Inmunodeficiencias Primarias

Prof. Dr. Luis E. Quiroga, Ph. D. 2011

Nio con infecciones recurrentes

Causas :
Retraso
Falta

en maduracin fisiolgica. a ambientes contaminados.

alrgicas. primarias. estructura/funcin.

de lactancia materna.

Cambios

Enfermedades Defectos

Inmunodeficiencias

Inmunodeficiencia del Lactante

Es temporal y su recuperacin depende de :

Estmulos no patgenos del medio ambiente. Lactancia materna.

Experiencia inmunolgica materna.

Programacin inmunolgica.

Se puede retrasar :

Uso exagerado de antimicrobianos.

Asepsia estricta. Falta de lactancia materna.

Inmunodeficiencias Primarias

David Vetter (1971-1983)

 Infecciones frecuentes : > 8 otitis / ao > 2 sinusitis / ao > 2 neumonas / ao Abscesos recurrentes > 2 meses con uso AB Necesidad AB intravenosos Detencin de peso y talla Ulceras orales recurrentes Onfalorrexis > 1 mes

Datos de Alarma
Otitis media recurrente
Otitis perforada Supuracin crnica Sinusitis recurrente Grmenes no habituales

Evolucin trpida

Datos de Alarma
Uso crnico de AB (2 meses o ms) con poca mejora

Neumonas recurrentes Grmenes atpicos o habituales pero de evolucin no habitual

Datos de Alarma
Retraso en crecimiento (peso y

talla) y desarrollo
Abscesos cutneos

recurrentes o en
rganos profundos

Datos de Alarma
Ulceras orales o
cutneas recurrentes despus del 1er ao

Requiere AB
intravenosos para poder mejorar

Datos de Alarma
Infecciones persistentes
Onfalorrexis tarda

Antecedentes familiares de casos previos de IDP

Desnutricin

Inmunodeficiencias secundarias.
Dficit nutricional. Stress:neurohormonas,corticoides. Exo / endotoxinas. Virus (HIV, Sarampin, Varicela, EBV) Prdida de barreras de defensa :
Continuidad

de piel Inflamacin en mucosas

Inmunodeficiencias secundarias.
Medicamentos :

Inmunosupresin, neutropenia.

Mutilacin :

Esplenectoma, timectoma.

Padecimientos clulas inmunes :

Leucemia, linfoma, Enf. Autoinmunes.

Mitos y Realidades
Son raras o pasan desapercibidas ?

Deficiencia IgA = 1 / 500 habitantes. > 100 diferentes IDP. Frec. Comparable a Leucemia Frec. Comparable a Linfomas 4 veces > frecuente que Fibr. qustica
WHO Sci Group Report. 1992;3:195

En conjunto : (Pediatra)

Diagnstico Temprano
Evita dao a rganos vitales :

Infeccin
Brutton Bronquiectasias

Autoinmunidad
Ataxia-Telangiectasia
Hiper IgM

Neumonitis

Anemia hemoltica

Bronquiectasias

Grupos de IDP
Predominio humoral. Combinadas (celulares).

Fagocitarias.
Complemento.

Asociadas.

IDP de predominio humoral

Inmunodeficiencias de predominio humoral

Agammaglobulinemia congnita.

Enfermedad de Brutton. Defecto en la maduracin de linfocitos B. IgG, IgM, IgA, muy bajas o ausentes. Herencia ligada al X. Infecciones despus de 6 meses.

Agammaglobulinemia ligada al X

Defecto en el gen btk. Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton. Falla en la maduracin linfocitos B. Disminucin de CD19.

Inmunodeficiencias de predominio humoral

Hipogammaglobulinemia con hiper IgM

Defecto en CD40 ligando (CD154). Defecto en CD40 o vas de activacin. IgG e IgA bajas. IgM normal o elevada. Infecciones recurrentes.

Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM

CD40 ligando
CD154 Familia TNFR

Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM

Dx temprano.

Tx temprano.
Px vida normal.

Inmunodeficiencias de predominio humoral

Deficiencia selectiva de IgA:

Delecin del gen para cadenas pesadas alfa Puede ser asintomtica o asociarse a alergia

Deficiencia de subclases de IgG:

Cuantitativa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Funcional hacia polisacridos.

Def. de sntesis de antipolisacridos con Ig normales

Susceptibilidad anormal a infecciones:

Otitis media IgA, IgM, IgG, subclases de IgG

Niveles sricos normales:

Incremento postvacunal < 4X basales:

Vacuna 23 serotipos Str. Pneumoniae. Respuesta 4 a 6 semanas despus. Respuesta 50 - 70% serotipos.

Inmunodeficiencias humorales
Estudios Iniciales :

Ig sricas totales:
IgG IgM IgA IgE

Isohemaglutininas (IgM antiA /antiB)

Inmunodeficiencias humorales
Estudios avanzados :

Subclases de IgG.

