Neoplasia S

PATOLOGIA I 4 UNIDAD
NEOPLASIAS
DEFINICIONES
NEOPLASIA = Nuevo crecimiento o nueva formacin (se forman clulas nuevas y anormales, de proliferacin descontrolada) TUMOR = Se puede aplicar a la hinchazn del edema de inflamacin o a neoplasia ONCOLOGIA = Procedente de la raz griega ONCOS (tumor)
DEFINICIONES
CANCER = Deriva de una palabra latina y significa CANGREJO (implica malignidad del tumor) DEFINICION DE WILLIS DE NEOPLASIA Masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no est coordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma manera (en exceso) tras cesar el estmulo que lo suscit
DEFINICIONES
DEFINICION DE BARBACCI DE NEOPLASIA
Proliferacin anormal de un tejido que se inicia de manera aparentemente espontnea (no se conoce la causa), de crecimiento progresivo, sin capacidad de llegar a un lmite definido, carente de finalidad y regulado por leyes propias mas o menos independientes del organismo
NOMENCLATURA DE LAS NEOPLASIAS

El nombre de un tumor depende de la clula o tejido que le dio origen TUMORES MESENQUIMALES Prefijo: tejido de origen del tumor Sufijo: si es benigno oma si es maligno sarcoma

Ejemplos:
Condroma (tumor benigno de tejido cartilaginoso) Condrosarcoma (tumor maligno de tejido cartilaginoso) Osteoma (tumor benigno de tejido seo) Osteosarcoma (tumor maligno de tejido seo), tambin se utiliza el trmino Sarcoma osteognico

TUMORES EPITELIALES Si derivan del epitelio escamoso y son benignos epiteliomas, si son ramificados papilomas
PAPILOMA DEL COLON CON PROYECCIONES DIGITIFORMES

TUMORES EPITELIALES (CONTINUACION) Si derivan de epitelios glandulares y son benignos adenomas, si tienen una estructura glandular aunque no deriven de glndulas tambin se denominan as (Ejm: tumores del epitelio tubular renal)
Si derivan de epitelios glandulares, son benignos y qusticos cistadenomas

Si son malignos y derivan de epitelios se utiliza la palabra carcinoma Derivados de epitelios poliestratificados planos no queratinizados carcinomas epidermoides o carcinomas escamosos (queratinizantes o no queratinizantes)

Si son malignos y derivados de epitelios glandulares adenocarcinomas si son qusticos cistadenocarcinomas
POLIPO Cualquier lesin benigna o maligna que haga protrusin sobre la superficie de una mucosa
POLIPO DE COLON
POLIPOS DEL COLON

TERATOMA
Deriva de clulas germinales (las que dan origen a ESPERMATOCITOS y OVOCITOS), por lo que se ubican en GONADAS Contiene elementos de las tres capas del embrin ENDODERMO, MESODERMO, y ECTODERMO

Tiene varios tipos de tejidos
Derivados del ectodermo (piel y tejido nervioso) Derivados del endodermo (elementos de los aparatos digestivo y respiratorio) Derivados del mesodermo (cartlago, msculo y hueso)
TERATOMA DE OVARIO (SE OBSERVA PELOS, MATERIAL SEBACEO Y UN DIENTE, DERIVADOS DEL ECTODERMO)
TERATOMA DE OVARIO, SE OBSERVA PIEL, GLANDULAS SEBACEAS Y UN TRACTO DE TEJIDO NEURAL (FLECHA)

HAMARTOMA
Mezcla desorganizada de tejidos normales del rgano donde se ubica Ejemplo: el hamartoma de pulmn contiene masas de cartlago, tejido conjuntivo y msculo liso, que son tejidos normales del pulmn

CORISTOMA
Tejido normal ubicado en un lugar que no le corresponde (localizacin ectpica)
Ejemplo: presencia de tejido pancretico normal en la mucosa del estmago

TUMORES EN LOS QUE PROLIFERA MAS DE UN TEJIDO (TUMORES MIXTOS) Ejemplos: adenoma pleomrfico de glndula salival y fibroadenoma de mama (proliferan el tejido epitelial y el tejido mesenquimal)
TUMOR MIXTO DE GLANDULA PAROTIDA (PROLIFERAN LOS ELEMENTOS EPITELIALES Y EL ESTROMA)

TUMORES DERIVADOS DE VASOS SANGUINEOS Hemangioma, Linfangioma, Angiosarcoma, Hemangioendotelioma

TUMORES DERIVADOS DE CELULAS DE LA SANGRE
Linfomas y Leucemias (siempre malignos) TUMORES DERIVADOS DE TEJIDO MUSCULAR Leiomioma, Leiomiosarcoma, Rabdomioma, Rabdomiosarcoma

EPONIMOS
Uso del apellido de una persona para nombrar un tumor
Ejemplos: Linfoma de Hodgkin Tumor de Wilms Tumor de Brenner
CALIFICATIVOS SECUNDARIOS DE LOS TUMORES

Aluden a caractersticas morfolgicas y funcionales del tumor
PAPILAR (estructura ramificada) MEDULAR (tumor blando con escaso tejido conectivo) ESCIRRO O DESMOPLASICO (fibrosis en el tumor, consistencia dura) COLOIDE (abundante moco en el cual flotan grupos de clulas tumorales)
DISTINCION ENTRE TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS

4 criterios
DIFERENCIACIN Y ANAPLASIA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO CAPACIDAD DE INVASION LOCAL METASTASIS A DISTANCIA (mas importante)
DIFERENCIACION Y ANAPLASIA
La diferenciacin es el grado en el que una clula tumoral se parece a la clula normal que le dio origen (morfologa y funcin)
Si el parecido es grande el tumor es bien diferenciado, si no lo es ser poco diferenciado o anaplsico
Los tumores benignos tienden a ser bien diferenciados y los malignos poco diferenciados o anaplsicos
Caractersticas de la anaplasia PLEOMORFISMO MORFOLOGIA NUCLEAR ANORMAL MITOSIS ATIPICAS PERDIDA DE LA POLARIDAD FORMACION DE CLULAS GIGANTES
PLEOMORFISMO (pleo = varios) Grandes variaciones en el tamao y forma de las clulas que componen el tumor
MORFOLOGIA NUCLEAR ANORMAL Ncleos grandes, hipercromticos, cromatina en grumos gruesos, nucleolo prominente
MITOSIS ATIPICAS Ejemplo: husos mitticos tripolares
PERDIDA DE LA POLARIDAD La polaridad es el orden que se observa en un tejido, ejm: en epitelios de varias capas cada capa tiene caractersticas definidas, en una neoplasia las clulas de las capas inferiores son similares a las superiores y no se pueden distinguir niveles
FORMACION DE CLULAS GIGANTES Clulas multinucleadas de aspecto grotesco
LEIOMIOMA UTERINO, TUMOR BENIGNO Y BIEN DIFERENCIADO, CASI INDISTINGUIBLE DEL MSCULO LISO NORMAL
ADENOMA FOLICULAR DE TIROIDES, LOS FOLICULOS TIROIDEOS SON SIMILARES A LOS NORMALES Y CONTIEN COLOIDE
2005 Elsevier
ADENOCARCINOMA DEL COLON (EL PARECIDO CON LA MUCOSA COLONICA NORMAL ES ESCASO, PERO SE FORMAN GLNDULAS, LO QUE INDICA UN GRADO MODERADO DE DIFERENCIACIN)
2005 Elsevier
RABDOMIOSARCOMA, SE OBSERVA PLEOMORFISMO, ANAPLASIA Y CLULAS GIGANTES TUMORALES

2005 Elsevier
MITOSIS ANORMAL: TRIPOLAR

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CARCINOMA ESCAMOSO BIEN DIFERENCIADO QUE PRODUCE QUERATINA

2005 Elsevier
CARCINOMA IN SITU DE CUELLO UTERINO, LAS CLULAS MUESTRAN HIPERCROMASIA DEL NUCLEO Y PLEOMORFISMO (SON DIFERENTES ENTRE SI EN CUANTO A FORMA Y TAMAO), SE OBSERVAN MITOSIS NO SOLO EN LA CAPA BASAL SINO TAMBIN EN LAS OTRAS CAPAS
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May 2005 04:49 PM)
Los tumores bien diferenciados de las glndulas endocrinas producen las mismas hormonas que el tejido normal
Los carcinomas bien diferenciados del hgado producen bilis, al igual que los hepatocitos normales, los menos diferenciados no la producen
VELOCIDAD DE CRECIMIENTO
En general las neoplasias malignas crecen mas rpido que las benignas, (hay muchas excepciones)
Las neoplasias de tejidos hormono dependientes varan su velocidad de crecimiento de acuerdo al estado hormonal
VELOCIDAD DE CRECIMIENTO
Los leiomiomas crecen mas rpidamente durante el embarazo (niveles elevados de estrgenos) e involucionan durante la menopausia (niveles disminuidos de estrgenos)
CAPACIDAD DE INVASION LOCAL

Los tumores benignos crecen de manera expansiva, comprimiendo el tejido que les rodea, generalmente son encapsulados (excepcin: hemangiomas)
Los tumores malignos crecen de manera infiltrativa (penetran en el tejido que les rodea por medio de lengetas)
CAPACIDAD DE INVASION LOCAL

Una excepcin es el CARCINOMA BASOCELULAR de piel, que tiene capacidad infiltrativa pero no metastsica, por lo que no rene todas las condiciones para ser considerado un cncer de modo que un nombre mas adecuado sera EPITELIOMA BASOCELULAR
FIBROADENOMA DE MAMA, TUMOR BENIGNO BIEN DELIMITADO Y ENCAPSULADO
FIBROADENOMA DE MAMA, TUMOR BENIGNO, ENCAPSULADO Y CON CRECIMIENTO EXPANSIVO Y NO INFILTRATIVO

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TUMOR MALIGNO DE MAMA (BORDES IRREGULARES E INFILTRACION EN LA PERIFERIA)

TUMOR MALIGNO DE MAMA, INFILTRACION DEL TEJIDO CONECTIVO POR NIDOS Y CORDONES DE CLULAS TUMORALES
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INFILTRACION DEL TEJIDO ADIPOSO PERICOLONICO POR ADENOCARCINOMA

METASTASIS A DISTANCIA
Es el criterio de malignidad mas importante, las neoplasias benignas no metastatizan Excepciones: Al igual que los CARCINOMAS BASOCELULARES, los GLIOMAS tienen tambin capacidad infiltrativa pero no metastsica sin embargo se consideran tumores malignos
VIAS DE DISEMINACION
EXTENSION DIRECTA METASTASIS POR VIA HEMATICA METASTASIS POR VIA LINFATICA
METASTASIS POR EXTENSIN DIRECTA

El crecimiento infiltrativo del tumor permite que la neoplasia alcance las superficies corporales (pleural, peritoneal, pericrdica, articular y meningea) dando lugar a derrames que contienen clulas neoplsicas
METASTASIS POR EXTENSIN DIRECTA

Cuando los carcinomas productores de moco de la cavidad abdominal metastatizan al peritoneo, se acumula este tipo de material denominandose PSEUDOMIXOMA PERITONEAL
METASTASIS POR VIA HEMATICA

