Fisiologia digestiva

DIGESTIN , ABSORCIN DE CARBOHIDRATOS

GLICLISIS, REGULACIN

Dr. Christian Salvatierra Fuentes , MV UACH

COMPETENCIAS
Mencione las enzimas que participan en la digestin de los carbohidratos. Mencione los mecanismos de transporte de la glucosa : Gluts. Mecanismos de regulacin. Describa los mecanismos de accin de los inhibidores de la va glicoltica.

INTRODUCCIN

En las dietas de las sociedades occidentales, aproximadamente un 50% de las caloras diarias son suministradas por los hidratos de carbono, cerca de un 80% es almidn. Hay, adems, en la dieta disacridos como sacarosa y lactosa, que son nutrientes importantes.

CARBOHIDRATOS DE INTERS BIOLGICO

Glucido Amilopectina Amilosa Sacarosa Lactosa Maltosa

Fuente tpica Patatas, arroz, maz, pan. Patatas, arroz, maz, pan. Azcar, pasteles, betarraga Leche, productos lcteos. Granos germinados de la cebada.

DISACARIDOS DE INTERES BIOLOGICO

Trehalosa Fructosa Glucosa Rafinosa

Glucgeno Celulosa

Setas jvenes. Fruta , miel. Fruta, miel, uva. Semillas de leguminosas Hgado, msculo. Vegetales, harina de trigo entero, salvado, lechuga, apio, zanahoria.

DIGESTION DE LOS ALIMENTOS

DIGESTIN DE LOS CARBOHIDRATOS

BOCA La digestin de los carbohidratos ocurre en la boca y en el intestino delgado. Las glndulas salivales secretan amilasa, la cual inicia la hidrlisis del almidn . Esta enzima es una endoglucosidasa que hidroliza enlaces (1-4) glucosdicos internos, pero no ataca los enlaces (1-6).

 Da

como productos finales maltosa, algo de glucosa y dextrinas lmites. ESTMAGO

Cuando

el bolo alimenticio llega al estmago y se impregna de cido clorhdrico, la -amilasa salival se inactiva.

INTESTINO DELGADO La digestin de los carbohidratos continua en el intestino delgado, catalizada por la amilasa pancretica. La -amilasa hidroliza el almidn a maltosa, maltotriosa (trmero de glucosas unidas por dos enlaces (1,4) glucosdicos) y oligosacridos de unos 8 residuos de largo: DEXTRINAS.

 Las

dextrinasas del intestino delgado catalizan la hidrlisis de las dextrinas desde el extremo no reductor para liberar glucosa. Los disacridos se hidrolizan en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, mediante -D glucosidasas especficas (MALTASA y SUCRASA) Y glucosidasa (LACTASA) .

fructosa sucrasa lactasa galactosa

 Las

disacaridasas, que incluyen a la maltasa, la isomaltasa, la sacarasa, la lactasa y la trehalasa, actan sobre los carbohidratos ms pequeos para liberar monosacridos de los sustratos correspondientes. La actividad de las disacaridasas (OLIGOSACARIDASAS) es mayor en las primeras porciones del yeyuno que en el duodeno o en el leon.

 Los

monosacridos as formados (galactosa, fructosa y glucosa) en la luz intestinal pasan al sistema porta, para dirigirse al hgado y despus ser transportados a los diferentes tejidos (cerebro: 100-200 g/da, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y msculo: 50g/da, tejido adiposo y riones necesitan alrededor de 30-20 g/da.

La glucosa es utilizada por las clulas para: producir energa, almacenarse como glucgeno o transformarse en grasa.

ABSORCIN INTESTINAL DE LOS CARBOHIDRATOS

El mecanismo por el cual se absorben los azcares en el intestino es complejo y no se conoce por completo. La mayora de las pentosas, atraviesan la barrera intestinal mediante difusin simple. La D-glucosa puede ser transportados en contra de un gradiente de concentracin, las ltimas cantidades de estos azcares se absorben en el intestino a pesar de las concentraciones elevadas existentes en sangre.

