UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA ASIGNATURA: FARMACOLOGIA

GLUCOCORTICOIDES

Octubre, 2013

GLUCOCORTICOIDES
Generalidades

Mineralocorticoides: ALDOSTERONA

Glucocorticoides: CORTISOL

Andrgenos

GLUCOCORTICOIDES
Eje hipotlamo - hipfisis adrenal (HHA)

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

PATRON DE SECRECION DE CORTISOL

HORMONAS ESTEROIDEAS
Sntesis

CORTISOL
Estructura qumica

Esencial para el efecto MC

Esencial para el efecto GC

Potencia ptima de efecto GC

Esencial para el efecto GC y MC

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Mecanismos moleculares de accin
GENOMICOS Activacin de genes Anexina.1, receptor 2 adrenrgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc Represin de genes Directo: CRF, osteoclacina, etc. Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1; enzimas: NOi sintasa, COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina

NO GENOMICOS Efecto en sistemas de segundos mensajes Regulacin de canales inicos de membrana Regulacin de la sealizacin del receptor de la clula T (TCR) Efecto en la sealizacin de la protena G Estimulacin de la liberacin de Src cinasa

Grzanka A, Misioek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247253.

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Mecanismos moleculares de accin Mecanismo genmico

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Mecanismos moleculares de accin Mecanismo genmico y no genmico

Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med. 2010; 5(3): 133-9.

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Efectos METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

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Efectos METABOLISMO: CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE: sntesis heptica de glucosa y glucgeno (gluconeognesis y glucogenognesis), captacin perifrica de glucosa por tejidos perifricos (excepto sistema nervioso y miocardio). LPIDOS: Inducen liplisis (accin permisiva sobre las catecolaminas). Inducen redistribucin de la grasa corporal.

PROTENAS: Induce catabolismo proteico.

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Efectos Balance hidroelectroltico (efecto mineralocorticoide): Facilitan reabsorcin de Na+ y eliminacin de K+. Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye sntesis de vasodilatadores HTA Metabolismo del Calcio: absorcin intestinal de Ca++ y aumentan su excrecin renal.

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Efectos Efectos hematolgicos: Hb y Hcto, neutrofilia, linfopenia, eosinopenia y trombocitosis. SNC: Modulan conducta, estado de nimo, conocimiento, patrones de sueo y recepcin de impulsos sensoriales. Sistema endocrino: inhiben liberacin de CRH, ACTH, GH, TSH y LH. Pulmones: secrecin de surfactante pulmonar (inductores de maduracin pulmonar fetal)

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Efectos sobre el sistema inmune
Linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos, neutrfilos. Inhiben al macrfago: expresin de CHM II, sntesis de citocinas, produccin de PGs, expresin de ONSi. Inhiben la activacin y proliferacin de los linfocitos B. Inhiben activacin de los linfocitos T: disminuyen la produccin de IL-2 e interfieren con su accin, e inducen su apoptosis (linfopenia). Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio (redistribucin). Bloquean funciones de los neutrfilos.

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Efectos sobre el sistema inmune
Inhiben la expresin de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y molculas de adhesin celular. Inducen la transcripcin de genes antiinflamatorios, que incrementan la sntesis de protenas antiinflamatorias como IL-10, IL-1RA, etc. Induccin de la biosntesis de endocanabinoides, a travs de un mecanismo no genmico, los cuales tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios. Inhiben la degranulacin del mastocito. Inhiben la liberacin de histamina por los basfilos.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Mecanismos implicados en la inhibicin de la inflamacin

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad
GC (4) MC GC (10) MC (125)

GC (5) MC

GC (25) MC (casi 0)

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad

Menor efecto a nivel del metabolismo de glcidos, protenas y calcio (hueso)

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Propiedades farmacolgicas

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

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Farmacocintica
Administracin: oral, IM, IV o tpica. Va oral: rpida absorcin (en menos de 30 min).

Va intravenosa: steres hidrosolubles.

Va intramuscular: la velocidad de absorcin depende de la solubilidad
del compuesto:

Sales solubles (succinato sdico, fosfato sdico) absorcin rpida. Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorcin retardada,
accin prolongada.

Otras: va tpica: piel y mucosas, va respiratoria, intra-articular, etc

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Vas de administracin RESPIRATORIA SISTEMICA
Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Deflazacort

TOPICA
Betametasona Clobetasol Fluocortolona Hidrocortisona Mometasona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona

Beclometasona Budesonide Fluticasona

OFTALMOLOGIA

Fluorometalona Dexametasona Prednisolona Clobetasona

GLUCOCORTICOIDES TOPICOS (PIEL) Clasificacin

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Farmacocintica
Unin a protenas variable (CBG, albmina). Vida media biolgica variable. Metabolismo heptico: inicialmente oxidacin o reduccin (compuestos
inactivos), seguido de hidroxilacin y, finalmente, conjugacin con sulfato o glucurnido (steres hidrosolubles).

Excrecin renal; la eliminacin biliar y fecal es poco importante. La

excrecin urinaria de GC sin metabolizar es mnima.

Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS, deben ser

metabolizadas en hgado para transformarse en sus compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort).

GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
DESTINO DE LOS GC INHALADOS

Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory Journal;16(3):149-154.

GLUCOCORTICOIDES INTRANASALES

Allen DB. 2000. Systemic effects of intranasal steroids: An endocrinologists perspective . J Allergy Clin Immunol;106:179-190.

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Indicaciones

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9

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Usos teraputicos

CUADROS INFECCIOSOS ???

Neumona por P. carinii en pacientes con SIDA PERJUDICIAL

USO DE GC EN CUADROS INFECCIOSOS

Meningitis por H.

influenzae
BENEFICIOSO

Choque sptico ???