Las clulas neoplsicas pueden penetrar fcilmente capilares y vnulas, las arteriolas son penetradas con mayor dificultad por el grosor de la pared
Los tumores intra-abdominales con frecuencia metastatizan al hgado por medio de la sangre que llega por la vena porta
METASTASIS POR VIA HEMATICA

Las metstasis al pulmn por va hemtica son frecuentes porque las venas cavas (que drenan sangre venosa de todo el organismo) llegan a la aurcula derecha y por medio de las arterias pulmonares llegan las clulas neoplsicas a la microcirculacin pulmonar
METASTASIS POR VIA LINFATICA

En general: los carcinomas se diseminan por va linftica y los sarcomas por va hemtica
Excepciones: hepatocarcinomas y tumores epiteliales malignos renales se diseminan por va hemtica

Solo los linfticos mas grandes tienen membrana basal, los capilares linfticos no la poseen lo que facilita la penetracin de las clulas tumorales
Por va linftica los tumores llegan a los ganglios linfticos de drenaje del rgano en el que se aloja el tumor

EJEMPLO: los tumores malignos de los cuadrantes externos de la mama metastatizan a los ganglios axilares y los de los cuadrantes internos lo hacen a los ganglios de la cadena mamaria interna
GANGLIO CENTINELA EN CANCER DE MAMA Y MELANOMAS

Se le utiliza para evitar extirpar todos los ganglios de drenaje de una determinada neoplasia Consiste en inyectar un colorante o una sustancia radiactiva en el tumor y extirpar el primer ganglio que se coloree o el primero en el que se detecte radioactividad
GANGLIO CENTINELA EN CANCER DE MAMA Y MELANOMAS

Si es negativo para neoplasia, no se realizan mas extirpaciones ganglionares
GANGLIO CON METASTASIS EN EL SENO SUBCAPSULAR

MULTIPLES METASTASIS HEMATOGENAS EN HIGADO

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METASTASIS EN HIGADO DE ADENOCARCINOMA PANCRETICO
COMPARACION ENTRE UN TUMOR BENIGNO DEL MUSCULO LISO DEL UTERO (LEIOMIOMA) Y UNO MALIGNO (LEIOMIOSARCOMA)
MALIGNIDAD BIOLOGICA DE UN TUMOR BENIGNO

Algunos tumores benignos pueden producir la muerte
Ejemplos: Ependimoma: puede causar hipertensin endocraneal al bloquear el flujo del LCR Mixoma de aurcula izquierda: puede causar la muerte al obstruir la vlvula aurculo ventricular
CINETICA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

La velocidad de crecimiento de un tumor depende de: - La fraccin de crecimiento (porcentaje de clulas que estn en el ciclo celular, en una etapa diferente a G0) - El tiempo de duracin del ciclo celular - El ndice de mortalidad celular

Los tejidos normales mantienen un estricto equilibrio entre la proliferacin celular y el ndice de mortalidad celular En neoplasias: proliferacin > destruccin celular
Las clulas tumorales mueren por apoptosis o falta de oxgeno y nutrientes

A medida que el tumor adquiere mayor tamao su fraccin de crecimiento disminuye
A mayor fraccin de crecimiento la susceptibilidad a los frmacos antineoplsicos aumenta
ADQUISICIN DE HETEROGENEIDAD CELULAR EN LA MASA TUMORAL

A MEDIDA QUE EL TUMOR CRECE UN PORCENTAJE MAYOR DE CLULAS ABANDONA LA FRACCION DE CRECIMIENTO (SALEN DEL CICLO CELULAR Y PASAN A G0, SE DIFERENCIAN O MUEREN POR APOPTOSIS)
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EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER

Los estudios epidemiolgicos contribuyen con la identificacin de algunas de las causas del cancer
Se estudia la aparicin de cnceres en las diferentes poblaciones humanas, (ubicacin geogrfica, factores ambientales y genticos)

La recopilacin de datos epidemiolgicos es de escasa utilidad por si sola en el descubrimiento de las causas del cncer, se les debe analizar segn los siguientes criterios:

Potencia de la asociacin Constancia en circunstancias distintas Especificidad Temporalidad (la causa debe preceder al efecto) Gradiente biolgico (relacin dosis respuesta) Plausibilidad Coherencia (relacin causa efecto que no viole principios biolgicos bsicos) - Analoga con otras asociaciones conocidas
DATOS DE ESTADOS UNIDOS, SE EXCLUYEN LOS CANCERES BASOCELULARES Y ESPINOCELULARES DE PIEL Y LOS CARCINOMAS IN SITU, SALVO EL DE VEJIGA URINARIA
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DATOS DE ESTADOS UNIDOS, SE EXCLUYEN LOS CANCERES BASOCELULARES Y ESPINOCELULARES DE PIEL Y LOS CARCINOMAS IN SITU, SALVO EL DE VEJIGA URINARIA
DATOS DE LA POBLACION FEMENINA
TASAS DE MUERTE POR CANCER EN ESTADOS UNIDOS AJUSTADAS PARA LA EDAD EN LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES Y AJUSTADAS PARA LA POBLACION ESTADOUNIDENSE DEL AO 2000
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Se observa disminucin del cncer de cuello uterino por el tratamiento temprano y efectivo de las lesiones displsicas (pre-cancerosas)
El aumento de cncer de pulmn en la poblacin femenina se atribuye al aumento del tabaquismo
DATOS DE LA POBLACION MASCULINA
TASAS DE MUERTE POR CANCER EN ESTADOS UNIDOS AJUSTADAS PARA LA EDAD EN LAS PRINCIPALES LOCALIZACIONES Y AJUSTADAS PARA LA POBLACION ESTADOUNIDENSE DEL AO 2000

El aumento del cncer de pulmn en varones se atribuye tambin al tabaquismo La disminucin del cncer de estmago (en ambos sexos) se atribuye a la mejor conservacin de alimentos (refrigeracin), lo que disminuye la necesidad de preservantes, algunos de los cuales son carcingenos
CAMBIO EN LA INCIDENCIA DE DIVERSOS CANCERES CON LA MIGRACION DESDE JAPON A ESTADOS UNIDOS
ALGUNOS FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS A CANCER

La radiacin ultravioleta de fuentes naturales (radiacin solar) y la exposicin a arsnico causan cncer de piel La exposicin ocupacional a asbestos causa mesoteliomas y cncer de pulmn La exposicin laboral al cloruro de vinilo causa angiosarcoma heptico

INFLUENCIA DE LA EDAD
El cncer es una enfermedad de adultos mayores Ejemplo mas llamativo de dependencia de la edad: cncer de prstata, su incidencia aumenta 30 veces entre los 50 y 85 aos

INFLUENCIA DE LA EDAD
Tumores tpicos de nios: leucemia linfoblstica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma embrionario Tumores con curva de incidencia bimodal: un pico en la infancia y otro en la adultez (cancer de testculo y sarcoma osteognico)
HERENCIA Y CANCER
La predisposicin gentica al cncer se puede dividir en 3 categoras:
SINDROMES CANCEROSOS HEREDADOS EN FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE SINDROMES CON DEFECTOS EN LA REPARACION DEL DNA CANCERES FAMILIARES
SINDROMES CANCEROSOS HEREDADOS EN FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE
Los defectos genticos se heredan por la lnea germinal (vulo o espermatozoide), de tal modo que todas las clulas del embrin portan la alteracin
Solo un alelo del gen defectuoso est alterado y el otro alelo es normal

El gen mutado heredado es de tipo supresor tumoral, de tal modo que para que se produzca el tumor los dos alelos deben estar alterados
ALELO 1 Se hereda alterado y todas las clulas del organismo portan la mutacin ALELO 2 Se altera por medio de una mutacin somtica solo en las clulas de un determinado tejido que queda predispuesto a desarrollar un tumor

En los cnceres espordicos, ambos alelos sufren una mutacin somticas (se heredan copias normales de los dos)
ALELO 1 Se altera por medio de una mutacin somtica solo en las clulas de un determinado tejido que queda predispuesto a desarrollar un tumor ALELO 2 Idem alelo 1
EJEMPLOS DE SINDROMES CANCEROSOS HEREDADOS EN FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE Retinoblastoma familiar (gen Rb), riesgo muy alto de retinoblastoma (generalmente bilateral y sarcoma osteognico) Poliposis adenomatosa familiar (gen APC), innumerables tumores benignos del colon (adenomas) que tienen riesgo de progresar a adenocarcinomas
EJEMPLOS DE SINDROMES CANCEROSOS HEREDADOS EN FORMA AUTOSOMICA DOMINANTE
Sindrome de Li-Fraumeni (gen p53), tumores en diversas localizaciones incluyendo sarcomas y leucemias (probabilidad 25 veces mayor que la poblacin general de sufrir un tumor maligno antes de los 50 aos)
EJEMPLOS DE SINDROMES CON DEFECTOS EN LA REPARACION DEL DNA

Patrn de herencia autosmico recesivo Xeroderma pigmentoso, est alterado el mecanismo de reparacin de DNA por escisin de nucletidos (NER), y las protenas que pueden estar alteradas genticamente son varias: codificadas por genes XP que pueden ser A, B, C, D, E, F y G

Ataxia Telangiectasia, afectacin de los mecanismos de reparacin de rupturas de doble cadena del DNA (protena ATM)
Sindrome de Bloom, afectacin de la protena BLM (Bloom), que tiene actividad helicasa y participa en la reparacin del DNA por recombinacin homloga

Cancer de colon hereditario no polipsico, afectacin de los mecanismos de reparacin de bases mal apareadas
CANCERES FAMILIARES
Existen familias en las que varios miembros tienen una determinada neoplasia
Se trata de una predisposicin gentica con un patrn de transmisin que no est claramente definido
CANCERES FAMILIARES
Estas neoplasias ocurren a edades mas tempranas en relacin con el resto de la poblacin, pueden indicar: Predisposicin gentica que incremente el riesgo de cncer (alteraciones genticas no precisadas) Factores compartidos de tipo ambiental o de estilo de vida
CANCERES FAMILIARES
A diferencia de los sndromes hereditarios de cncer con patrn autosmico dominante, los genes mutados en cnceres familiares no se conocen en su mayora y solo implican un riesgo pequeo de neoplasia
Ejemplos: carcinoma familiar de colon, mama, ovario y cerebro
CONDICIONES PRECANCEROSAS Y LESIONES PRECANCEROSAS

Condicin precancerosa: patologa benigna que implica un riesgo aumentado de cancer. Ejemplo: la gastritis crnica atrfica de la anemia perniciosa, asociada al cncer de estmago
Lesin precancerosa: neoplasia benigna o proceso proliferativo benigno que puede evolucionar a cncer. Ejemplo: hiperplasia atpica de endometrio, queratosis actnica de la piel, adenoma velloso del colon
DISPLASIA
Es una lesin precancerosa (y tambin respuesta adaptativa) que implica anomala en la maduracin de las clulas de un tejido, las clulas inmaduras empiezan a predominar en relacin con las maduras
No siempre evoluciona a cncer, si las anormalidades son leves puede regresionar, si son severas aumenta la probabilidad de llegar a la malignidad
DISPLASIA DEL EPITELIO DEL EXOCERVIX