 Existen

tres clase principales de transporte de azcares: a) Mecanismo facilitado (equilibrado) estudiado en los eritrocitos. b) Sistemas sensibles a hormonas: msculo y en el tejido adiposo. c) Sistemas de transporte acoplado al Na+: intestino y en los tejidos renales.

TRANSPORTADORES DE GLUCOSA

Se han descrito por lo menos 12 protenas transportadoras de glucosa: GLUT. Los Gluts son una familia de protenas con una secuencia determinada, codificada por diferentes genes. Todos los Gluts tienen una estructura en comn de 12 zonas hidrfobas que permanecen en contacto con La membrana de la clula, mientras que las terminaciones amino en un extremo y carboxi en otro extremo son intracitoplasmticas.

Otra familia, de tipos diferentes denominados GLUTS.

Movilizan molculas de glucosa por difusin facilitada.

A travs poros o conductos especficos mediados por GLUTS sin gasto de ATP.

GLUTS
Glut 1: se ha encontrado en el cerebro y en los eritrocitos; acta como una puerta en la cual la protena une al azcar en la superficie externa de la membrana y sufre un cambio conformacional que conduce al azcar hacia el interior de la clula, donde se desune.

 Glut

2 : ( Km para la glucosa 15 mM aproximadamente) es el transportador de glucosa en hgado, rin, intestino y clulas Beta del pncreas. El glut 1 y glut 2 se han hallado en cerebros de fetos de 10 a 21 semanas (etapas tempranas del desarrollo) con lo que se sugiere que interviene en el desarrollo del SNC

GLUT 4

Glut 4: Es la isoforma dependiente de insulina, presente en el msculo y en las clulas adiposas. La insulina aumenta el nmero de transportadores en la membrana plasmtica.

 Glut

5: Se encuentra en el intestino delgado en el lado arterial de la clula epitelial, y acta conjuntamente con el cotransportador de la glucosa y el sodio en el lado luminal. Glut 1 y Glut 3: Estn presentes en la membrana plasmticas de casi todas las clulas ( eritrocitos y encfalo); Glut 1, tiene una afinidad elevada para la glucosa (Km 2-5mM). GLUT 3 : neuronas.

SGLT 1:
Es un sistema especfico de transporte dependiente de Na + para la D-glucosa y la Dgalactosa, realiza el cotransporte activo de estos azcares junto con Na+ desde la superficie luminal de las clulas con borde en cepillo.

GLUT 7:
Se expresa en clulas del RE de hepatocitos. Funcin: est encargado del proceso de gliconeognesis heptica ( similar a GLUTS en el hgado).

La glucosa entra a las clulas del cuerpo a travs de transportadores GLUT. Son protenas embebidas en las membranas celulares. Este proceso se llama DIFUSION FACILITADA

La digestin de los disacridos y la absorcin de los azcares se lleva a cabo en el borde en cepillo, principalmente en la regin superior del yeyuno.

APLICACIN CLINICA

Es cierto que mientras mas alto hay menos oxgeno? NO, La concentracin de gases es la misma en la cima del Everest que a nivel del mar. Pero lo que si cambia es la presin atmosfrica. Porque mientras ms se asciende, hay menos atmsfera, y por tanto menos fuerza que lleve el oxigeno hacia los pulmones.

Va Glicoltica y su relacin con la altura

La hipoxia es uno de los principales factores ambientales que afectan la vida en la altura, para lo cual se han desarrollado cambios de adaptacin en el organismo. Si no hay O2, no hay combustin. Y si no hay combustin, no hay energa. Por lo que la capacidad fsica se deteriora entre un 2 y un 5% cada 300 mts.

