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Universidade do Estado do Rio de Janeiro Faculdade de Tecnologia Campus Regional de Resende Departamento de Qumica e Ambiental

Processos Bioqumicos ANTIBITICOS

Profa: Denise Godoy E-mail: denisegodoy@uerj.br

Que so antibiticos?
Antibiticos so produtos do metabolismo secundrio que inibem o processo de crescimento de outros organismos, mesmo quando usados em baixas concentraes.

Conceitos
Antibitico uma substncia qumica produzida por m.os. que incua espcie produtora, mas que letal s outras espcies. Esta substncia exerce sua funo mesmo na ausncia do m.o. produtor. Quimioterpicos so os antibiticos que so produzidos por via sinttica, com atuao sobre os m.os., como, por ex: as sulfas. Sintobiticos so antibiticos nos quais o m.o. faz a unidade bsica e depois modifica-se por via sinttica.

Grupos microbianos produtores de antibiticos


Antibiticos so produzidos por bactrias e fungos.

Nos fungos, apenas os antibiticos produzidos pelo gnero Ascomycotina e fungos imperfeitos so de importncia prtica. Apenas 10 dos antibiticos fngicos conhecidos so produzidos comercialmente, e apenas as penicilinas, cefalosporina C, griseofulvina e cido fusidico so clinicamente importantes.

Grupos microbianos produtores de antibiticos

Nas bactrias, existem alguns grupos taxonmicos importantes que produzem antibiticos. A grande variedade na estrutura e nmero de antibiticos encontrado nos Actinomicetes, especialmente no gnero Streptomyces.
Dentre os actinomicetos, que como sabe-se so organismos aclorofilados quimiossintetizantes de antibiticos, cita-se o Streptomices griseus que produz estreptomicina e o Streptomices venezuela que produz cloromicetina (especfica para bactrias que causa conjuntivite).

Aplicaes
Medicina eliminao de m.os. Infecciosos normalmente patognicos. Conservao de alimentos os alimentos so transportados em recipiente que so lavados em soluo antibitica. Agricultura irrigao para evitar a deteriorao por atividade microbiana de frutas e legumes. Isolamento de m.os. bolores e algas so isolados eliminando-se as bactrias. Sanitizao de mostos industriais a ao microbiana impede e/ou atrapalha o crescimento e a atividade dos m.os. agentes das fermentaes em geral.

Mecanismos de ao
Alguns antibiticos tm ao bacteriosttica, ou seja, impedem o crescimento dos m.os., atuando numa estrutura da clula que no vital, mas essencial ao seu crescimento. Outros tem ao bactericida, isto , matam a clula atingindo o ponto vital do m.o. e causando sua morte. De um modo geral, os antibiticos: - Atuam na sntese da parede celular causando a morte da clula pela ausncia da parede.

Mecanismos de ao
- Atuam na membrana celular. - Atuam na sntese de protenas, aminocidos e de cidos nuclicos. - Atuam na cadeia respiratria. A atuao de um dado antibitico est relacionado com a concentrao do mesmo no sangue, a fim de se determinar os intervalos das doses do antibitico em questo. A determinao dessa concentrao recebe o nome de nvel srico.

Atividade e Potncia
A atividade a capacidade ou habilidade em termos de micrograma ou miligrama que o antibitico, produzido pelo m.o., tem de inativar (ou inibir) ou de matar m.os. de outras espcies. A potncia a atividade relacionada com o peso da preparao. Ex: 500 g/mg cpsula de 1mg que contm 500 g /mg do princpio ativo que contm ao antibitica.

Espectro de antibiose, sensibilidade e resistncia


Espectro de Antibiose:

Determina sobre quais e quantos m.os. o antibitico tem ao (largo espectro atua vastamente e pequeno espectro atua com baixa ao).
Sensibilidade e Resistncia: Um m.o. sensvel quando se deixa atacar pelo antibitico. O m.o. que geralmente possui forma mutante (membrana com outra composio, sintetiza protenas diferentes, etc) chamado de resistente.

Produo
A pesquisa de um novo antibitico normalmente tem seu incio no solo fonte natural para captar os m.os. produtores de antibiticos. Tambm lana-se mo das colees de cultura.

Etapas: Seleo de estirpes; Otimizao escala laboratorial; Teste em instalaes piloto; Caracterizao qumica e estrutural do composto; Modificao qumica do composto ativo; Teste de formulaes em animais e seres humanos; Produo industrial do antibitico.

Produo
A produo pode ser sinttica, fermentativa ou semi-sinttica.