Se puede detectar mediante el Papanicolaou del cuello uterino, puede ser de bajo grado, y de alto grado, segn la magnitud de las anormalidades
Las clulas displsicas presentan muchas de las caractersticas microscpicas del cncer pero no son cancerosas en sentido estricto
EPITELIO ESCAMOSO NORMAL DEL CUELLO UTERINO (EXOCERVIX), AUSENCIA DE DISPLASIA, EPITELIO NORMAL DEL CUELLO UTERINO POLARIDAD NORMAL
DISPLASIA DISPLASIA LEVE, LEVE DEL EXISTE CUELLO HIPERCROMASIA UTERINO, TAMBIEN DE LOS LLAMADA NCLEOS NEOPLASIA E IRREGULARIDAD INTRAEPITELIAL EN SU FORMA, CERVICAL (PLEOMORFISMO), TAMBIN GRADO I PRDIDA O NIC I DE LA POLARIDAD
DISPLASIA LEVE, EXISTE HIPERCROMASIA DE LOS LEVE DEL CUELLO UTERINO, TAMBIEN NCLEOS E IRREGULARIDAD EN SU FORMA, LLAMADA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (PLEOMORFISMO), TAMBIN GRADO IPRDIDA O NIC I DE LA POLARIDAD
DISPLASIA MODERADA (NIC II), NEOPLASIA DISPLASIA MODERADA, ANORMALIDADES DE MAYOR INTRAEPITELIAL CERVICAL GRADO II, LAS ALTERACIONES GRADO PERO SE CONSERVA ALGO DE LA NUCLEARES SON MAYORES, PERO LAS CAPAS ESTRATIFICACIN NORMAL SUPERIORES MANTIENEN LA POLARIDAD
DISPLASIA SEVERA, PERDIDA COMPLETA DE LA DISPLASIA SEVERA, TODAS LAS CAPAS SON SIMILARES, POLARIDAD, ASPECTO UNIFORME DE TODAS LAS CAPAS, MITOSIS EN NIVELES SUPERIORES A LA CAPA BASAL PRESENCIA DE HIPERCROMASIA, Y MITOSIS A DIFERENTES NIVELES DEL EPITELIO
CITOLOGIA EXFOLIATIVA (PAPANICOLAOU), A) CELULAS NORMALES, B) DISPLASIA LEVE, C) DISPLASIA MODERADA, D) DISPLASIA SEVERA
FROTIS CERVICO VAGINAL NORMAL (PAPANICOLAOU)
FROTIS CERVICO VAGINAL CON CELULAS CANCEROSAS (PAPANICOLAOU)
BASES MOLECULARES DEL CANCER

DAO GENETICO NO LETAL
EXPANSION CLONAL DE LA CELULA DAADA GENETICAMENTE Las neoplasias son monoclonales por lo menos al inicio (todas tienen el mismo tipo de dao gentico)
EL GEN DE LA ENZIMA GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA SE UBICA EN EL CROMOSOMA X EXISTEN 2 ISOENZIMAS (A Y B) LA MUJER HETEROCIGOTA SUFRE INACTIVACION AL AZAR DE ALGUNO DE LOS 2 CROMOSOMAS X SE HA DEMOSTRADO QUE LAS NEOPLASIAS EN ESTE TIPO DE MUJERES TIENEN EL MISMO CROMOSOMA X INACTIVADO
GENES CUYA ALTERACION PREDISPONE A CANCER

Protooncogenes
Genes supresores de cncer Genes que codifican protenas que regulan la apoptosis Genes que codifican protenas que intervienen en la reparacin del DNA
LA CARCINOGENESIS ES UN PROCESO DE PASOS SUCESIVOS

El dao gentico no letal que transforma a una clula normal en cancerosa se adquiere en forma escalonada Se requiere la mutacin de varios genes que intervienen en la patognesis del cncer
Cuando la neoplasia ya se ha producido, esta contina acumulando alteraciones genticas que aumentan su agresividad (PROGRESION TUMORAL)
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES
DEFINICION DE ONCOGEN
Es un gen anormal o activado que procede de la mutacin o activacin de un gen normal llamado protooncogen Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna
En el hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 protooncogenes que se ubican en diferentes cromosomas
EL PROTOONCOGEN SE TRANSFORMA EN ONCOGEN GRACIAS A DIVERSOS FACTORES
EL PROTOONCOGEN SE TRANSFORMA EN ONCOGEN GRACIAS A DIVERSOS FACTORES
DEFINICION DE PROTOONCOGEN
Genes normales responsables de la codificacin de protenas nucleares, citoplasmticas y de membrana, que intervienen en la proliferacin y diferenciacin celular Su nivel de expresin est estrictamente regulado. Muchos protooncogenes estn sobre expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y muy relacionados con determinadas fases del desarrollo embrionario
HISTORIA DE LOS ONCOGENES

Descubiertos por Francis Peyton Rous, en 1910, al trasmitir el sarcoma de pollo a gallinas mediante la inyeccin de un extracto de cultivo celular tumoral que no contena clulas vivas
Se transmiti el tumor sin necesidad de clulas y se sospech que el agente causal era un virus (VIRUS DEL SARCOMA DE ROUS)

El virus del sarcoma de Rous es similar a los retrovirus, (enzima transcriptasa reversa)
Tiene 4 genes, 3 son imprescindibles para la replicacin viral y el cuarto gen causaba la transformacin neoplsica de las clulas (v-src)

En 1989 John Michael Bishop, descubri mediante tcnicas de ingeniera gentica que el ADN de las clulas normales de aves, otros vertebrados e incluso el ser humano tena secuencias similares (homlogas) del gen vscr
Las versiones normales de este gen en seres humanos se denominaron protooncogen c-scr, significando c celular para diferenciarlo del vscr que era viral

Se demostr que el oncogen v-scr proceda de un gen normal animal por la presencia de secuencias homlogas e intrones y exones que son exclusivos de DNA de clulas animales y no del DNA de virus
El protooncogen de origen animal debi ser arrastrado por el retrovirus cuando se liber de alguna clula animal infectada durante la evolucin

El protooncogn c-src, de las clulas normales codifica una protena llamada pp60c-src ubicada en la membrana celular y que tiene actividad tirosina quinasa
A la forma que produce cancer le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto de su conformacin, y cuando se fosforila en ese aminacido se bloquea su actividad enzimtica, por lo que la mutacin hace que esta enzima no pueda inactivarse y se halle en un estado de activacin constante, que puede llevar a la clula al cancer

Cultivos de fibroblastos normales: INHIBICION DE CRECIMIENTO POR CONTACTO, al aadir DNA aislado de clulas tumorales se perda esta inhibicin (transformacin tumoral) Cuando se inoculaba en ratones inmunosuprimidos estos fibroblastos anormales, se formaban tumores

Se aisl el ADN de los fibroblastos transformados, y se someti a digestin por enzimas de restriccin, los fragmentos obtenidos se inyectaron de nuevo en fibroblastos normales, volvindose unos cancerosos y otros no
El aislar clulas tumorales, fragmentar su ADN e inocularlo a clulas normales se repiti varias veces, hasta acumular cada vez ms fragmentos de ADN humano que provoquen cncer (ONCOGENES)
Otros oncogenes virales: v-fes (virus del sarcoma felino) y v-sis (virus del sarcoma del simio), las contrapartes celulares: c-fes y c-sis
No basta con expresar un solo oncogen para que una clula normal se convierta en neoplsica, deben acumularse varios oncogenes en una sola clula
El sistema inmunitario es capaz de reconocer a las clulas que empiezan a expresar oncogenes y las elimina, por lo que una inmunodeficiencia aun temporal tiene responsabilidad en permitir la supervivencia y proliferacin de tumores
Se les considera GENES DOMINANTES porque basta que un solo alelo est mutado para que la clula quede predispuesta a la transformacin neoplsica
CELULA NORMAL TRANSFORMACION CELULA NEOPLASICA
CLASIFICACION DE ONCOGENES
- Factores de crecimiento - Receptores de factores de crecimiento - Protenas implicadas en la transduccin de seales - Factores de transcripcin del ADN - Reguladores del ciclo celular (ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas)
ONCOGENES TIPO FACTORES DE CRECIMIENTO

EJEMPLOS:
- Protooncogen SIS que codifica la cadena del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
- Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-)
ONCOGENES TIPO FACTORES DE CRECIMIENTO

- Factor de crecimiento epidrmico (EGF)
- HST-1 e INT-2, codifican homlogos del factor de crecimiento fibroblstico (FGF) - Factor de crecimiento hepatocitario (HGF) - Factor de crecimiento fibroblstico bsico (bFGF)
ASA AUTOCRINA DE ESTIMULACION DEL CRECIMIENTO

Una clula tumoral secreta factores de crecimiento para los que tiene receptores (se estimula a si misma) Los factores de crecimiento causan cncer por aumento de cantidad (sobreexpresin por amplificacin o translocacin)
CIRCUITO AUTOCRINO SIMPLE, UNA CELULA SECRETA UN FACTOR DE CRECIMIENTO PARA EL CUAL TIENE RECEPTOR
CIRCUITOS AUTOCRINOS COMPLEJOS, EL TGF- REGULA NEGATIVAMENTE A LOS RECEPTORES DEL PDGF
A MAYOR CONCENTRACION DE TGF- LA CONCENTRACION DE RECEPTORES DE PDGF ES MENOR
ESTIMULACION AUTOCRINA, PARACRINA Y ENDOCRINA
ONCOGENES TIPO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO Generalmente se insertan en la membrana celular y tienen: - Un dominio externo que se une al factor de crecimiento - Un dominio transmembrana - Un dominio interno con actividad tirosina quinasa
ONCOGENES TIPO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO La unin del receptor al factor de crecimiento correspondiente provoca su DIMERIZACION, y activacin posterior
Normalmente debe estar activado solo por un tiempo corto
ONCOGENES TIPO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Mutaciones en este tipo de receptores dan lugar a activacin constante y envo de seales de proliferacin a la clula Una mutacin en el dominio externo causa un estado de dimerizacin constante y activacin, aunque no est unido a su factor de crecimiento
Otra forma de contribucin al fenotipo neoplsico de este tipo de oncogenes es la sobreexpresin por amplificacin, o translocacin

EJEMPLOS:
- Protooncogen ret (codifica un receptor para el factor neurotrfico derivado de una lnea celular glial) - Protooncogen c-FMS (codifica el receptor del factor estimulador de colonias 1, importante en la mdula sea)
ONCOGENES TIPO RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO - Receptores del factor de crecimiento epidrmico (c-ERB-b1 y c-ERB-b2) - Receptor del factor de crecimiento de las clulas madre hematopoyticas (c-kit) - c-Met (receptor del factor de crecimiento hepatocitario)
ONCOGENES TIPO PROTEINAS IMPLICADAS EN LA TRANSDUCCION DE SEALES