La vida en las grandes alturas est influenciada por diversos factores ambientales, como una menor presin atmosfrica, hipoxia, fro, menor humedad, mayor exposicin a radiaciones de diverso tipo, mayor estrs oxidativo . El principal de estos factores es la hipoxia, ante la cual, el nativo de altura ha desarrollado cambios adaptativos a nivel antropomtrico, pulmonar, hematolgico, cardiovascular y tambin metablico para asegurar una adecuada oferta de oxgeno a nivel tisular.

ACLIMATACION A LA ALTURA
La aclimatacin consiste en una serie integrada de respuesta que restablecen gradualmente la oxigenacin tisular a niveles normales. Caractersticas de la aclimatacin: 1.- Hiperventilacin (alcalosis persistente) 2.- Aumento del gasto cardaco. 3.- Aumento de la masa de eritrocitos. 4.- Aumento de la tolerancia al trabajo anaerbico.

Cambios Metablicos en la altura

A nivel metablico, se ha descrito una menor glicemia de ayuno, con niveles similares de insulina y glucagon, que a nivel del mar. In vitro, la hipoxia estimula la incorporacin de glucosa al msculo.

METABOLISMO DEL ERITROCITO

Cuando los reticulocitos salen de la mdula sea pierden el ncleo y mitocondrias y se transforman en eritrocitos. Los eritrocitos obtienen su energa mediante la gliclisis anaerbica. La gliclisis en los eritrocitos presenta la peculiaridad del ciclo Rapoport-Luebering, formndose el 2,3 BPGlicerato, que regula la afinidad de la Hb por el O2 .

METABOLISMO DEL ERITROCITO

Cerca del 20% de la glucosa metabolizada por los eritrocitos es a travs del 2,3bifosfoglicerato. Esta desviacin disminuye el rendimiento del ATP, que se requiere para el funcionamiento de la bomba de sodiopotasio, que permite mantener la forma bicncava de los eritrocitos.

VIA GLICOLITICA EN ERITROCITOS

PREGUNTAS
1. 2.

3.

Cul es el rol del 2,3 BiPGlicerato cuando se une a la hemoglobina? Qu funciones cumplen el ATP, NADPH y el Glutation reducido , sintetizados durante la oxidacin de la glucosa en los eritrocitos? De que manera sera afectado el metabolismo de la glucosa en los eritrocitos cuando persona sube a las grandes alturas?

Aclimatacin a hipoxia
Aumenta la actividad del Factor Induciblepor la Hipoxia (HIF)

Mejora la produccin de eritropoyetina(EPO), aumenta la concentracin de HB, mejora el hematocrito. Aumentan los niveles de 2,3 BPG, favorece la

oxigenacin de los tejidos

Mejora el estado inmunolgico. Mejoran los ndices bioqumicos sanguneos. Adaptacin del sistema cardiovascular dando como resultado: Disminucin de la frecuencia cardacay de la presin arterial. Adaptacin del sistema respiratorio dando por resultado: Mejora de la capacidad pulmonar. Incremento de la respuesta ventilatoriafrente a la hipoxia.

ROL FISIOLPGICO DEL 2,3 BIFOSFOGLICERATO

Cuando hay mucho cido 2,3bifosfoglicrco, la hemoglobina disminuye su afinidad por el O2, por lo que se despega con mayor facilidad. Y el oxgeno llega con mayor facilidad a los tejidos. La concentracin de 2,3 BPG se incrementa en respuesta a : hipoxia crnica, anemia crnica y grandes alturas.

VELOCIDAD DE ABSORCION DE LA GLUCOSA

La cantidad de azcares absorbidos es de 1 g/Kg de peso corporal por hora aproximadamente. En el perodo de 30 - 60 min. despus de la comida, se alcanza habitualmente un nivel mximo de cerca de 130 mg/dL (7.2 mmol/L) que disminuye en 2 - 2:30 horas a 70 mg/dL (3.9 - 5.0 mmol/L) aproximadamente.

