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GEN ASXL-1

CARACTERSTICAS
NOMBRE: sexo peines adicional como 1 (Drosophila)

(additional sex combs like 1 (Drosophila))


UBICACIN: 20q11.21 ASXL1 se expresa todas las fracciones de clulas

hematopoyticas en ratones ASXL1 se expresa ampliamente en un nivel bajo en el corazn, cerebro, msculo esqueltico, la placenta, el pncreas, el bazo, prstata, intestino delgado, colon, sangre perifrica, los leucocitos, mdula sea y el hgado fetal. Altamente expresado en los testculos.

FUNCIN
ASXL1 codifica para una protena nuclear de 1.084 residuos

caracterizado por un dominio hlice-giro-hlice N-terminal, HAREHTH , y una planta de C-terminal de inusual homeodominio (PHD), que se puede unir lisinas metiladas . La parte central de ASXL1 contiene un dominio globular ASXH que puede interactuar con un polycomb asociado deubiquitinase (DUB) . ASXL1 regula las marcas epigenticas y la transcripcin a travs de la interaccin con protenas del complejo Polycomb y varios activadores y represores de transcripcin . Datos recientes han demostrado que ASXL1 interacta con los componentes de la Polycomb complejo PRC2, a saber, EZH2 y SUZ12, dos protenas implicadas en la deposicin de H3K27me3 marcas represivas histonas. Estos dos componentes PRC2 tambin estn mutados en enfermedades malignas mieloides . La inhibicin de la funcin ASXL1 conduce a la prdida de H3K27me3 histonas marcas. ASXL1 papel podra ser reclutar el complejo PRC2 de loci leucemognicos conocidos como genes HOXA .

ASXL1 mutaciones son mutaciones de prdida de

funcin que se asocian fuertemente con una prdida de la marca transcripcionalmente represiva H3K27me3 y con efectos sobre clulas hematopoyticas mieloides

Un trabajo ms reciente presentado en el congreso de la

ASH 2011 sugiere que la supresin condicional de Asxl1 en un contexto hematopoytico especfico parece resultar en mielodisplasia morfolgica y el desarrollo de la anemia y leucopenia con una latencia de al menos 6 meses despus de la eliminacin, y que la prdida de Asxl1 colabora con otros alelos oncognico in vivo

Ms all de la epigentica: spliceosomal mutaciones en pacientes con SMD


SRSF2: 1.5% - 11.6%

las mutaciones aparecen al racimo en pacientes MDS

con la anemia refractary con rfagas de exceso y fueron encontradas para ser profetas para OS empeorado en al menos 2 estudios

SF3B1: 6.0 % - el 18 % de Non-RS MDS; el 57 % - el

75.3 % de RS MDS asociacin fuerte de mutaciones en SF3B1 A MDS CON RS. Vario apoyo de estudios mejor OS DE SF3B1 - el mutante RARS pacientes comparados con sus colegas de tipo salvaje

U2AF1: 8-12%

Ninguna asociacin constante clnica an; sin embargo,

U2AF1 mutaciones aparecen co-ocurrir considerablemente con mutaciones ASXL1 y tachaduras de 20q

ZRSR2: 1.4% - 0.8%

Ninguna asociacin constante clnica an

RESUMEN Y CONCLUSIONES
Nuevas mutaciones se han descrito que se dirigen a la

maquinaria epigentica y pueden explicar los perfiles epigenticos profundamente aberrantes que se haban observado previamente en esta enfermedad. Al mismo tiempo, la identificacin de una serie de alteraciones genticas moleculares recurrentes en pacientes con SMD con importancia pronstica y especificidad de diagnstico sugiere que la aplicacin de anlisis molecular completa de estas mutaciones en la prctica clnica puede ser til.

Las limitaciones actuales que impiden la aplicacin de la

secuenciacin de estos genes en la prctica clnica en tiempo real incluyen el alto costo, el tiempo de respuesta lento, y la falta de validacin clnica.

Considerando que los estudios funcionales iniciales in

vitro e in vivo han empezado a establecer un papel causal entre algunas de estas mutaciones (por ejemplo, ASXL1 y TET2 mutaciones) y el desarrollo de MDS, el mecanismo exacto por el cual estas alteraciones genticas que conducen al desarrollo de esta enfermedad requerir estudios funcionales ms amplias. Por otra parte, dado que muchas de estas mutaciones son comunes entre los pacientes con MDS, adems de otras neoplasias mieloides como AML y el MPN, se necesita ms trabajo para entender su contribucin nica al desarrollo de la displasia y la hematopoyesis ineficaz. .

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