Las mas conocidas son las protenas RAS, (pertenecen al grupo de protenas G, ligadas a la cara interna de la membrana celular y con capacidad de fijar GTP e hidrolizarlo a GDP)
Alteracin mas frecuente: mutacin puntual en codones 12, 59 y 61
Consecuencia: disminucin de la actividad GTPasa, cuando RAS est unido a GTP es activo e inactivo cuando se une a GDP
La disminucin de la actividad GTPasa da lugar a una protena activada constantemente y enviando seales de proliferacin al ncleo
RAS activada acta sobre la va MAPK quinasa
VIA DE SEALIZACION MAPK ERK
MAPK = MITOGEN ACTIVATES PROTEIN KINASE TRANSMITE SEALES DE PROLIFERACION AL NUCLEO
PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE SEALES (VIA MAPK ERK)

Protenas llamadas ACTIVADORAS DE LA GTPasa DE RAS (GAP), si estuvieran mutadas, tambin dan lugar a la activacin permanente de RAS, se consideran genes supresores de tumores Ejemplo: NEUROFIBROMINA, mutada en la lnea germinal en la Neurofibromatosis tipo I, predisposicin a tumores del sistema nervioso perifrico
ONCOGENES TIPO PROTEINAS IMPLICADAS EN LA TRANSDUCCION DE SEALES RAS est ligado a la cara interna de la membrana celular y se puede inhibir la actividad de la enzima que forma los enlaces correspondientes (farnesil transferasa), forma de tratamiento
MODELO DE ACCION DE LOS GENES RAS
MUTACIONES EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
El protooncogen ABL se ubica en el brazo largo del cromosoma 9 y en esta enfermedad se transloca al brazo largo del cromosoma 22 (al costado del gen BCR)

El producto normal del gen ABL tiene actividad tirosina quinasa y puede estimular el crecimiento celular, pero no lo hace porque tiene regulacin negativa en su ubicacin normal (cromosoma 9)
Despus de la translocacin se desprende de sus dominios reguladores negativos y queda al costado del gen BCR

Se forma una protena quimrica (fusin de ABL con BCR), que es anormal porque cada uno de los miembros de la quimera es una protena independiente
Est constitutivamente activada y enva constantemente al ncleo seales de proliferacin
LA ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA DE LA PROTEINA QUIMERICA ABL-BCR PUEDE BLOQUEARSE DE MANERA COMPETITIVA CON EL FRMACO GLEEVEC
Adems de la leucemia mieloide crnica este tipo de mutacin se observa en algunas leucemias linfoblsticas
TRANSLOCACIONES Y ONCOGENES IMPLICADOS EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Y LINFOMA DE BURKITT
VIAS CITOPLASMATICAS DE TRANSDUCCION DE SEALES
ONCOGENES TIPO FACTORES DE TRANSCRIPCION

Codifican factores de transcripcin implicados en la regulacin de la expresin de protenas que intervienen en la proliferacin celular Tienen la capacidad de unirse al DNA
No se unen a la maquinaria transcripcional sino a reguladores de la expresin gentica (factores de transcripcin especficos de secuencia)
EJEMPLOS DE ONCOGENES TIPO FACTORES DE TRANSCRIPCION

Protenas MYC, MYB, FOS y JUN
FUNCION DEL PROTOONCOGEN MYC

Se activa rpidamente cuando la clula recibe seales externas de proliferacin
PROTOONCOGEN C-MYC (FACTOR DE TRANSCRIPCION)

La protena MYC se traslada del citoplasma al ncleo, y forma un dmero con MAX, estimulando la transcripcin de protenas que intervienen en la proliferacin celular
Otras acciones:
- Acetilacin de histonas (favorece la transcripcin) - Adhesin celular reducida y aumento de la movilidad celular (favorece las metstasis) - Aumento de la sntesis proteica y disminucin de la actividad proteasa
TRANSLOCACIONES Y ONCOGENES IMPLICADOS EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Y LINFOMA DE BURKITT
AMPLIFICACION DEL GEN N-MYC EN NEUROBLASTOMAS HUMANOS, NORMALMENTE SE UBICA EN EL CROMOSOMA 2p, AL AMPLIFICARSE SE VE COMO FRAGMENTOS DIMINUTOS DOBLES CROMOSOMICOS EXTRA O COMO UNA REGION CON TINCION HOMOGENEA INTEGRADA EN EL CROMOSOMA
GENES FOS Y JUN, CODIFICAN FACTORES DE TRANSCRIPCION

Tienen en las regiones no traducidas de su mRNA secuencias desestabilizadoras ricas en AU que contribuyen a una vida media corta (que es lo normal)
Las mutaciones a este nivel causan prdida de estas secuencias y aumento de la vida media de estos RNA, aumento de la sntesis estas protenas y proliferacin
ONCOGENES TIPO REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas Las alteraciones mas frecuentes son la sobreexpresin de la ciclina D y de cdk 4
LAS CICLINAS ASOCIADAS A SUS QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS CORRESPONDIENTES SON NECESARIAS PARA QUE LA CELULA PROGRESE A LO LARGO DEL CICLO CELULAR
REPRESENTACION EN ROJO DE ALGUNOS ONCOGENES, EN AZUL ALGUNOS GENES SUPRESORES, EN VERDE ALGUNOS GENES QUE REPARAN EL DNA Y EN AMARILLO GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS (FAMILIA DEL BCL-2)
GENES SUPRESORES DE TUMORES (ANTIONCOGENES)

Codifican protenas que frenan la proliferacin celular Funcionan como GENES RECESIVOS, los dos alelos que codifican un gen supresor deben estar alterados Si solo un alelo est alterado se produce la formacin del 50% de protenas normales, bastando esto para cumplir con la accin frenadora de la proliferacin celular
GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se descubrieron al estudiar el retinoblastoma familiar Este tumor es espordico en el 60% de casos y familiar en el 40%
Los casos familiares tienen una predisposicin a retinoblastoma y cncer de huesos
CASOS DE RETINOBLASTOMA FAMILIAR

Heredan una mutacin en el gen RB (regulador importante del ciclo celular) por la lnea germinal (vulo o espermatozoide)
Todas las clulas del organismo tienen la mutacin en un alelo, para que se produzca un tumor debe alterarse tambin el otro alelo (HIPOTESIS DE LOS DOS GOLPES DE KNUDSON)
RETINOBLASTOMA FAMILIAR
No se sabe porque las clulas con mayor propensin a adquirir la segunda mutacin son las de retina y hueso
Tericamente cualquier clula del organismo es capaz de sufrir la segunda mutacin
ADQUISICIN DE LA SEGUNDA MUTACION DEL RB

PERDIDA DE LA HETEROCIGOCIDAD, al heredar la mutacin por la lnea germinal un alelo es normal y el otro mutado (heterocigotes), la segunda mutacin hace que la heterocigocidad se pierda
PATOGENESIS DEL RETINOBLASTOMA. DOS MUTACIONES DEL GEN RB SON NECESARIAS EN LAS CLULAS NEOPLASICAS (AL SER UN GEN SUPRESOR), EN LA FORMA FAMILIAR UNA DE ELLAS ES HEREDADA POR LA LNEA GERMINAL, Y LA SEGUNDA ES ADQUIRIDA EN LAS CLULAS NEOPLASICAS, EN LA FORMA ESPORADICA, AMBAS MUTACIONES SON ADQUIRIDAS EN LAS CLULAS NEOPLASICAS
MUTACIONES DEL GEN SUPRESOR DE TUMORES RB

Causan su inactivacin, facilitando la progresin de la clula a lo largo del ciclo celular
Su fosforilacin tambin causa inactivacin
FOSFORILACION DEL RB
Muchos oncogenes forman parte de complejos que lo fosforilan y lo inactivan (Ciclina D/cdk 4, Ciclina D/cdk 6, Ciclina E/cdK2)
La principal funcin del RB activo (hipofosforilado) es secuestrar a la familia de factores de transcripcin E2F
FUNCIONES DEL RB ACTIVO

Mientras Rb est unido a E2F la transcripcin de genes importantes para la progresin a lo largo del ciclo celular est bloqueada porque este complejo (que tiene un tercer componente, DP1) recluta a una DESACETILASA DE HISTONAS
EFECTOS DE LA DESACETILACION DE HISTONAS

Inhibe la transcripcin (mantiene a la cromatina compactada y sin posibilidad de ser transcrita)
PAPEL DEL RB COMO REGULADOR DEL CICLO CELULAR
CROMATINA COMPACTA NO PUEDE TRANSCRIBIRSE
CROMATINA DESENRROLLADA GRACIAS A LA ACETILACION DE HISTONAS, POSIBILIDAD DE TRANSCRIPCIN
GEN SUPRESOR DE TUMORES P53

GUARDIAN DEL GENOMA
Inhibe la progresin de las clulas con dao gentico a lo largo del ciclo celular (detiene este en G1, mediante la sntesis del inhibidor del ciclo celular p21), si el dao no puede ser reparado conduce a las clulas a la apoptosis Promoviendo la sntesis de protenas proapoptticas como BAX
MUTACIONES INACTIVADORAS DE P53

Conducen al cancer, permiten la proliferacin de clulas con dao gentico
Herencia de un gen p53 daado por la lnea germinal: SINDROME DE LIFRAUMENI
OTRAS FORMAS DE INACTIVAR P53

La protena E6 del PVH se puede unir a p53 y conducirla a su degradacin (por lo que este virus puede causar cncer)
Cuando la clula repara el dao gentico, los niveles de p53 disminuyen porque ella misma eleva los niveles de una protena que la va a inhibir (MDM2)
INHIBICION DE P53 POR MDM2

La sobreexpresin de MDM2 favorece el desarrollo de tumores (oncogen) Las protenas ATM (mutada en ataxia telangiectasia) y la Protena quinasa dependiente de DNA se activan en respuesta al dao al DNA y fosforilan al p53 ACTIVACION DE P53 FRENTE AL DAO GENETICO
REGULACION DE P53 POR MDM2
MECANISMOS DE ACCION DE P53

p53 fosforilado se une al DNA y favorece la transcripcin de p21 (inhibidor del ciclo celular)
p53 favorece la transcripcin de GADD 45, (Growth Arrest and DNA Damage), que interviene en la reparacin del DNA
PAPEL DEL P53 EN EL MANTENIMIENTO DE LA INTEGRIDAD DEL GENOMA
GENES DE LA MISMA FAMILIA DE P53

p73 y p63 (tambin pueden detener el ciclo celular y conducir a las clulas a apoptosis)
VIA APC BETA CATENINA O VIA DE SEALIZACION WNT

Las personas que heredan un alelo mutado del gen APC por la lnea germinal tienen POLIPOSIS COLONICA ADENOMATOSA (predisposicin a mltiples adenomas del colon algunos de los cuales degeneran a carcinomas)

WNT es extracelular y activa a sus receptores ubicados en la membrana celular (receptores frizzled o ensortijados) Esto libera a la beta catenina de su unin a APC y al complejo de destruccin de la segunda

Normalmente los niveles de beta catenina son bajos porque es destruida cuando se une a APC La estimulacin de la va libera a la beta catenina que puede entonces pasar al ncleo y formar un complejo con TCF para estimular la transcripcin de protenas que intervienen en la proliferacin celular
FUNCION DE LA BETA CATENINA EN LA ADHESION CELULAR