Respuesta especfica a vacunacin:

polisacridos

(Neumococo, H.influenzae)

protenas

(ttanos, difteria, polio).

CD40 ligando (CD154), CD19.

Def. de sntesis de antipolisacridos con Ig normales

10 nios con S. de Deficiencia IgG2 especfica

Infecciones recurrentes Otitis media Neumonas Sinusitis Meningitis

No. pacientes 10 8 5 1

Respuesta de antipolisacridos a 6 serotipos

Masculino de 4 aos de edad. Otitis media recurrente.

2 Neumonas en el ltimo ao.

Falta de respuesta a Ag polisacridos de neumococo

IDP combinadas (celulares)

Inmunodeficiencias Combinadas
Disgenesia reticular:

La ms grave de todas Defecto maduracin. Aplasia medular en recin nacido.

Inmunodeficiencias Combinadas
InmunoDeficiencia Combinada Severa:

IDCS Ligada al X:

Defecto en la cadena gamma del receptor comn de interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15).

Deficiencia de ADA (adenosin desaminasa)

Defecto en el metabolismo de bases pricas (DNA)

IDCS

Deficiencia de ADA

Inmunodeficiencias celulares.
Estudios iniciales :

Cuenta de linfocitos: (BH, rosetas T)

PC de hipersensibilidad tarda: (PPD, Candidina, Histoplasmina, Coccidiodina)

Inmunodeficiencias celulares.
Estudios avanzados :

Subpoblaciones de linfocitos:
CD3, CD4, CD8.

Marcadores de activacin:
CD25. HLA clase I y clase II.

Transformacin

de linfocitos con mitgenos: (PHA) o con Ag (PPD, ttanos, Candida)

IDP de funcin fagocitaria

Inmunodeficiencias Fagocitarias
Neutropenia congnita:

Continua. Cclica.

Enfermedad granulomatosa crnica:

Defecto en enzimas de la bomba oxidativa

Abscesos recurrentes.

Hepatoesplenomegalia.

EGC
Defecto Cit b558

gp91 phox

p22 phox
p47 phox p67 phox

Abscesos recurrentes Granulomas

Inmunodeficiencias Fagocitarias
Deficiencia de adhesinas:

Defecto en CD18. Cadena beta 2 de integrinas:

LFA1 (CD11a / CD18). Mac1 (CD11b / CD18). P150/95 (CD11c / CD18).

Leucocitosis persistente.

Onfalorrexis tarda (> 1 mes)

Onfalitis (onfalorrexis tarda)

Bacterias

Leucocitos?

Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios iniciales :

Cuenta de neutrfilos ( seriada ). Morfologa de neutrfilos. Reduccin NBT (nitroazul de tetrazolio).

Reduccin de NBT negativa

Reduccin positiva (Formazn)

Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios avanzados :

CD18 (deficiencia de adhesinas). Fagocitosis de levaduras. Quimiotaxis in vitro. Quimioluminiscencia, flujocitometra

(Aniones de bomba oxidativa, DHR)

Dehidrorodamina (DHR)

Fagocitosis de levaduras
Quimiotaxis de leucocitos

IDP del Complemento

Deficiencias del Complemento

Deficiencia de C2

Autoinmunidad (pobre depuracin de CIC)

Deficiencia de inhibidor de C1q

Angioedema hereditario (aumento C3a y C5a)

Deficiencia de C9

Infecciones por Neisserias (deficiencia MAC)

Deficiencias del Complemento

Deficiencias de Complemento
Estudios iniciales :

CH50 C3

C4
50%

Fijacin de complemento

Hemlisis

Deficiencias de Complemento
Estudios avanzados :

Determinacin de componentes. Pruebas de inhibidor de C1q:

Cuantitativas

/ Cualitativas

IDP Asociadas a otro defecto

Inmunodeficiencias Asociadas
Ataxia telangiectasia

Ataxia progresiva irreversible. Telangiectasias oculares, cutneas. Infecciones respiratorias recurrentes.

Defecto en linfocitos T Deficiencia de IgA, IgG2

Radiosensibilidad. susceptibilidad a CANCER.

Herencia autosmica recesiva (ATM).

Telangiectasias oculares

Ataxia Telangiectasia
Herencia autosmica recesiva.
Riesgo en c / embarazo :

50% Portadores
25% Afectados

Gen ATM.
CA de mama ?

Inmunodeficiencias Asociadas
S. de Wiskott Aldrich

Herencia ligada al X.

Eczema.
Trombocitopenia.

Plaquetas pequeas.
Infecciones respiratorias recurrentes.

Defecto en linfocitos T, elevacin de IgE.

