UNIVERSIDAD NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRION FACULTAD MEDICINA HUMANA INTEGRANTES CHAVES FLORES RUBEN BARTOLO INGARUCA MARCELINO

Enfermedades Hematolgicas Malignas

Leucemias Linfoides Agudas

Linfoides Desordenes Linfoides Crnicos Leucemias Mieloides Agudas Mieloides

Desordenes Mieloideos Crnicos

DESORDENES MIELOIDES CRONICOS

Sndromes Mielodisplsicos
Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplsicas

Sndromes Mieloproliferativos Crnicos

Sndromes Mieloproliferativos Crnicos

Leucemia Mieloide Crnica Policitemia Vera Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide Trombocitemia Esencial Enf. Mieloproliferativa Crnica, no Clasificable

Leucemia Mieloide Crnica

Leucemia Mieloide Crnica Introduccin

Enf clonal de las clulas progenitoras hematopoyticas Compromete lneas -Mieloide -Monoctica -Megacarictica -Eritroide -Linfoide Representa el 15% de todas las leucemias del adulto Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por ao Edad al diag de 45 a 55 aos, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en nios El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposicin a excesiva radiacin ionizante 66 casos por 100.000 hab por ao en Japon entre 1950-55

Leucemia Mieloide Crnica Citogentica

Cromosoma Filadelfia Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-) Es el producto de la translocacin t(9;22)(q34;q11) Esta traslocacin origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9 La proteina de fusin BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemognesis Segn el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quimricas de 190, 210 y 230 Kd

LMC Clnica y Diagnstico

Fase Crnica Fase Acelerada

Crisis Blstica

LMC Clnica y Diagnstico Fase Crnica

Clnica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia. Sangre perifrica: leucocitosis neutroflica (>25.000), con predominio de mieloctos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 srica y LDH elevadas. MO: hipercelularidad, disminucin de tejido adiposo, aumento de la relacin M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina .

LMC Clnica y Diagnstico Fase Acelerada

Fiebre, dolores seos, sudores nocturnos Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia Aumento del score FAL Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia. Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20% Blastos en S/P o MO entre 10% a 20% Blastos + promielocitos en MO > 30% Anomalas citogenticas adicionales

LMC Clnica y Diagnstico Crisis Blstica

Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO Medulares Pueden ser: Esplenica Extramedulares Ganglionar 50% Mieloides 25% Linfoides

LMC Tratamiento
De las complicaciones

Especfico

LMC Tratamiento
De las complicaciones Hiperleucocitosis: > 100.000 Leucoferesis Hidroxiurea
( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares)

Esplenomegalia masiva. Esplenectomia (en caso de malestar fsico)

Tratamiento Objetivos
1- Controlar las manifestaciones hematolgicas de la enfermedad.

2- Prevenir la progresin de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresin del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia teraputica)

LMC Tratamiento
Especfico
Busulfan Hidroxiurea INF-. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m2 diarios INF-/Ara C Imatinib (Glivec) 400-600 mg/da Trasplante Autlogo de Mdula Osea Trasplante Alogeneico de Mdula Osea

Criterios de Respuesta al Tratamiento

Respueta Hematolgica Completa:
Normalizacin completa de los recuentos perifricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000) No clulas inmaduras en sangre perifrica.

Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

Criterios de respuesta al Tratamineto

Respuesta Citogentica Completa:
Cromosoma Ph ausente en todas las metafases

Respuesta Citogentica Parcial:

Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases

Respuesta Citogentica Menor:

Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases La respuesta citogentica mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)

Criterios de respuesta al Tratamineto

Biolgica o Molecular
Completa: sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl Parcial: con evidencias de enfermedad residual Respuesta Molecular Mayor (RMM): reduccin > 3 log en Bcr/Abl mRNA

LMC Tratamiento

Busulfan Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematolgica en el 70% de los pacientes. Pero niguno induce respuesta citogentica.( supresin del clon con cromosoma Ph+) Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan > duracin de la Fase Crnica 47 vs 37 meses > sobrevida global 58 vs 45 meses Menor toxicidad.

LMC Tratamiento

INF-A
Respuesta Hematolgica Completa: 70% - 80% de los pacientes Respuesta Citogentica: 50% 60% Mayor: 30%- 40% Completa: 20% - 25%
Los pacientes que logran una respuesta citogentica mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 aos

LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 da por 10 das mensualmente). > RHC a los 6 meses 66% vs 50% > RCG a los 12 meses: Total 61% vs 50% Mayor 38% vs 26% > Sobrevida a 5 aos: 70% vs 60%

LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/da). > Respuesta Citogentica: Total 74% Mayor 50% Asociado a menos complicaciones gastrointestinales ( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresin.