La beta catenina tambin se puede unir a la caderina E para promover la adhesin celular
PAPEL DEL APC EN LA REGULACION DE LA ESTABILIDAD Y FUNCION DE LA BETA CATENINA
OTROS GENES SUPRESORES DE TUMORES

- Inhibidores del ciclo celular: p16, p21, p27 - Receptor del Factor transformante del crecimiento beta (bTGF) - SMAD 2 y SMAD 4 (de la va de sealizacin del bTGF)

- Gen NF-1: codifica a la protena neurofibromina y activa la funcin GTPasa de las protenas RAS (funcin GAP)
- Gen NF-2: codifica a la protena merlina, aparentemente interviene en la adhesin celular y en la inhibicion por contacto del crecimiento celular

- Gen VHL: mutado en la lnea germinal en la enfermedad de Von Hippel Lindau, forma un complejo que tiene actividad de ubicuitina ligasa y uno de sus sustratos es el HIF-1 (Factor de Crecimiento Inducible por la Hipoxia), la inactivacin de este gen por mutacin causa niveles altos de HIF-1
- Gen WT-1: asociado al desarrollo de Tumor de Wilms, es un factor de transcripcin
REPRESENTACION EN ROJO DE ALGUNOS ONCOGENES, EN AZUL ALGUNOS GENES SUPRESORES, EN VERDE ALGUNOS GENES QUE REPARAN EL DNA Y EN AMARILLO GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS (FAMILIA DEL BCL-2)
GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

Los genes que inhiben la apoptosis funcionan como GENES DOMINANTES (solo es necesario que un alelo est mutado para que la clula est predispuesta al cncer) Funcionan como oncogenes
GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

Los genes que promueven la apoptosis funcionan como GENES RECESIVOS (supresores de tumores) (es necesario que los dos alelos estn mutados)
La sobreexpresin del gen bcl-2 (antiapopttico) por translocacin, puede causar linfoma folicular
MALA REGULACION DE LA APOPTOSIS EN EL LINFOMA FOLICULAR

Neoplasia de linfocitos B, estas clulas tienen el gen de Inmunoglobulinas con expresin constante debido a que son clulas de la inmunidad humoral Al producirse la translocacin del gen bcl-2 del cromosoma 18q21 al costado del locus del gen de la cadena pesada de Inmunoglobulinas (14q32), se sobreexpresar
APOPTOSIS DISMINUIDA EN EL LINFOMA FOLICULAR

La sobreexpresin de bcl-2 causa bloqueo de la apoptosis y un linfoma de crecimiento lento de linfocitos B (linfoma folicular), muchos linfocitos B que deban morir por apoptosis no lo hacen
OTRA CAUSA DE MALA REGULACION DE LA APOPTOSIS

El bloqueo de la funcin de BAX y BID (proapoptticos), por inactivacin de p53 puede conducir a falla en la respuesta a la quimioterapia y radioterapia (que induce apoptosis en las clulas tumorales)
APOPTOSIS Y VIA DE SEALIZACION PI3/AKT

Es una va que estimula seales de supervivencia y bloquea la apoptosis La PI3 kinasa fosforila a un fosfolpido de membrana generando productos que activan la kinasa PKB/AKT
VIAS CITOPLASMATICAS DE TRANSDUCCION DE SEALES
GEN SUPRESOR DE TUMORES PTEN (FOSFATASA CON HOMOLOGIA DE TENSINA)

Regula negativamente a la va de sealizacion PI3/AKT por lo que se le considera una protena supresora de tumores
DEFECTOS DE PROTEINAS QUE REPARAN EL DNA

SINDROME DEL CANCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPOSICO (SINDROME DE LYNCH) Tiene este nombre para diferenciarlo de la Poliposis Colnica Adenomatosa o Poliposis Familiar Las neoplasias no se originan en adenomas y son frecuentes en ciego y colon ascendente, a diferencia del cncer de colon espordico, frecuente en recto - sigmoides
SINDROME DE CANCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPOSICO

Estn mutadas las protenas que se encargan de la CORRECCION DE DESEMPAREJAMIENTOS (correccin de bases mal apareadas), errores naturales de las DNA polimerasas Las mutaciones se heredan por la lnea germinal por lo que se necesita una segunda mutacin para la predisposicin a cncer, lo que ocurre generalmente en la clulas del epitelio colnico
SINDROME DE CANCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPOSICO

Existe una prueba gentica que sirve para detectar a las personas que tienen este tipo de mutaciones Se produce INESTABILIDAD DE MICROSATELITES, lo cual es detectable
EJEMPLOS DE PROTEINAS QUE REPARAN DESEMPAREJAMIENTOS

- MSH2, MSH6, MLH1, PMS2
DEFECTOS DE REPARACION DEL DNA EN EL XERODERMA PIGMENTOSO

Estn mutadas las enzimas que se encargan de la REPARACION POR ESCISION DE NUCLEOTIDOS (NER) Se utiliza para eliminar los dmeros de pirimidina (que se producen por accin de la luz ultravioleta y que deforman la doble hlice del DNA) y las rupturas de una cadena
XERODERMA PIGMENTOSO
Predisposicin a cncer de piel y envejecimiento prematuro de la piel, ocasionalmente retraso en el crecimiento y retraso mental
XERODERMA PIGMENTOSO, SEQUEDAD, HIPERPIGMENTACION, Y DESCAMACION DE ZONAS EXPUESTAS AL SOL EN LA PUNTA DE LA NARIZ, CARCINOMA BASOCELULAR
SINDROME DE COCKAYNE
Defectos en la reparacin del DNA por escisin de nucletidos (NER), cuadro clnico parecido al xeroderma pigmentoso adems retraso mental, retraso en el crecimiento, retinopata, cataratas y envejecimiento prematuro
REPARACION DEL DNA POR RECOMBINACION HOMOLOGA

Se utiliza en el dao al DNA por radiacin ionizante (rupturas de doble cadena) Enfermedades causadas por defectos en este tipo de reparacin: Ataxia Telangiectasia, Enfermedad de Bloom y Anemia de Fanconi
PROTEINA ATM
Significa MUTADA EN ATAXIA TELANGIECTASIA, activa el p53 por fosforilacin cuando existe dao gentico Los pacientes con Ataxia Telangiectasia heredan la mutacin de esta enzima por la lnea germinal
PROTEINA BRCA-1
Herencia de mutaciones de este gen por la lnea germinal: susceptibles de desarrollar cncer de mama y ovario y riesgo ligeramente aumentado de cncer de prstata y colon
PROTEINA BRCA-2
Herencia de mutaciones de este gen por la lnea germinal: susceptibles de cncer de mama y ovario, cncer de la mama masculina, melanomas y cncer de pncreas
ATM DETECTA UNA RUPTURA EN EL DNA Y JUNTO CON CHEK2 FOSFORILAN BRCA-1, FACILITANDO SU MIGRACION AL SITIO DE RUPTURA, EL COMPLEJO PROTEICO DE LA ANEMIA DE FANCONI UBICUITILA A LA PROTENA D2 DE DICHO COMPLEJO Y LA COLOCALIZA JUNTO CON BRCA-1 EN EL SITIO DE RUPTURA, TAMBIN SE UBICAN A DICHO NIVEL BRCA-2 Y RAD51, PARA LA REPARACION
PROTEINAS QUE REPARAN EL DNA..

Se comportan como genes supresores de tumores Actan como recesivos (ambos alelos deben estar mutados para causar predisposicin a cancer)
GENES CUIDADORES SON LOS QUE CODIFICAN PROTEINAS QUE INTERVIENEN EN LA REPARACION DEL DNA
GENES VIGILANTES O PORTEROS SON LOS SUPRESORES MAS IMPORTANTES (Rb Y P53), QUE REGULAN LA ENTRADA A UNA VIA TUMORIGENICA
TELOMEROS Y CANCER
Con cada divisin celular el telmero sufre un acortamiento hasta llegar a una longitud crtica que desencadena la prdida de la capacidad de proliferacin o la apoptosis
Las clulas germinales no sufren estos acortamientos telomricos por que tienen actividad de la ENZIMA TELOMERASA
TELOMEROS Y CANCER
Las clulas normales no tiene actividad telomerasa, las neoplsicas experimentan reactivacin de esta enzima por lo que tienen un potencial replicativo ilimitado
LA TELOMERASA ALARGA SOLO UNA DE LAS CADENAS DE DNA, LA OTRA ES COMPLETADA POSIBLEMENTE POR LA DNA POLIMERASA ALFA
HIPOTESIS TELOMERO TELOMERASA Y CAPACIDAD PROLIFERATIVA, LA LONGITUD DEL TELOMERO SE COMPARA CON EL NUMERO DE DIVISIONES CELULARES
LOS PUNTOS DE CONTROL QUE DETECTAN TELOMEROS CORTOS PUEDEN NO FUNCIONAR EN LAS CELULAS NEOPLSICAS, POR LO QUE CELULAS CON ESTA CONDICION PUEDEN CONTINUAR SU PROLIFERACIN
ANGIOGENESIS TUMORAL
Los tumores necesitan oxgeno y nutrientes para desarrollarse por lo que deben formar vasos sanguneos
Los tejidos normales tienen la capacidad de formar vasos sanguneos (tejido de granulacin) durante los procesos reparativos
Al igual que en tejidos normales los tumores forman nuevos vasos por reclutamiento de precursores endoteliales o por gemacin de capilares existentes
VASOS SANGUINEOS TUMORALES

Tortuosos, de forma irregular, permeables, y no sufren el proceso de maduracin de los vasos del tejido de granulacin
En tejidos normales los vasos sanguneos dejan de formarse cuando se repara el tejido, en tumores, los vasos sanguneos estn formndose constantemente
PROTEINAS ANGIOGENICAS
- VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) - bFGF (factor de crecimiento fibroblstico bsico) - HIF-1 (factor de crecimiento inducible por la hipoxia)
Intervienen en tejidos normales y tumorales
Al inicio muchos tumores no producen factores angiognicos pero con el paso del tiempo empiezan a hacerlo
Esto es consecuencia de la PROGRESION TUMORAL, aumento de la agresividad de un tumor al empezar a producir estos factores
ANTI-ANGIOGENESIS
Las molculas p53 normales pueden inhibir la angiognesis por estimulacin de la sntesis de TROMBOSPONDINA 1 que es antiangiognica y por inhibicin del VEGF e HIF-1
ANTI-ANGIOGENESIS
Los tumores producen al mismo tiempo protenas angiognicas y antiangiognicas (debe existir un equilibrio a favor de la angiognesis)
PROTEINAS ANTIANGIOGENICAS: trombospondina-1, endostatina tumstatina - angiostatina
INVASION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Y METASTASIS

