que transforman a la ribulosa-5-P a ribosa-5-P y xilulosa-5-P.

Interconversin no oxidativa de azcares de 3,4,5,6 y 7 carbonos:-

Reaccin de transcetolizacin: Sustratos: cetosa y aldosa Productos: aldosa y cetosa Reaccin: la cetosa cede C2 Enzima: transcetolasa Coenzima: tiamina pirofosfato (TPP) C5 + C5 ---> C3 + C7

Reaccin de transaldolizacin: Sustratos : aldosa y cetosa Productos: cetosa y aldosa Reaccin: la aldosa acepta C3 Enzima: transaldolasa C3 + C7 ---> C6 + C4

Reaccin de transcetolizacin: Sustratos: aldosa y cetosa Productos: cetosa y aldosa Reaccin: la cetosa cede C2 Enzima: transcetolasa Coenzima: tiamina pirofosfato C5 + C4 ---> C3 + C6

BALANCE GLOBAL: 6 G6P + 12 NADP+ 5 F6P + 6 CO2 + 12NADPH

a- Sintesis de nucleotidos el producto final ser Rib 5-P. b- Demanda de poder reductor (NADPH) la Ru5P se convertir en F6P u en G6P, que podr iniciar de nuevo la va. c- Generacin de energa, cuando las necesidades de nucleotidos o de poder reductor son moderadas, los productos de reaccin se oxidan en glicolisis y CAT para originar ATP. Esta va es mucho mas activa en el tejido adiposo que en el muscular u otros.

CONTROL de la RUTA. La ruta de las pentosas-P est controlada, a nivel de su primera reaccin por el nivel de NADP+. En general el flujo de Glu-6-P por esta va depende de las necesidades celulares de NADPH, ribosa-5-P y de ATP:

Los glcidos formados se incorporan a reaciones glicolticasgluconeognicas, en dependencia de las necesidades celulares. Relacin entre la glucolisis y la ruta de las pentosas

Ruta citoslica. Enzimas solubles, no se encuentran formando complejos Activa en tejidos que sintetizan cidos grasos o esteroides: hgado, glandula mamaria, glandula renal y tejido adiposo. Eritrocitos: necesidad de poder reductor para mantener grupo hemo de la hemoglobina en estado Fe2+. NADPH se requiere para la biosntesis de cidos grasos,colesterol,neurotransmisores y nucletidos. NADPH, tambin se requiere para la reduccin del glutation. Y para la actividad de las citocromo P450 monooxidasas.

Va de las pentosas: caractersticas


La va es activa en hgado, tejido adiposo, suprarrenal, tiroides, eritrocitos, testculos y glndulas mamarias durante la lactancia. Su actividad es baja en el msculo.. El NADPH permite reducir el glutation. Este ltimo remueve el H2O2 de los eritrocitos aumentando su vida.

NADPH+H+

GS-SG 2GSH

2H2O H 2O 2

NADP

INCORPORACIN DE OTROS GLCIDOS

Metabolismo de la Fructosa
La fructosa es una fuente importante de combustible en las dietas que contienen cantidades elevadas de sacarosa (disacrido de fructosa y glucosa). La fructosa puede ingresar al esquema glucoltico por dos rutas diferentes: En el msculo y el tejido adiposo, la fructosa es convertida a fructosa-6fosfato por la Hexocinasa. En este caso la hexocinasa presenta una baja afinidad por el azcar, de modo que sta conversin es de poca importancia, a menos que la concentracin de fructosa sea demasiado alta.

La entrada de fructosa en la gluclisis implica por tanto esta nica etapa:

El hgado contiene poca Hexocinasa, pero en su lugar cuenta con la enzima Glucocinasa, que fosforila nicamente a la glucosa. El metabolismo de la fructosa en el hgado debe ser, por tanto, distinto al del msculo. De hecho, el hgado transforma la fructosa en intermediarios glucolticos a travs de una va en la que participan varias enzimas En el hgado, la fructosa es convertida a fructosa-1-fosfato por la Fructocinasa:

La forma de aldolasa que predomina en el hgado (aldolasa B) puede utilizar como sustrato tanto la fructosa-1,6-diP como la fructosa-1P. Por lo tanto la Fructosa-1-P da lugar a la formacin de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehido. El gliceraldehido es metabolizado, por la triosa quinasa, a gliceraldehido-3 P es un intermediario de la gluclisis.

La forma de aldolasa que predomina en el hgado (aldolasa B) puede utilizar como sustrato tanto la fructosa-1,6-diP como la fructosa-1P. Por lo tanto la Fructosa-1-P da lugar a la formacin de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehido. La DHAP es convertida a gliceraldehdo-3-fosfato por la Triosa fosfato Isomerasa. El gliceraldehdo es convertido a Gliceraldehdo-3-fosfato, por la Gliceraldehdo Cinasa.

La conversin de la fructosa-1-fosfato en intermediarios de la gluclisis evita dos pasos regulatorios de la gluclisis (Hexocinasa y Fosfofructocinasa-1), esto hace que la fructosa sea metabolizada ms rpidamente que la glucosa

hgado

msculo

Metabolismo de la Galactosa
La galactosa es inicialmente convertida a galactosa-1-fosfato por la Galactocinasa

Durante el desarrollo fetal y la infancia, la galactosa-1-fosfato es convertida al derivado nucleotdico UDP-galactosa por la enzima Galactosa-1-fosfato Uridiltransferasa. La enfermedad hereditaria conocida como galactosemia clsica se produce por la ausencia de esta enzima.

La actividad de la UDP-glucosa (galactosa)-4-epimerasa, produce la epimerizacin de la UDP-Galactosa, con lo que se forma UDP-Glucosa

La UDP-Glucosa puede ser convertida directamente en Glucgeno, o puede ser metabolizada a Glucosa-1-fosfato por la UDP-Glucosa pirofosforilasa. La Glucosa-1-fosfato es convertida a Glucosa-6-fosfato por la Fosfoglucomutasa y desde este momento seguir el esquema general de la gluclisis

NTEGRACIN DEL METABOLISMO DE ALGUNOS MONOSACRIDOS

Bibliografa
Lehninger, cap. 15, ps. 500-577 ; Mathews.- cap. 16, ps. 627-641; Stryer.- cap. 16, ps. 458-470; Voet.-cap. 15, ps. 500-507.
http://www.iubmbnicholson.org/animaps.html

G R A CI A S

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