Protein Kinasas como blancos terapeuticos

Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminocidos especficos de proteinas sustratos. La fosforilacin de estas proteinas lleva a la activacin de caminos de sealizacin/transduccin, los cuales tienen un rol crtico en una variedad de procesos biolgicos, incluidos el crecimiento, la diferenciacin y la muerte celular. Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibicin farmacolgica selectiva. La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC

BCR/ABL
Sobre-expresin del RAS lleva a alteraciones en seales de transduccin en las stem cells provocando mitosis anormales y expancin neoplsica. Reduce la adhesin celular al estroma,alterando seales de membrana mediadas por molculas de citoadhesin, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferacin antes de ir a la diferenciacin. Disminuye la respuesta celular al estmulo apopttico, proveyndole mayor sobrevida al clon leucmico

LMC Tratamiento Imatinib (STI571) Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya que esta mutacin esta presente en casi todos los pacientes con LMC y su actividad de tirosn kinasa es esencial en la habilidad de inducir leucemia. El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas mieloides en proliferacin que contienen BCR-Abl, pero es minimamente peligroso para las clulas normales.

LMC Tratamiento Imatinib (Glivec) Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553 INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses RCG Mayor: 87,1% vs 34,7% RCG Completa: 76,2% vs 14,5% Sobrevida libre de progresin a fase acelerada o crisis blstica 96,7% vs 91,5%

Resistencia Primaria National Comprehensive Cancer Network

Falla en Lograr: Respuesta Hematolgica Completa: a los 3 meses Respuesta Citogentica: a los 6 meses Respuesta Citogentica Parcial: a los 12 meses Respuesta Citogentica Completa: a los 18 meses

Imatinib mesilato Inhibidor de la protena tirosina-kinasa

Resp.Hematolgica Completa:
RC Mayor Citogentica Completa Citogentica Parcial

95,3%
85,2% 73,8% 11,4%

Mecanismos de Resistencia
Dependientes del Bcr/Abl:
Se provocan puntos de mutacin en el dominio Abl de la proteina de fusin Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales: ATP-binding loop (P-loop) Contact site (T315 y F317) SH2 binding site A-loop

Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs)

regulan la proliferacin y sobrevida celular por un patron de seales independiente del Bcr/Abl

Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib

Altas dosis de Imatinib: 800 mg/da. ( en casos de
amplificacin o sobreexpresin del Bcr/Abl)

Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src.

No actua sobre la mutacin T315I

Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la

T315I.

LMC Tratamiento

Trasplante Autlogo de Mdula Osea

Fundamento: algunos investigadores demostraron la coexistencia de precursores hematopoyticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC. Criopreservacin con purga in vitro o in vivo. Criopreservacin en fase crnica para reinfundir en aceleracin.

LMC Rol del Trasplante de Precursores Hematopoyticos

El Trasplante Alognico de Mdula Osea seria el tratamiento de eleccin en pacientes menores de 40 aos, que tengan un donante histoidntico relacionado. Estos resultados estan determinados por varios factores: Edad del paciente Intervalo del diag al trasplante Grado de hitocompatibilidad Fase de la enfermedad

IBMTR LMC Fase Crnica

Probabilidad de sobrevida a los 3 aos
Donante hermano HLA identico 692% trasplante antes del ao 573% trasplante despus del ao Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT) 545% trasplante antes del ao 463% trasplante despus del ao

CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES

Neoplasia Clulas B I. Neoplasia de precursores de clulas B: - Linfoma/ Leucemia Linfoblstico de precursores B II. Neoplasia de clulas B perifricas (maduras). - LLC B/ linfoma linfoctico de clulas pequeas - Leucemia Prolinfocitica - Linfoma linfoplasmocitico - Linfoma de la zona marginal esplnica. (con o sin linfocitos vellosos ) - Leucemia de Clulas Vellosas - Plasmocitoma/Mieloma de clulas plasmticas - Linfoma clulas B Zona Marginal Extranodal (Linfoma de MALT) - Linfoma clulas B Zona Marginal Nodal (con o sin clulas B monocitoides) - Linfoma Folicular - Linfoma de clulas del Manto - Linfoma Difuso de Celulas Grandes B - Primario Mediastinal - Primario Intravascular - Primario de efusin o de cavidades - Rico en clulas T e Histiocitos Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt
Neoplasias I.

Clulas T y NK

Neoplasias de Precursores T - Linfoma/ Leucemia Linfoblstico de precursores T

II.

Neoplasias de clulas T y NK perifricas (maduras)

- Leucemia prolinfoctica T
- Leucemia linfoctica de clulas T granulares - Leucemia agresiva de clulas NK - Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +) - Linfoma de clulas T/NK extranodal, de tipo nasal

- Linfoma de clulas T asociado a enteropata

- Linfoma T gamma-delta Hepatoesplnico - Linfoma de clulas T subcutneo tipo panicultis - Micosis Fungoides/Sezary - Linfoma anaplstico de clulas grandes, T/Nulas CD 30 +, primario cutneo - Linfoma T Perifrico no especificado - Linfoma Angioinmunoblstico de clulas T - Linfoma anaplstico de clulas grandes, T/Nulas CD 30 +,primario sistmico

Leucemias Crnicas Linfoides

Linaje B
Leucemia Linftica Crnica (LLC) Leucmia Prolinfoctica B (LPL-B) Leucemia de clulas Vellosas (LCV)

Linaje T
Leucemia Prolinfoctica T (LPL-T) Leucemia Linfoctica de Clulas T Granulares Leucemia Agresiva de Clulas NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

LLC Introduccin
Es una neoplasia hematolgica que se caracteriza por la proliferacin y acumulacin de linfocitos bastante maduros en: Sangre perifrica Mdula sea Ganglios Linfticos Bazo Higado Otros organos

LLC Introduccin
La LLC es frecuentemente descripta como una enfermedad indolente pero no es asi para al menos el 50% de los pacientes. Las curvas de sobrevida muestran que muchos pacientes mueren temprano, y la falta de plateau, que la enfermedad usualmente no se cura. La sobrevida promedio es de 6 aos.