Para que un carcinoma confinado al epitelio (carcinoma in situ) pase a ser infiltrante y dar metstasis se requieren diferentes pasos
CARCINOMA IN SITU (CONFINADO AL EPITELIO) PROGRESION TUMORAL (APARICION DE UNA CLONA CON LA CAPACIDAD DE METASTATIZAR) DISMINUCION DE LA ADHESION DE LAS CLULAS EPITELIALES NEOPLSICAS ENTRE SI ADHESION A LA MEMBRANA BASAL DEL EPITELIO, DEGRADACION DE ESTA Y PENETRACION EN LA LAMINA PROPIA O DERMIS
PROGRESION A LO LARGO DEL TEJIDO CONECTIVO HASTA ACERCARSE A UN VASO SANGUNEO DEGRADAR LA MEMBRANA BASAL DEL VASO PARA PENETRAR EN ESTE VIAJAR POR EL TORRENTE SANGUNEO EVADIENDO LA DESTRUCCIN POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO
VOLVER A DEGRADAR LA MEMBRANA BASAL DEL VASO SANGUNEO PARA COLONIZAR UN TEJIDO A DISTANCIA (METASTASIS)
COMO PARTE DE LA PROGRESION TUMORAL ALGUNAS CLULAS ADQUIEREN PROPIEDADES QUE LES PERMITEN METASTATIZAR Y SOLO ESTAS SON CAPACES DE HACERLO
COMO PARTE DE LA PROGRESION TUMORAL TODAS O LA MAYOR PARTE DE CLULAS DEL TUMOR ADQUIEREN PROPIEDADES QUE LES PERMITEN METASTATIZAR (FIRMA METASTASICA) Y TODAS SON CAPACES DE HACERLO
EN UNA NEOPLASIA CON FIRMA METASTASICA APARECEN VARIANTES DE MAYOR AGRESIVIDAD Y EFICACIA METASTASICA
LA RESPUESTA ESTROMAL INFLUYE EN LA ANGIOGENESIS TUMORAL, EN LA CAPACIDAD DE INVASION LOCAL Y EN LA RESISTENCIA A LA ELIMINACION INMUNITARIA
INVASION DE LA MEMBRANA BASAL EPITELIAL POR CELULAS TUMORALES
LAS CELULAS NEOPLSICAS TIENEN DISMINUCION DE EXPRESION DE MOLECULAS DE LAS UNIONES INTERCELULARES TALES COMO LA CADHERINA E
LA CAPACIDAD DE LAS CELULAS NEOPLASICAS DE ADHERIRSE A LOS COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR ES CADA VEZ MAYOR, AUMENTAN LOS RECEPTORES DE LAMININA (COMPONENTE DE LA MEMBRANA BASAL) Y FIBRONECTINA (COMPONENTE DEL TEJIDO CONJUNTIVO POR DEBAJO DEL EPITELIO)
LAS CELULAS NEOPLASICAS SECRETAN PROTEASAS Y ANTIPROTEASAS, A PREDOMINIO DE LAS PRIMERAS, QUE DEGRADAN EL COLGENO Y OTRAS PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
LOS RECEPTORES DE FIBRONECTINA Y EL FACTOR DE MOTILIDAD AUTOCRINO FAVORECEN LA MIGRACIN A LO LARGO DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
PERFILES MOLECULARES DE LAS CELULAS CANCEROSAS (GENOMICA)

Estudio de la expresin gentica en las clulas cancerosas: uso de chips genticos (DNA microarrays o microordenamientos de DNA) En cncer de mama y leucemias, esta tecnologa permite agrupar a los pacientes, cada subgrupo tiene su propio perfil gentico y un pronstico diferente
LOS DNAs COMPLEMENTARIOS DE LOS mRNAS DE UN GRUPO DE CELULAS NORMALES Y CANCEROSAS SE ESTUDIAN CON MICROCHIPS GENETICOS SI SE OBSERVA FLUORESCENCIA VERDE, EL GEN SE EXPRESA EN EL TEJIDO NORMAL Y NO EN EL TUMORAL SI SE OBSERVA FLUORESCENCIA ROJA, EL GEN SE EXPRESA EN EL TEJIDO TUMORAL Y NO EN EL NORMAL SI NO HAY FLUORESCENCIA (COLOR OSCURO), EL GEN NO SE EXPRESA NI EN EL TEJIDO NORMAL NI EN EL TUMORAL
PASOS EN LA CONSTRUCCION DE UN MICROORDENAMIENTO DE DNA Y SU UTILIZACION EN LA VIGILANCIA DE LA TRANSCRIPCION GENETICA
EN EL PASO 5 SE MUESTRA UN RESULTADO HIPOTETICO, LA INTENSIDAD DEL COLOR DE CADA MANCHA ES PROPORCIONAL AL NMERO DE MOLCULAS DE cDNA QUE HA HIBRIDIZADO
CONSTRUCCION DE CHIPS GENETICOS

Se necesita un soporte slido
En cada punto del soporte se coloca DNA de un determinado gen (se obtiene de bibliotecas de DNA complementario) La tcnica es similar a la utilizada para producir chips semiconductores utilizados en aparatos electrnicos, por lo que los microordenamientos de DNA se llaman tambin chips genticos
CONSTRUCCION DE CHIPS GENETICOS

Cada punto del microordenamiento contiene un gen diferente depositado en forma de gota mediante un instrumento automatizado que libera pocos nanolitros de la solucin concentrada de DNA en un punto especfico del soporte
UTILIZACION DE LOS CHIPS GENETICOS

Si existe hibridacin con algn cDNA complementario a la poblacin de mRNAs con la que se incuba, habr fluorescencia (verde o roja si solo una de las poblaciones de mRNAs hibrida, si la fluorescencia es amarilla significa que hibridiz con los dos tipos de poblaciones de mRNAs, si no existi hibridizacin no habr fluorescencia)
RESULTADOS DE LAS PRUEBAS GENOMICAS

La fluorescencia se mide con un scanner de laser confocal y los resultados se analizan mediante un programa de computadora
CADA CASO DE CANCER DE MAMA ESTA REPRESENTADO POR UN CUADRADO DE LA LINEA HORIZONTAL, Y EN CADA CASO SE ANALIZAN 28 GENES (LINEA VERTICAL), SI EXISTE FLUORESCENCIA ROJA, LA CANTIDAD DE mRNA DE ESE GEN EN PARTICULAR SE HALLA POR ENCIMA DE LO NORMAL Y FLUORESCENCIA VERDE SI LA CANTIDAD DE mRNA DE ESE GEN EN PARTICULAR ES INFERIOR A LO NORMAL
ANALISIS DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS GENOMICAS

La concentracin de mRNA de una protena particular no guarda necesariamente correlacin con la cantidad de esta protena en la clula
Esto depende de la tasa de traduccin, de la estabilidad del mRNA y de la estabilidad de la protena
METODOS DE ESTUDIO DE LAS PROTEINAS PRESENTES EN UNA CELULA (PROTEOMICA) Electroforesis en dos dimensiones seguida de la identificacin de la protena por medio de espectroscopa de masas ICAT (isotope-coding affinity tags), etiquetas de afinidad codificadora con istopos, se marcan las protenas de dos grupos celulares (normal y tumoral), con istopos radioactivos ligeros y pesados
BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGENESIS DE MULTIPLES PASOS
Para que una clula se transforme en neoplsica no basta con la alteracin de un oncogen nico o de un gen supresor tumoral nico
Varios genes (oncogenes, supresores, reguladores de la apoptosis o que reparan el DNA) deben estar alterados al mismo tiempo
BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGENESIS DE MULTIPLES PASOS
Cada alteracin representa un paso crucial en la transformacin de una clula normal a una tumoral
Las alteraciones se van acumulando a lo largo del tiempo y existe cooperacin entre ellas para la produccin de un fenotipo neoplsico
ALGORITMO QUE MUESTRA UN ESQUEMA SIMPLIFICADO DE LA BASE MOLECULAR DEL CANCER
CARCINOGENESIS QUIMICA
INICIACION Y PROMOCION
La iniciacin es el proceso que implica mutaciones en genes que estn implicados en el desarrollo del cncer
Los iniciadores por lo tanto son mutgenos
Las mutaciones producidas por los iniciadores deben transmitirse a las clulas hijas cuando la clula iniciada se replique, y esta debe ser incapaz de reparar el dao gentico recibido La replicacin celular es favorecida por los promotores
EXPERIMENTO QUE ILUSTRA LAS FASES DE INICIACION Y PROMOCION DE LA CARCINOGENESIS EN EL RATON, LA INICIACION SIN LA PROMOCION NO CAUSA TUMORES
2005 Elsevier
CARACTERISTICAS DE LOS INICIADORES

Pueden necesitar activacin en el organismo (carcingenos indirectos o procarcingenos) Se trata de molculas electroflicas altamente reactivas (tienen cargas positivas por lo que son afines a las molculas con cargas negativas tales como el DNA, RNA y protenas celulares)

Las molculas electroflicas alcanzan su estabilidad compartiendo un par de electrones y formando un enlace covalente (en este caso entre el carcingeno y el DNA)

El dao gentico que causan a la clula no es letal, caso contrario no se produciran tumores
Carcingenos directos: - Agentes alquilantes, beta-propiolactona, dimetil sulfato, diepoxibutano, frmacos antineoplsicos (ciclofosfamida, clorambucil, nitrosoureas) - Agentes acilantes, 1-acetil-imidazol, cloruro de dimetilcarboamil - Metales como Arsnico, Berilio, Cadmio, Cromo, Nquel
CARCINOGENOS INDIRECTOS
REQUIEREN ACTIVACION METABOLICA EN EL ORGANISMO DEL HUESPED Se trata de molculas que no son intrnsecamente electroflicas, pero el metabolismo del husped las convierte en tales
ACTIVACION DE CARCINOGENOS INDIRECTOS

Se puede utilizar el sistema de oxidasas de funcin mixta (monooxigenasas dependientes del citocromo p450), sistema encargado del metabolismo y detoxificacin de xenobiticos Se ubica en la membrana del retculo endoplasmtico liso (abundan en el hepatocito), y se parecen a la hemoglobina porque tienen el grupo hem
ACTIVACION DE CARCINOGENOS INDIRECTOS

El sistema de oxidasas de funcin mixta adems de citocromo P450 tiene una flavoprotena (NADPH Citocromo P-450 reductasa) y fosfolpidos que proporcionan el medio adecuado para que ocurra la reaccin Adems de metabolizar xenobiticos interviene en la biosntesis de cidos grasos, hormonas esteroidales, prostaglandinas, etc.
OXIDASAS DE FUNCION MIXTA

Transforma molculas lipoflicas neutras en molculas polares, solubles en agua, muchos procarcingenos requieren esta transformacin para convertirse en carcingenos directos, por lo que este sistema es un arma de doble filo

De las diversas isoenzimas citocromo P-450, las de la familia IA son las que participan principalmente en la activacin de agentes precancergenos a cancergenos Esta familia tiene dos isoenzimas, la isoenzima P-450 1A1 (CYP1A1) que activa hidrocarburos policclicos aromticos, como los que se encuentran en el humo del cigarro y alimentos ahumados y la isoenzima P-450 1A2 (CYP1A2) que activa aminas como las que se forman en el estmago a partir de conservantes de alimentos