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Va de administracin - indicacin
Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular, rechazo de rganos, sndrome nefrtico, etc Asma, EPOC Rinitis alrgica, rinitis vasomotora. Conjuntivitis alrgica, iritis, keratitis, neuritis ptica, lesin corneal, etc Dermatitis alrgica de contacto, atpica, seborreica, eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc. Lesin espinal aguda, reacciones alrgicas, anemias, sepsis, edema cerebral. Hemorroides, proctitis

Inhalada Nasal Ocular Tpica Parenteral Rectal

EFECTOS ADVERSOS

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Efectos adversos
Reacciones adversas agudas: Son raras. Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad, - Cuadros psicticos. - Pancreatitis aguda (dosis altas). Reacciones adversas crnicas: Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.

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Efectos adversos crnicos
SNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGNICO.
SUPRESIN DEL EJE HHA MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivacin de TBC). HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA (diabetes de esteroides). OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto, nmero de osteoclastos, absorcin intestinal de Ca++ y excrecin renal PTH induce resorcin sea. MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR. DEFICIENTE CICATRIZACIN DE LAS HERIDAS.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos
HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).
PESO Y REDISTRIBUCIN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad centrpeta), cara de luna llena y joroba de bfalo. RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIOS. RETENCIN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC) TRASTORNOS PSIQUITRICOS. ESTRAS ATRFICAS EN LA PIEL. COLESTEROL, ALTERACIN DE LPIDOS EN SUERO.

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Efectos adversos crnicos
IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.
CATARATAS (ms riesgo en nios) y PRESIN INTRAOCULAR. RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. lcera pptica) OSTEONECROSIS (cabeza de fmur, ms comn)

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Efectos adversos administracin tpica
Inhalados:
Disfona, Candidiasis orofaringea, Tos Faringitis Broncoconstriccin refleja

Uso Intranasal: Sequedad

Irritacin Epistaxis Ulceracin y perforacin del Septum Alteraciones en el olfato.

En ojos:

Ulceras corneales, Disminucin de la funcin visual Aumento de la presin intraocular

En piel:

Atrofia subcutnea Hipopigmentacin local

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Efectos adversos por rgano y sistema
ORGANO/SISTEMA GLNDULA SUPRARRENAL SISTEMA CARDIOVASCULAR S.N.C. EFECTOS ADVERSOS Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing Dislipidemia, HTA, trombosis, vasculitis Cambios en el comportamiento, memoria y humor (ej: psicosis inducida por GC), atrofia cerebral Sangrado GI, pancreatitis, lcera pptica Inmunosupresin extensa, activacin de enfermedades infecciosas latentes Atrofia, retardo en la cicatrizacin de heridas, eritema, hipertricosis, acn, telangiectasias, petequias, otros.

TRACTO GI SISTEMA INMUNE PIEL

SISTEMA MSCULOESQUELTICO
OJOS RIN SISTEMA REPRODUCTOR

Necrosis sea, atrofia muscular, osteoporosis, retardo en el crecimiento longitudinal del hueso
Cataratas, glaucoma Aumento en la retencin de sodio y excrecin de potasio Retardo de la pubertad, retardo del crecimiento fetal, hipogonadismo.
Williams Textbook of Endocrinology

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.

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Efectos teraputicos
Efectos adversos

Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology; 6:693-702

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Precauciones
Durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria, aparicin de edema, cifras de TA, niveles de K+ srico, presencia sntomas sugestivos de lcera pptica, osteoporosis, infecciones ocultas, cataratas. La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (das alternos si es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca. Deben usarse con GRAN PRECAUCION en pacientes con: ulcera pptica, cardiopata e hipertensin con insuficiencia cardiaca, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ciertas infecciones como varicela y TBC.

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Recomendaciones para la suspensin del tratamiento

Retirada progresiva: prevenir dficit de cortisol por supresin del eje HHA. 1. Tratamiento a das alternos, doblando la dosis habitual el da "s"; posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este rgimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los sntomas inflamatorios de la enfermedad de base durante los das "no".

2.

Tratamiento diario, con disminucin progresiva de la dosis diaria.

Suspensin inmediata:

Psicosis esteroidea lcera corneal por herpes-virus

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Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones: TBC activa o reciente, micosis sistmicas, otras infecciones crnicas DM, intolerancia a la glucosa Osteoporosis Antecedentes de lcera pptica activa o latente, o gastritis HTA u otras enfermedades cardiovasculares Antecedentes de enfermedades psiquitricas Controlar las caloras ingeridas

Restringir la ingesta de sodio

Administrar suplementos de potasio, si es necesario

GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Administrar anticidos, si es necesario
Prescribir una pauta a das alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reduccin progresiva de la dosis Reducir el riesgo de osteoporosis Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/da) Administrar vitamina D si es necesario Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopusicas y hombres con hipogonadismo de ser necesario. En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilcticamente

GLUCOCORTICOIDES
Interacciones
Frmacos inductores hepticos como fenobarbital, fenitona, carbamacepina y/o rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC. AINEs: aumento del riesgo de ulcera pptica y hemorragia digestiva. Estrgenos: alteran el metabolismo y la unin a protenas de los GC.

Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad

Digitlicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitlica asociada a hipokalemia. Diurticos: Los efectos natriurticos y diurticos de estos medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retencin de agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso concomitante con diurticos excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa.

Si una persona es perseverante, aunque sea dura de entendimiento, se har inteligente; y aunque sea dbil se transformar en fuerte
Leonardo Da Vinci

GRACIAS POR SU ATENCION