CLASE IV COMPLEMENTO

M Alejandra Gleisner

COMPLEMENTO
Actan de manera accesoria o complementaria a la respuesta humoral por anticuerpos.
Sus componentes constituyen el 10% de las protenas plasmticas y se activan en una cascada de eventos o reacciones, cada una de las cuales conduce a la activacin del siguiente componente. Durante la activacin del Sistema del Complemento se genera: Un Complejo de Ataque a la Membrana (MAC) Opsonizacin de la clula blanco por C1q y por los fragmentos C4b, C3b e iC3b, que promueven la fagocitosis. Anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a, que actan como mediadores Proinflamatorios, activando mastocitos (con receptores para C3a,, C4a y C5a), basfilos (con receptores para C3a y C5a) y neutrfilos (con receptores para C5a).

C2a no es una Anafilotoxina pero si es un pptido pro- inflamatorio. Pertenece al grupo de las kininas, que son responsables del edema y el dolor (estimulan receptores del dolor)
Solubilizacin y remocin (o clearance) de complejos inmunes

RUTAS O VAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

Existen 3 rutas, vas o mecanismos distintos de activacin del sistema del Complementto:
RUTA ALTERNA Implica la participacin de toxinas o hidratos de carbono de diversos agentes infeciosos. Esta ruta se inicia con la activacin espontnea de C3. RUTA CLASICA Requiere de un complejo antgeno-anticuerpo en la membrana de la clula blanco del ataque por complemento. RUTA DE LAS LECTINAS Requiere de una colectina que se une hidratos de carbono en la membrana de la clula blanco

COMPLEMENTO Y SUS FUNCIONES

1. Citlisis por la produccin de poros en la membrana de la clula (produccin del MAC) 2. Opsonizacin, a travs de los fragmentos de C3b que se depositan sobre los patgenos, ayudando a la fagocitosis por macrfagos. 3. Inflamacin, producida por las anafilotoxinas: C4a, C3a, y C5a que producen vasodilatacion al activar a mastocitos y basofilos, desecadenando la liberacion de sus granulos.

4. Quimiotxis, inducida fundamentalmente por el C5a, fragmento que promueve la migracin de los fagocitos hacia el sitio de la infeccin (neutrfilos y macrfagos)
5. Eliminacin de los complejos inmunes como una proteccin renal

VIA CLASICA
Comprende C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9
Unidad de Reconocimiento C1 Unidad activacin Enzimatica (C2, C3, C4) Unidad de Ataque de membrana ( C5 a C9)

En humanos IgG, IgG3, IgG1 e IgM son mejores activadores del complemento. C1q se une a las partes constantes de las IgG y cada IgG tiene un solo sitio de unin para C1q. Se necesitan que C1q una al menos 2 fragmentos Fc para activarse.

Los fragmentos mayores (b) actuan como opsoninas, mientras que los fragmentos menores (a) actuan como anafilotoxinas.

En el centro de la cadena alfa, tanto de C4 como de C3, se encuentra un enlace tioster interno, formado por interaccin del grupo carboxilo de una glutamina (Q) y el grupo sulfhidrilo de una cistena (C) que se encuentra muy prxima.
El clivaje de estas cadenas separa este enlace, el cual podr formar enlaces covalentes de tipo hidroxister o amido ster, con grupos hidroxilos o aminos, presentes en hidratos de carbono o aminocidos en las superficies celulares.

C2 (que es un zimgeno) se unir a FcC1q (o bien a C4b que est covalentemente unido a la membrana). C1s realizar la digestin de C2, generando C2b, que actuar como serinoproteinasa y un fragmento C2a liberado en la fase fluda.