Sinttica antibiticos que so produzidos apenas por sntese. Ex: clorofenicol. A produo por meio de m.os. deste antibitico vivel, contudo fica mais barato sintetiz-lo quimicamente. Fermentativa antibiticos que so produzidos por via microbiana. Semi-sinttica antibiticos que so produzidos via fermentao, sendo sua molcula modificada por via sinttica.

Produo
Observaes: Se a penicilina for obtida somente via snttica o anel no fecha e o antibitico fica sem atividade. O benzetacil tambm obtido via semi-sinttico. a chamada penicilina procainada (procana cida). A administrao deste antibitico deixa de ser de 8 em 8 horas e passa a ser de 24 em 24 horas.

Fermentao
Escala de produo: 12.000 L Mosto:

Fonte de C geralmente orgnico: glicose ou sacarose e tambm lactose a 6%.


Fonte de N e sais minerais (P, K, Mg, S) milhocina contm substncias derivadas do cido fenilactico. Precursores substncias que devem ser adicionadas ao mosto a fim de incentivar a produo, como por exemplo a parte da molcula que o m.o. no sintetiza (ex: na produo da penicilina-G h necessidade de se adicionar o cido fenil actico).

Fermentao
Inculo: (Semeadores: 1200 L) So utilizados clulas em suspenso para tornar o processo mais rpido.Existncia de esporos na superfcie tanto livres como agregados (condios). Condies:

.T = 25 a 35C
.pH =6 7 - meio tamponado neutro

.Tenso de O2 - aerao (ar estril) .agitao .formao de espumas

Fermentao
Controles: .Contaminantes - equipamentos e mosto devem ser esterilizados ausncia de contaminantes para no baixar o rendimento e no inativar produto. .T,pH,O2 e agitao

Penicilina

Alexander Fleming

Fungo Penicillium

Penicilina

O ncleo comum a todas as penicilinas o cido 6 amino penicilanico (6-APA) que embora seja biologicamente inativo, o responsvel pela atividade de todas as penicilinas.

Penicilina
Produzida por fungos: Penicillium e Aspergillus Eficaz contra bactrias grampositivas Precursor: cido fenil-actico (0,50,8%)
Esporos liofilizados

gua de milho Fonte de nitrognio Fonte de carbono Tampes Precursor

Propagao do inculo
5x103 esporos / ml

Fermentao submersa descontnua alimentada 40.000 a 200.000 l 0,5-1,0 vvm; 120-150 rpm pH 6,5; 25-27C

Penicilina
FED BATCH - Permite: 1. operar o fermentador entre os limites superior e inferior da atividade 2. operar abaixo dos nveis de inibio/toxicidade 3. reduzir a durao da fase de crescimento (acelerando o crescimento) 4. prolongar a durao da fermentao (manter a biomassa vivel mais tempo) 5. operar a concentraes de biomassa elevadas e constantes 6. repr a gua evaporada com o areamento da cultura (contrariando o aumento de viscosidade do caldo e a consequente co-limitao pelo O2)

Penicilina

Downstream: Os processos de separao da penicilina consistem basicamente de duas operaes: extrao seguida de cristalizao Normalmente o rendimento global de extrao ronda os 85 90%.

Penicilinas com interesse econmico

Penicilina G (Benzilpenicilina) Substncia teraputica em medicina humana e veterinria. Altamente ativa contra bactrias Gram positivas sensveis penicilina por exemplo Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. Tambm ativa contra Bacillus anthracis, Treponema pallidum e outras bactrias. geralmente administrada por injeo. utilizada como promotor de crescimento para porcos e galinhas.

Penicilinas com interesse econmico

Penicilina V (Fenoximetilpenicilina)

Substncia teraputica oralmente ativa contra bactrias Gram positivas sensveis penicilina, por exemplo, Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. menos ativa em geral que a penicilina G mas uma terapia efetiva quando os microrganismos lhe so sensveis.

Cefalosporina
Produzida por fungos:

Acremonium chrysogenum, Emericellopsis, Paecilomyces


Antibiticos de amplo espectro Baixa toxidade 29% mercado antibiticos

Propagao do inculo
Adio semicontnua Nutrientes

Fermentao submersa descontnua alimentada pH 6-7; 24-28C

Cristais de antibitico disperso no mosto (mash)

Depois da penicilina, descobriram-se mais de 8.000 antibiticos, sendo hoje em dia produzidos industrialmente cerca de 170 antibiticos por fermentao e posterior modificao qumica.