S. de Wiskott Aldrich

WASP

Protena del S. de W-A

Inmunodeficiencias Asociadas
S. de Di George:

Hipoplasia o aplasia de timo:

Deficiencia

de linfocitos T.

Ausencia paratiroides (PTH):

Hipocalcemia
Crisis

neonatal.

convulsivas de difcil control.

Cardiopata congnita leve o grave.

Bolsas y Arcos farngeos

Cara.
Paratiroides.

Timo.
Aorta.

A. pulmonar.
Ventrculos.

S. De DiGeorge

Tetraloga de Fallot

S. de DiGeorge

Mitos y Realidades
No hay nada que hacer ?

Buena calidad de vida con uso,

constante de GGIV en IDP humorales

Sobrevida 80% en IDP mixtas graves

con TMO antes de los 4 meses de edad

Consejo Gentico.

Inmunodeficiencias primarias
Generalidades de tratamiento :

Aislamiento. Evitar vacunas de virus vivos o BCG. Antimicrobianos profilcticos Productos radiados (3000 rads)

Inmunodeficiencias Primarias
Manejo de pacientes con I.D.P.
Uso

de gammaglobulina intravenosa. de mdula sea,

Transplante Terapia

gnica.

Hospitalizaciones antes y despus del Tratamiento

Conclusin :

Reduccin significativa en los Grupos III y IV P = 0.000001 Mejora evidente con el uso de gammaglobulina por va intravenosa

Evolucin de infecciones despus del Tratamiento

Conclusin :
En

infecciones globales

hay disminucin en

Grupos III y IV
P = 0.0001

Inmunodeficiencias Primarias
Manejo de pacientes con I.D.P.
Uso

de gammaglobulina intravenosa. de mdula sea.

Transplante Terapia

gnica.

Transplante de mdula sea

HLA idntico (hermano gemelo).
HLA haploidntico (padre/madre).

HLA compatible:
(Depletado de linfocitos T)

Transplante de clulas totipotenciales

(Sangre de cordn umbilical)

Transplante de M.O.

Transplante de M.O.

Transplante de M.O.

TMO en IDCS
75/92 (82%) = vivos :

65 38

= =

> 1 ao > 5 aos

21

> 10 aos

Tipo de transplante :

12 / 12
63 / 80

=
=

HLA idntico
HLA haploidntico

Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

Sobrevida TMO en IDCS

Mejor sobrevida :
Raza caucsica Sexo femenino Edad < 3.5 m p < 0.001 p < 0.05 p < 0.09

(Dx temprano = 95% sobrevivieron)

Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

Causas de muerte
Infecciones virales = 15 / 92 :

6 3 2 2 1 1

= = = = = =

CMV EBV Adenovirus Enterovirus Parainfluenza 3 Herpes simple

Otros :

Cndida
Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8

Transplante de clulas totipotenciales

Fuentes de obtencin:

Mdula sea.

Sangre perifrica.
Cordn umbilical. Hgado fetal (< 13 semanas).

Postnatal / Prenatal.

Transplante prenatal (in tero)

1988 : 1er. Transplante

Antecedentes familiares IDP Dx prenatal de linfocito desnudo Ausencia de HLA en linfocitos Infusin 7 ml de 16 x 106 clulas Vena umbilical (guiado por U/S) Presencia de linfocitos con HLA-A9
Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382

Evolucin post transplante

Edad R/N 14m 6a % linfocitos HLA A9 10% 26% 21%

8 aos de edad : sano y funcin T normal

Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382

Inmunodeficiencias Primarias
Manejo de pacientes con I.D.P.
Uso

de gammaglobulina intravenosa de mdula sea

Transplante Terapia

gnica

 Uso de CSF
Afresis 25-50 x 10 9 leucos
Separar clulas CD34+ Transfeccin Gen normal

Administracin intravenosa

Mtodos para introducir DNA

Ruptura fsica de la membrana
Transporte con liposomas Vectores virales recombinantes:

Virus de papiloma simiano (SV40) Adenovirus, retrovirus, lentivirus...

Shangara L. Immunology Today 2000; 7: 180-9

Terapia Gnica

Deficiencia de ADA

Ashanti da Silva

1990

1er. Paciente Tx
Edad 13 aos

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA.

Forma de Herencia :

Autosmica
Ligada al X Terapia Gnica

Tratamiento
GGIV Humorales +++ TMO +/-

Tx Gnica
?

Combinadas
Fagocitarias Asociadas Complemento

++
+/-

+++
++ +/+/-

+++
+++ +/?

Dx Gentico en I.D.P.

Consejo Gentico
Permite conocer riesgo de recurrencia
Requisitos :

Dx temprano Dx preciso (molecular)

Asesora por Mdico Genetista

Autosmica Dominante

Autosmica Recesiva

Ligada al X

La Medicina es el Arte de aplicar la Ciencia a nuestra experiencia