UTILIZACION DE LA D-GLUCOSA
No requiere insulina para que la Glucosa sangunea atraviese la membrana celular de las clulas hepticas.

Msculo y Tejido Adiposo

Glut 4

Dependiente de Insulina

Insulina

Hgado

Estimula la sntesis de Glucoquinasa Inanicin y Diabetes (GK)

UTILIZACION DE LA GLUCOSA SANGUINEA POR LOS TEJIDOS

Membrana celular de las clulas musculares (Glut 4) y los adipocitos Glucosa Glucosa Se almacena el Glucgeno

Glucosa-1-P
insulina Glucosa-6-P

Gluclisis

Glucosa

Glucosa

Membrana Celular de clulas hepticas (No Insulina)

En la ausencia del oxgeno, la respiracin consiste de dos caminos metablicos: gliclisis y fermentacin. Ambos se efectan en el citosol.

DESTINO DE LOS CARBOHIDRATOS DE LA DIETA

1. Gliclisis Anaerbica (Lctato) 2. Gliclisis Aerbica (Piruvato 3. Vas Catablicas Alternativas: - Va de las Pentosas - Va del Acido D-Glucornico 4. Glucgenesis - Glucogenlisis 5. Neoglucognesis 6. Distribucin de Glucosa a diferentes tejidos. 7. Controlar la homeostasis de la Glucosa Acetil CoA)

GLUCOLISIS
VIA DE EMBDEN - MEYERHOFF - PARNAS IMPORTANCIA: Es un proceso en el cual la Glucosa es transformada enzimticamente en dos Piruvatos. 1. Es una secuencia primaria del metabolismo de la Glucosa en todas las clulas. 2. Es una va oxidativa que no requiere de oxgeno: - Gliclisis Anaerbica.

3. En ambas rutas:
- Aerbica o Anaerbica. - Se genera energa : ATP.

1. ESTADIO DE PREPARACION - ACTIVACION:

Hexoquinasa + ATP a-D-Glucosa Mg+2 + ADP a-D-Glucosa-6-fosfato

* La reaccin es irreversible. * La Hexoquinasa es una enzima alostrica y es fuertemente inhibida por su producto G 6P y ATP, es activada por el ADP. * La Hexoquinasa tiene un Km bajo para la Glucosa y otros azcares < 0.1 mM. * La Glucoquinasa es una isoenzima de la Hexoquinasa, esta enzima es especfica para la Glucosa y tiene un Km alto, es inducible, se incrementa su sntesis, probablemente en respuesta a la secrecin de Insulina. Km ~10 mM.

HEXOQUINASA
* Cataliza una reaccin irreversible. * Es una enzima alostrica. * Es inhibida por su producto G 6P, ATP. * Es activada por ADP. * Presenta 4 isoenzimas: I (A) II (B) III (C) IV (D) Se diferencian por su comportamiento antignico, su distribucin tisular, y su afinidad y especificidad por el sustrato

* I, II y III, son protenas dmeras, tienen un peso molecular de 100,00 daltons, ampliamente distribuidas en la mayor parte de los tejidos.
* Fosforilan otros monosacridos: D-Fructosa, D-Manosa y D-Glucosamina. * IV Protena monomrica, peso molecular 58,000 daltons. Hgado, Pncreas. No fosforila otros monosacridos, solo Glucosa. Es inducible, se incrementa su sntesis en respuesta a la secrecin de Insulina.