Las enzimas CYP1A1, son muy polimrficas en la especie humana, existe variabilidad entre los diversos individuos en cuanto a su capacidad de induccin, los que tienen el fenotipo altamente inducible estn mas expuestos al cncer de pulmn si son fumadores
ESQUEMA GENERAL DE LOS ACONTECIMIENTOS EN LA CARCINOGENESIS QUIMICA
INACTIVACION DE CARCINOGENOS
La enzima gutation S transferasa cataliza la conjugacin de metabolitos reactivos con molculas hidroflicas de carga negativa para su excrecin, por lo que a menor actividad, mayor susceptibilidad al cncer (la actividad es variable en los diversos individuos al ser la enzima muy polimrfica)
La deleccin del gen que codifica a esta enzima en un solo locus disminuye la actividad
PRUEBA DE AMES
Utiliza ensayos microbiolgicos para determinar la mutagenicidad en bacterias de un agente qumico o de una mezcla y de esa manera obtener una estimacin aproximada sobre su posible actividad carcinognica en seres humanos
Bacteria empleada: Salmonella typhimurium
PROMOTORES EN CARCINOGENESIS QUIMICA

No son mutgenos, pero estimulan la proliferacin celular, causando expansin clonal de la clula ya iniciada Ejemplos: steres de forbol, hormonas, fenoles
CARCINOGENOS INDIRECTOS (REQUIEREN ACTIVACION)

- Hidrocarburos aromticos policclicos y heterocclicos: benzantraceno, benzapireno, dibenzantraceno, 3-metilcolantreno, etc. Exposicin ocupacional y ambiental en produccin de aluminio, fundiciones, trabajos con aceros, industria del transporte (exposicin a gases de motores diesel), extraccin de petrleo, etc.
CARCINOGENOS INDIRECTOS (REQUIEREN ACTIVACION)

- Aminas aromticas, amidas y colorantes azoicos: beta-naftilamina y bencidina (cncer de vejiga), se excretan por orina como compuestos detoxificados inocuos (conjugados con sulfato y cido glucornico)
La glucuronidasa urinaria convierte estos compuestos nuevamente en carcingenos (revierte la conjugacin)
- Nitrosaminas y amidas: los nitratos de los alimentos (preservantes) se convierten a nitritos en el estmago por accin bacteriana y reaccionan con las aminas secundarias y terciarias que ingresan por el tubo digestivo (frmacos y agroqumicos), formando nitrosaminas, esta reaccin es ptima a pH bajo (~ 3), tal como el del estmago
OTROS CARCINOGENOS
- Carcingenos naturales: aflatoxinas (carcingenos hepticos) componentes naturales del hongo Aspergillus flavus. La aflatoxina B es metabolizada a epxido, pudiendo detoxificarse o unirse al DNA
- Asbesto, cloruro de vinilo (usado en la fabricacin de cloruro de polivinilo) - Pesticidas e Insectricidas
CARCINOGENESIS POR RADIACION

Los primeros radilogos experimentaron cnceres en la piel y leucemias
Produccin de diversos tipos de tumores en los sobrevivientes del bombardeo atmico de Hiroshima y Nagasaki, en los expuestos accidentalmente a radiacin por pruebas con armas atmicas, en trabajadores que limpiaron residuos de accidentes nucleares (Chernobyl), etc.
CARCINOGENESIS POR RADIACION

La incidencia de cncer es proporcional a la dosis de radiacin recibida RADIACION ULTRAVIOLETA
Procede de los rayos del sol y causa diversos tipos de cncer de piel (epidermoide, basocelular y melanoma)
RADIACION ULTRAVIOLETA
La de tipo B es la que causa cncer en la piel (longitud de onda entre 280 y 320 nm)
Al incidir en el DNA forma dmeros de pirimidina (fundamentalmente dmeros de timina), genes atacados mas importantes: RAS y p53 Reparacin: mecanismo de escisin de nucletidos (NER)
RADIACION IONIZANTE
Causan ionizacin haciendo que las molculas sobre las que inciden pierdan un electrn, al incidir sobre el agua dan lugar a la aparicin de radicales libres derivados del oxgeno que tambin daan el DNA (rupturas de doble cadena) Radiacin ionizante electromagntica: rayos gamma y rayos X Radiacin ionizante particulada: electrones, protones, neutrones y partculas alfa
CARCINOGENESIS POR VIRUS DNA

PAPILLOMA VIRUS HUMANO DNA de doble cadena, tiene dos tipos de genes, de expresin temprana (E) y de expresin tarda (L) Los productos de los genes E6 y E7 alteran genes supresores muy importantes en el control del ciclo celular
GEN E6 DEL PVH

Causa la degradacin de p53 va ubicuitina proteasoma, dejando a la clula desprotegida frente al dao gentico
Activa genes que suprimen la apoptosis y a la telomerasa
GEN E7 DEL PVH

Libera a la familia de factores de transcripcin E2F de su unin al Rb y los deja libres para estimular la progresin de la clula a lo largo del ciclo celular
La capacidad oncognica de E6 y E7 depende del tipo de cepa, algunas cepas producen tumores benignos (cepas de bajo riesgo) y otras tumores malignos (cepas de alto riesgo)
EFECTOS DE LAS PROTEINAS E6 Y E7 EN EL CICLO CELULAR
CARCINOGENESIS POR VIRUS DNA

VIRUS DE EPSTEIN BARR
Es un tipo de virus herpes, infecta al 90% de la poblacin mundial, (de forma asintomtica o causando mononucleosis infecciosa) Infecta y vive latente en linfocitos B, aunque transforma clulas in vitro, raramente causa cncer, probablemente por la inmunovigilancia normal frente a los tumores
CARCINOGENESIS POR VIRUS EBSTEIN - BARR

La primera neoplasia asociada a EBV fue el linfoma de Burkitt, endmico en frica ecuatorial (primera causa de cncer infantil), se piensa que la presencia constante de malaria es un cofactor para desarrollar linfoma
Otras neoplasias son: Linfomas B en inmunosuprimidos, algunos casos de linfoma de Hodgkin, y el carcinoma nasofarngeo

Las protenas de este virus con potencial oncognico son: LMP-1, protena latente de membrana EBNA-1, EBNA-2 y EBNA-3 (antgeno nuclear del virus de Epstein Barr)

Evidencias sealando a EBV en este tipo de neoplasias: 1) Los pacientes tienen altos ttulos de anticuerpos contra el antgeno de la cpside 2) Su ADN se encuentra en 95% de los casos, transcribiendo activamente la LPM 1 3) EBV induce linfomas en primates
ESQUEMA QUE MUESTRA LA POSIBLE EVOLUCIN DEL LINFOMA DE BURKITT PRODUCIDO POR EL VIRUS DE EPSTEIN BARR LA TRANSLOCACION (8;14), QUE PERMITE LA EXPRESIN MAL REGULADA DEL ONCOGEN MYC (BAJO EL CONTROL DEL GEN DE LA CADENA PESADA DE INMUNOGLOBULINAS) ES FUNDAMENTAL
CARCINOGENESIS POR VIRUS DE LA HEPATITIS B

Las clulas de hepatocarcinoma contienen el ADN viral integrado en sitios no especficos del genoma, esto induce grandes delecciones y traslocaciones dentro genoma viral destruyendo la mayora de los marcos de lectura que producen protenas virales, por lo que el virus integrado es incapaz de replicarse y producir muerte celular La protena considerada oncognica es la HBX
CARCINOGENESIS POR VIRUS DE LA HEPATITIS B

Aunque muchos hepatocarcinomas no expresan la protena viral X, in vitro se ha demostrado que transforma lneas celulares y activa proto-oncogenes como c-myc y c-jun (que controlan el crecimiento celular normal), adems inhibe a p53 Por lo tanto el efecto transformante de la protena X pudiera ser esencial para la transformacin inicial pero no para el mantenimiento de la transformacin
CARCINOGENESIS POR VIRUS RNA

VIRUS HTLV-1 (DE LA LEUCEMIA LINFOMA DE CELULAS T DEL ADULTO) Endmico en ciertas reas del mundo (Las islas del sur del Japn, Taiwan, el Caribe, frica central, en Colombia se halla en la costa del Pacifico sur), produce tambin la Paraparesia Espstica Tropical
CARCINOGENESIS POR VIRUS HTLV - 1

El genoma de este virus se integra no especficamente en el genoma celular, pero el patrn de integracin es clonal
Al parecer hay seleccin y expansin monoclonal hecha en un grupo de clulas T infectadas
CARCINOGENESIS POR VIRUS HTLV - 1

La protena viral TAX siempre se expresa en los tumores
Poderoso activador de genes que controlan la multiplicacin de clulas T, eleva la produccin de IL-2 y su receptor (estimulacin del crecimiento de clulas T)
Se puede unir a p16 (inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas que fosforilan a Rb) desordenando el ciclo celular
CARCINOGENESIS POR HELICOBACTER PYLORI

La combinacin de factores bacterianos, factores ambientales que agreden la mucosa gstrica (alimentos) y la respuesta inmune del huesped conducen a gastritis crnica, atrofia de la mucosa, metaplasia intestinal, displasia y finalmente adenocarcinoma
Tambin esta bacteria ha sido implicada en los linfomas gstricos tipo MALT (derivados del tejido linfoide asociado a mucosas)
ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO POR TUMORES

Es frecuente encontrar infiltrados inflamatorios constituidos por linfocitos NK y macrfagos en el tejido tumoral Los ganglios linfticos que drenan tejidos que albergan un tumor presentan hiperplasia
ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO POR TUMORES

Existen evidencias de efectos de citoquinas inflamatorias en el tumor (aumento de expresin de MHC II y de ICAM-1) Se ha observado ocasionalmente regresin (ejm: melanomas) Existe mayor incidencia de linfomas en personas con inmunodeficiencias
VIGILANCIA INMUNOLOGICA
Las clulas malignas expresan molculas reconocidas como antgenos extraos por el husped Por lo que el sistema inmunolgico trata de destruirlas antes de que formen tumores o despus La inmunovigilancia es ineficaz porque aparecen tumores en personas inmunocompetentes
ANTIGENOS ESPECIFICOS DE TUMORES

Se expresan en clulas tumorales pero no en clulas normales, son consecuencia de mutaciones singulares
ANTIGENOS ASOCIADOS A TUMORES

Se expresan en clulas tumorales y clulas normales Algunos estimulan una respuesta inmunolgica, pero la mayora no (tolerancia del husped a sus propios antgenos)
ALGUNOS ANTIGENOS ESPECIFICOS DE TUMOR

PRODUCTOS DE ONCOGENES MUTADOS Y DE GENES SUPRESORES MUTADOS
Ejm: protenas ras, p53, quimera bcr-abl de la leucemia mieloide crnica, etc.