LLC Sintomas de Presentacin

Linfadenopatias Esplenomegalia Hepatomegalia Anemia Hemoltica Coombs + Hipogammaglobulinemia Hipergammaglobulinemia o aun gammopatia monoclonal (87%) (54%) (14%) (10%) (10%) (15%)

LLC Diagnstico
Linfocitosis en S/P: > 5.000 (NCIWG) > 10.000 (IWCLL) Duracin de la linfocitosis > 2 meses MO infiltracin > 30% linfocitos de aspecto maduro. Inmunomarcacin: 95% de los casos B CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil; CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg

Factores Pronsticos
Edad ? Pacientes aosos tienen peor pronstico que los jvenes Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (< 50 aos) no tienen mejor sobrevida que los viejos. La sobrevida media de los menores de 50 aos, que corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20 aos mas corta que en los grupos control.

Sexo Las mujeres tienen mejor pronstico que los hombres

Factores Pronsticos Estadificacin Clnica, Binet

Estadio A B C Clnica < de 3 areas linfticas de 3 ares linfticas Hb < 10 y/o Plaq. < 100.000 Sobrevida >10 aos 5 aos 2 aos

Factores Pronsticos Estadificacin Clnica, Rai

Clnica y Laboratorio
0 I II Linfocitosis + Adenop Linfo. + esplenomegalia y/o Hepatomegalia

Sobrevida Riesgo
Bajo Intermedio Intermedio Alto Alto 8 aos 6 aos 2 aos 2 aos

Solo linfocitosis SP y MO >10 aos

III Linfo.+ anemia (Hb<11) IV Linfo.+ trombocitosis (Plaq.<100.000

Factores Pronsticos

Tiempo de duplicacin linfocitaria

< 12 meses vs > 12 meses

Patrn de infiltracin en Mdula Osea:

Infitracin difusa: peor pronstico

Infiltracin No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor pronstico

 La estadificacin clnica no permite predecir si va haber y que tan rpida ser la progresin de la enfermedad en un paciente diagnosticado en estadio temprano. Dado que 80% se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, hay una necesidad en identificar marcadores que ayuden a redefinir estos individuos.

LLC Nuevos Factores Pronsticos

IgVH Genes Mutation:

Mutacin de los genes de los segmentos variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.

Citogenticos por FISH CD38 Zap-70

IgVH Gene Mutations

Sobrevida media
(desde el diagnstico de LLC)

Grupo Mutado Grupo sin mutar

20 + aos 9 aos

La Mutacin IgVH no esta disponible a la clnica, esta an en el area de investigacin.

Pronstico en LLC y expresin de CD38

CD 38 no expresado

Sobrevida 20 + aos

CD 38 expresado

Sobrevida 10 aos

Pronstico en LLC y expresin de ZAP-70

ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa
ZAP-70 Positivo:
Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo)

ZAP- 70 Negativo:
Se correlaciona fuertemente con la mutacin de la IgVH (CD 38 negativo)

Citogentico por FISH

Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH
Cariotipo 13 q36% Sobrevida (meses) 133

12+ Normal 11 q17 p-

14% 18% 17% 7%

114 111 79 32

LLC Factores de Alto Riesgo

1. Expresin CD38+ > 30% linfocitos 2. Expresin ZAP 70 en > 30% de linfocitos 3. No mutacin de IgVH gene 4. Anormalidades citogenticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C 6. Tiempo de duplicacin linfocitaria < 12 meses 7. Beta-2 microglobulina elevada 8. Timidin Kinasa srica elevada 9. Transformacin a clulas grandes (Sind. Richter)

LLC Tratamiento

Quien debe comenzar con tratamiento

Los que tengan sintomas B -Perdida de peso, decaimiento -Sudoracin nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides

LLC Tratamiento
Clorambucilo Fludarabine Fludarabine + Ciclofosfamida Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 Trasplante Autlogo de Mdula Osea Trasplante Alogeneico de Mdula Osea

Leucemia de Clulas Vellosas

Esplenomegalia Ausencia de Adenomegalias Pancitopenias Variables con Monocitosis Presencia de Clulas Vellosas Tpicas en Mo y SP Fosfatasa Acido Tartrato Resistente + FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) CD 5-; CD 21-; CD 23-. 2 % de todas las Leucemias del Adulto

Leucemia de Clulas Vellosas Tratamiento

Analogos de puninas: Cladribine Pentostatin Interferon (INF alpha) Rituximab Esplenectomia

Gracias !!!! Totales