Se genera C4bC2b, que actuar como C3 convertasa de la ruta clsica. La digestin parcial de C3 genera C3b que se unir covalentemente a la membrana celular (y actuar como opsonina) y C3a que actuar como anafilotoxina. Algunos fragmentos de C3b se unirn a la C3 convertasa, generando la C5 convertasa (C4bC2bC3b). El clivaje de C5 genera C5a que se libera en la fase soluble (anafiillotoxiina) y C5b que permanecer unido al complejo y servir de anclaje para la unin de C6 y luego de C7 y C8. La poiimerizacin de C9 sobre C5b/C6/C7C8 generar el MAC.

RUTA ALTERNA
Comprende 4 componentes: ( C3, factor B, factor D, factor P ) El factor B (Bf) tiene gran afinidad por C3H2O,por lo tanto se unir a este en fase fluda. El ffactor B unido a C3H2O en fase fluda o a C3b en fase slida es susceptible al clivaje por el factor D (serinoproteinasa), generando Bb, que es una serinoproteasa que permanecer unida a C3H2O (generando la C3 convertasa). El fragmento menor Ba es liberado en la fase fluda y no tiene funcin conocida hasta ahora. C3b tambin se puede unir a C3bBb generando la C5 convertasa de la ruta alterna, en fase slida (C3bBbC3b).

RUTA DE LAS LECTINAS

La ruta de las lectiinas se inicia cuando las serinoproteasas MASP1, MASP2 y MASP3, se unen a una lectina (MBP o MBL), que se ha unido a hidratos de carbono de la membrana de la clula blanco. La lectiina (MBL) es homloga a C1q, mientras MASP1 es homloga a C1r y MASP2 homloga a C1s. MASP1 clivar a C4 y MASP2 a C2.

REGULACIN DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

REGULACIN DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

REGULACIN DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

Protena C1 (C1q,2r,2s)

Concentracin (g/mL)
200

Funcin
Inicia la va clsica. C1q se une a la regin Fc de los anticuerpos. C1q y C1r son proteasas que activan C4 y C2

C4

300-600

C4b se une a la superficie de los microbios donde se han unido los anticuerpos. C4b une C2 el cual es cortado por C1s. C4a estimula la inflamacin.
C2a es una serina proteasa y es la enzima activa de la C3 y C5 convertasa de la va clsica. C3b se une a la superficie de los microbios donde funciona como una opsonina. C3b es la componente de la C3 y C5 convertasas. C3a estimula la inflamacin.

C2 C3

20 1.000-2.000

Factor B

200

Bb es una serina proteasa. Bb es la enzima activa de la C3 y C5 convertasa de la va alternativa.

Serina proteasa que corta al Factor B cuando se ha unido a C3b.

Factor D

1-2

Factor P (Properdina)

25

Estabiliza la C3 convertasa (C3bBb) en la superficie de los microorganismos.

Protena C5

Concentracin (g/mL) 80

Funcin C5b inicia el ensamblaje del complejo de ataque de la membrana (MAC). C5a estimula la inflamacin. Componentes del MAC. Se une a C5b y acepta C7. Componentes del MAC. Se une a C5b,C6 y se inserta en la membrana Componentes del MAC. Se une a C5b,C6,C7 e inicia la polimarizacin de C9.

C6

45

C7

90

C8

60

C9

60

Componentes del MAC. Se une a C5b,C6,C7,C8 y polimeriza para formar el poro.

Protenas plasmatcas
C1 Inhibidor (C1 INH)

Concentracin (g/mL)
200

Funcin
Inhibe la actividad de C1r y C1s

Factor I
Factor H

35
480

Corta C3b y C4b

Co-factor para el factor I para cortar C3b. Disocia el complejo C3bBb de la va alternativa. Co-factor para el factor I para cortar C4b. Disocia el complejo C4bC2a de la va clsica.

C4 binding protein (C4BP)

300

 Existen factores inhibidores del complemento que actan en la va clsica, la alternativa y sobre las anafilotoxinas C3a y C5a. Existen enfermedades asociadas a deficiencias genticas de uno o varios componentes del complemento que causan: Enfermedades infecciosas como septicemias. Daos tisulares Sndromes similares al lupus eritematoso diseminado Etc.