PRODUCTOS DE GENES CELULARES NORMALES MUTADOS NO RELACIONADOS CON LA ONCOGENESIS
Son capaces de estimular el sistema inmunolgico y aparecen probablemente como consecuencia de la inestabilidad gentica de las clulas neoplsicas

PRODUCTOS DE GENES NORMALMENTE SILENTES
Son protenas que normalmente no se expresan o lo hacen en el desarrollo temprano antes de que se establezca la tolerancia a lo propio Los tumores las expresan por alteracin en la regulacin de la expresin gentica propia de las clulas malignas

Ejm: genes MAGE (genes del antgeno del melanoma), codifican antgenos reconocidos por muchos clones de linfocitos T citotxicos especficos de melanoma de diferentes pacientes con este tumor
Las protenas MAGE tambin se encuentran adems del melanoma en carcinomas de vejiga, mama, piel, pulmn, prstata y algunos sarcomas

En los tejidos normales la expresin de MAGE est restringida a los testculos y la placenta (tejidos en los que no se induce tolerancia a lo propio)
Otras familias gnicas similares: BAGE, GAGE, RAGE
ANTIGENOS TUMORALES CODIFICADOS POR GENOMAS DE VIRUS ONCOGENICOS

Las clulas tumorales contienen estas protenas en neoplasias producidas por virus, se expresan en la membrana celular unidas a MHC I y son blanco de ataque por linfocitos CD8
ANTIGENOS ONCOFETALES
Normalmente se expresan en el embrin pero no en el adulto, se forman de anticuerpos contra ellos Ejm: Antgeno Carcinoembrinico (CEA) y Alfa Feto Protena (AFP)
ANTIGENOS ONCOFETALES
Ayudan en el diagnstico y seguimiento de tumores Los anticuerpos contra ellos no son protectores La expresin de CEA aumenta en cncer de colon, pncreas, estmago y mama
La expresin de AFP aumenta en carcinomas hepatocelulares, y tumores del saco vitelino de las gonadas
ANTIGENOS TUMORALES TIPO GLUCOLIPIDOS Y GLUCOPROTEINAS ALTERADOS DE LA SUPERFICIE CELULAR

Ganglisidos, antgenos de grupos sanguneos y mucinas
Se altera la adicin secundaria de hidratos de carbono y lpidos a los ncleos proteicos de las molculas base por mutacin de las enzimas involucradas

Se forman anticuerpos contra molculas o contra ncleos proteicos que son reconocidos como extraos porque usualmente estn ocultos por los carbohidratos externos Son blancos para el tratamiento del cncer con anticuerpos en estudios experimentales

Las mucinas mas conocidas son CA-125 (cncer de ovario), CA = Antgeno Carbohidrato, CA-19-9 (cncer de colon y pncreas), CA-15-3 (cncer de mama)
ANTIGENOS DE DIFERENCIACION ESPECIFICOS DE TEJIDO

Ejemplos:
Los linfomas procedentes de linfocitos T se pueden reconocer por Inmunohistoqumica con anticuerpos contra la molcula CD3, especfica de estos
Los linfomas procedentes de linfocitos B se pueden reconocer por Inmunohistoqumica gracias a anticuerpos contra la molcula CD20, especfica de estos

La enzima tirosinasa se expresa exclusivamente en melanocitos normales y melanomas
Existen linfocitos T CD8 de pacientes con melanoma que reconocen tirosinasa, a pesar de que es una enzima normal, y el gen no est mutado La causa probable es la existencia de modificaciones post-traduccionales en pacientes con melanoma (Ejm: una asparagina puede modificarse para convertirse en aspartato)

Experimentalmente se investiga la posibilidad de usar vacunas de tirosinasa para estimular respuestas anti-melanoma por parte de linfocitos T CD8 MART-1 y gp100 o Pmel17 se expresan solo en melanocitos y melanomas, y son reconocidas por muchos tipos de linfocitos CD8 especficos de melanoma derivados independientemente
ANTIGENOS TUMORALES RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T CD8

2005 Elsevier
MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

Es importante detectar cual de todos los mecanismos efectores antitumorales es protector, para estimularlo como parte del tratamiento
Los linfocitos T citotxicos (CD8) que reconocen al tumor pueden destruir clulas tumorales que expresen antgenos tumorales unidos a protenas MHC I

Los linfocitos T CD4 o colaboradores que reconocen antgenos tumorales pueden producir citoquinas que potencian la capacidad citoltica de los CD8
Tambin pueden producir FNT e IFN-gamma para aumentar la cantidad de MHC I por parte de las clulas tumorales y pueden favorecer reacciones de hipersensibilidad tipo IV contra el tumor

Los linfocitos NK tambin pueden destruir las clulas tumorales por reconocimiento directo y tambin destruyen clulas cubiertas de anticuerpos
Las molculas MHC I inhiben la lisis mediada por NK, muchas clulas tumorales tienen disminucin de la expresin de MHC I por lo que no son blanco de CD8, pero si de NK Activan NK: interferones, IL-2, IL-12 y FNT

Macrfagos: destruyen clulas recubiertas de anticuerpos, producen FNT, este ltimo causa trombosis de vasos tumorales
Anticuerpos: pueden destruir clulas tumorales fijando complemento, y al cubrir clulas tumorales dan lugar a su destruccin por macrfagos o NK
MECANISMOS TUMORALES DE EVASION DEL SISTEMA INMUNITARIO

Eliminacin de clones altamente inmungenos y crecimiento selectivo de variantes pobres en antgenos (forma parte de la progresin tumoral)
Mutaciones o delecciones de genes MHC puede dar lugar a clulas tumorales que no pueden activar a linfocitos T

La expresin de MHC I puede estar regulada negativamente en algunos tumores (no se puede estimular al linfocito T CD8 para el reconocimiento de antgenos tumorales)
Los antgenos de superficie de la clula tumoral pueden ocultarse del sistema inmunitario a travs de molculas del glucoclix (enmascaramiento del antgeno)
Los tumores pueden activar el sistema de coagulacin y rodearse de fibrina (enmascaramiento del antgeno)
Los productos tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales, (TGF-b, IL-10)

Es raro que los tumores expresen MHC II por lo que no pueden estimular a linfocitos T CD4
Es raro que los tumores expresen molculas coestimuladoras (B7-1 y B7-2) por lo que al estimular al linfocito T pueden llevarlo a la anergia o a la apoptosis
MECANISMOS POR LOS QUE LOS TUMORES ELUDEN EL SISTEMA INMUNITARIO

CAQUEXIA DEL CANCER

Por citoquinas producidas por el tumor o por el husped en respuesta al tumor La mas conocida es el FNT, otras: IL-1, IFN-gamma, Factor Inhibidor de la Leucemia
SINDROMES PARANEOPLASICOS
No dependen de los efectos locales ni de las metstasis
Ejemplos: - Sindrome de Cushing, el tumor produce ACTH o pptidos con accin similar (carcinoma de clulas pequeas de pulmn)
- Hipercalcemia, el tumor produce un pptido relacionado con la parathormona (carcinoma epidermoide de pulmn, carcinomas de mama, de rin, ovario, leucemia/linfoma de clulas T del adulto)
- Sindrome miastnico o de Eaton-Lambert: debilidad muscular (anticuerpos contra antgenos tumorales que reaccionan cruzadamente con antgenos neuronales), carcinoma de pulmn
- Polimiositis: carcinoma de pulmn y de mama
- Hipoglucemia: hepatocarcinoma, fibrosarcoma retroperitoneal (sustancias tipo insulina)
- Sindrome carcinoide: atribuible a la produccin de serotonina por el tumor (tumores carcinoides gastrointestinales cuando han metastatizado al hgado, carcinoides de otras localizaciones)
- Policitemia: carcinoma renal, hepatocarcinoma, hemangioma cerebeloso (eritropoyetina)
- Sindrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica: secrecin de ADH por el tumor (carcinoma de clulas pequeas de pulmn y neoplasias intracraneales)
- Acantosis nigricans: diversos carcinomas, probablemente secrecin de EGF por el tumor
- Osteoartropata hipertrfica: carcinoma broncognico
- Sindrome de Trousseau: tromboflebitis migratoria: adenocarcinomas productores de mucinas (pasan a la sangre y estimulan la coagulacin)
- Endocarditis trombtica no bacteriana: patogenesis similar al anterior
- CID: leucemia promieloctica aguda (secrecin de sustancias procoagulantes por las clulas tumorales)
GRADACION DE LOS TUMORES
El grado de una neoplasia depende de su diferenciacin (del I al IV), mientras mas parecido sea al tejido de origen es mejor diferenciado (bajo grado), a mayor anaplasia, menor diferenciacin (alto grado)
ESTADIFICACION DE LOS TUMORES

El estado de una neoplasia depende del tamao de la lesin primaria, y de la existencia de metstasis a ganglios linfticos y hematgenas
Es muy usado el sistema TNM: T (tumor primario), N (metstasis a ganglios linfticos regionales) M (metstasis a distancia)
INMUNOHISTOQUIMICA EN EL DIAGNOSTICO DE CANCER

Se detectan mediante anticuerpos especficos, diferentes protenas que indican el tejido de origen, y la reaccin positiva da lugar a un color determinado (generalmente marrn), si en el corte histolgico se halla la protena que se investiga
REACCION POSITIVA PARA CITOQUERATINAS EN UNA NEOPLASIA INDIFERENCIADA, ELLO INDICA UN ORIGEN EPITELIAL

Ejemplos:
- Neoplasia maligna indiferenciada que es positiva para desmina se originar en tejido muscular estriado o liso (rabdomiosarcoma o leiomiosarcoma)
- Neoplasia indiferenciada que es positiva para el antgeno leucocitario comn y tiene clulas redondeadas ser un linfoma

- Metstasis cuyo origen no se conoce (en un varn) y que sea positiva para PSA (antgeno prosttico especfico) deriva de un carcinoma prosttico
- Un cncer de mama positivo para c-ERB-B2, podr ser tratado con anticuerpos especficos para este receptor
- Un cncer de mama positivo para receptores de estrgeno podr ser tratado con manipulacin hormonal (tamoxifeno)

Neoplasia S

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PAPILOMA DEL COLON CON PROYECCIONES DIGITIFORMES

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Si derivan de epitelios glandulares, son benignos y qusticos cistadenomas

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POLIPOS DEL COLON

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Ejemplo: presencia de tejido pancretico normal en la mucosa del estmago

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TUMOR MIXTO DE GLANDULA PAROTIDA (PROLIFERAN LOS ELEMENTOS EPITELIALES Y EL ESTROMA)

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Ejemplos: Linfoma de Hodgkin Tumor de Wilms Tumor de Brenner

CALIFICATIVOS SECUNDARIOS DE LOS TUMORES

DISTINCION ENTRE TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS

RABDOMIOSARCOMA, SE OBSERVA PLEOMORFISMO, ANAPLASIA Y CLULAS GIGANTES TUMORALES

MITOSIS ANORMAL: TRIPOLAR

CARCINOMA ESCAMOSO BIEN DIFERENCIADO QUE PRODUCE QUERATINA

CAPACIDAD DE INVASION LOCAL

CAPACIDAD DE INVASION LOCAL

FIBROADENOMA DE MAMA, TUMOR BENIGNO BIEN DELIMITADO Y ENCAPSULADO

FIBROADENOMA DE MAMA, TUMOR BENIGNO, ENCAPSULADO Y CON CRECIMIENTO EXPANSIVO Y NO INFILTRATIVO

TUMOR MALIGNO DE MAMA (BORDES IRREGULARES E INFILTRACION EN LA PERIFERIA)

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METASTASIS POR EXTENSIN DIRECTA

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METASTASIS POR VIA HEMATICA

METASTASIS POR VIA LINFATICA

METASTASIS POR VIA LINFATICA

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