RESUMEN
La activacin del complemento desemboca en una cascada enzmatica que involucra un rompimiento secuencial de las protenas del complemento, logrando una enorme amplificacin. Las protenas del complemento activadas se unen covalentemente a las superficies celulares donde ocurre la activacin, limitndose al sitio de la activacin. El complemento es regulado por protenas de membrana que se encuentran presente en las clulas del huesped, no as en la superficie de los microbios.

Propiedades del Sistema Inmune Adaptable

Discriminacin de lo propio de lo extrao

Diversidad Especificidad

Memoria

RECEPTOR DE LINFOCITOS B (BcR) e INMUNOGLOBULINAS

M Alejandra gleisner

CONTENIDOS
Receptor de linfocitos B (BCR)
Antgenos y anticuerpos Estructura de los anticuerpos Isotipos de anticuerpos Dominios funcionales de los anticuerpos

Conceptos
ANTGENO O INMUNGENO: Es toda molcula capaz de inducir una respuesta inmune, pudiendo reaccionar con los anticuerpos formados. Suelen ser molculas grandes. HAPTENO: Molculas que por s solas no pueden provocar la produccin de anticuerpos, pero s cuando se asocian a protenas. La especificidad de la reaccin depende entonces de la parte no proteica. EPTOPES: Fragmentos de la molcula de antgeno (estructuras de superficie) que son reconocidos especficamente por los anticuerpos.

DETERMINANTES ANTIGNICOS: Regiones de la molcula de Ag que presentan varios eptopes cercanos.

PARATOPE: Regin de la molcula del Anticuerpo que contacta con el Ag. Existe una complentariedad espacial entre eptope y paratope con cierta flexibilidad.

Algunas definiciones antes de comenzar

Anticuerpo: glicoprotena producida por los linfocitos B (tambin denominada inmunoglobulina) que une una gran variedad de antgenos. TCR (T cell receptor): receptor de linfocitos T, complejo de transmembrana que reconoce antgenos proteicos. MHC (complejo principal de histocompatibilidad): locus gentico que posee genes altamente polimrficos que codifican molculas que unen pptidos que van a ser presentados a los linfocitos T.

Factores que determinan el poder antignico de una molcula:

1. Naturaleza qumica
2. Tamao 3. Complejidad

4. Conformacin y accesibilidad

Eptopes de linfocitos B
Los linfocitos B reconocen eptopes sobre antgeno nativo. (fig. 38.1 del libro) Es mejor Ag: Una molcula GRANDE que pequea Si tiene CALIDAD DE EXTRAO: No se asemeje a la de otras molculas propias. PROTENAS mejor que polisacridos o glicolpidos: Las partes de su estructura que sobresalen tienen alta densidad de eptopes.

Funciones de los linfocitos B y T

Anticuerpos
1890: Von Behring y Kitasato descubrieron que animales inyectados con la toxina del ttanos producan algo en el suero que protega a otros animales. Inicialmente se llamaron antitoxinas. Al descubrir que reconocan ms elementos que slo toxinas, se llamaron anticuerpos. Existen 2 tipos de anticuerpos; aquellos unidos a la membrana del LB que funcionan como receptores de antgenos (BCR) y aquellos secretados que se encuentran en la circulacin, tejidos y mucosas.

Tipos de molculas del sistema inmune que reconocen antgenos

Caractersticas de los anticuerpos

Los anticuerpos, o inmunoglobulinas, son una familia de glicoprotenas estructuralmente relacionadas que producen los linfocitos B en una forma secretada o unida a membrana. Los anticuerpos unidos a membranas actan como receptores que median la activacin de los linfocitos B desencadenada por el antgeno. Los anticuerpos secretados actan como mediadores de la inmunidad humoral especfica engranando diversos mecanismos efectores que sirven para eliminar los antgenos fijados.