HEXOQUINASA
Hexoquinasa I: Cerebro, Hgado, Rin y Pulmn Su actividad no depende de Insulina Km ~ 40 -170 mM Hexoquinasa II: Msculo Esqueltico, Tejido Cardiaco, Hgado Su actividad se incrementa con la Insulina Hexoquinasa III: Mayora de tejidos Hexoquinasa IV: Glucoquinasa Hgado, Pncreas Su actividad es incrementada con la Insulina

Enodiol (Enzima-Unida)

a-D-Glucosa-6-fosfato

a-D-Fructosa-6-fosfato

* La reaccin es catalizada por la Fosfoglucoisomerasa. * En esta etapa, se prepara al C1 para ser fosforilado (grupo carbonilo migra del C1 al C2)

+ ATP

FFK-I Mg+2

+ ADP

a-D-Fructosa-6-fosfato

b-D-Fructosa-1,6-fosfato

* La reaccin es irreversible * Es catalizada por la Fosfofructoquinasa (FFK-I). * La FFK-I es una enzima alostrica, es activada por la F6P, AMP, y en el hgado slo es activada por la F2,6 BiP. * La FFK-I es inhibida por el ATP y el Citrato. * La activacin de la FFK-I promueve la Gliclisis y la generacin de ATP.

CARGA ENERGETICA - ADENILICA

En condiciones energticas celulares, son los que disminuyen los niveles de ATP, se producen en activacin de la FFK-I y Piruvato Quinasa, lo cual traera como consecuencia la activacin de la Gluclisis.
La Carga Adenlica mide la concentracin relativa de compuestos de Adenilato Fosfato de alta energa a la concentracin total de Nucletidos de Adenina.
0-1 Si slo contiene ATP = 1 (0,82) Si solo existe ADP = 0.5 Rango Fisiolgico = 0.6 -0.9

Carga Adenlica =

[ATP] + 1/2 [ATP] [AMP] + [ADP] + [ATP]

REGULACION ALOSTERICA DE LA FOSFOFRUCTOQUINASA (FFK - I)

ACTIVADORES

INHIBIDORES

AMP Fructosa 2,6 BiFosfato

ATP Citrato

2. ESTADIO DE PARTICION:

Aldolasa

Gliceraldehdo-3-P G3P

b-D-Fructosa-1,6-fosfato F1,6 BiP

Dihidroxiacetona Fosfato DHAP

Triosa Fosfato Dihidroxiacetona Fosfato DHAP

Isomerasa

Gliceraldehdo-3-P G3P

3. ESTAPA OXIDO-REDUCCION-FOSFORILACION:

NAD+ Pi

Gliceraldehdo 3-P

+ NADH

Deshidrogenasa 1,3 Bifosfoglicerato

H+

Gliceraldehdo-3-P

* Se produce una reaccin de fosforilacin, ocurre a expensas de Pi. * La reaccin genera un intermediario de alto nivel energtico.

Fosfoglicerato
+ ADP

+ ATP
3-Fosfoglicerato

Mg+2 1,3 Bifosfoglicerato

Kinasa

Fosfoglicerato

Mutasa 3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato

Enolasa

Mg+2 2-Fosfoglicerato Fosfoenol Piruvato

Piruvato Kinasa
+ ADP

+ ATP
Piruvato

Mg+2 Fosfoenol Piruvato

Piruvato Quinasa:

3 Isoenzimas. M (Msculo, Cerebro). L (Hgado, Rin). A = K = M2 (mayora de tejidos). Rin, Tejido Adiposo y el Pulmn.
Piruvato Quinasa Fosforilada (menos activa) + BAJA GLICEMIA

H 2O

ADP

ATP Piruvato Quinasa Desfosforilada (ms activa) Fosfoenol Piruvato + ADP Piruvato + ATP Pi + Fructosa 1,6 Bi P ATP Alanina

ETAPAS DE LA GLICOLISIS
La Gluclisis la podemos dividir en tres etapas:
I. ETAPA DE PREPARACION O DE ACTIVACION: D-Glucosa + 2 ATP D-Fructosa 1,6 Bi P + 2 ADP II. ETAPA DE PARTICION (Ruptura de la hexosa bifosfato) D-Fructosa 1, 6 Bi P 2 D-Gliceraldhido 3 P

III. ETAPA DE OXIDO-REDUCCION Y FOSFORILACION 2 D-Gliceraldhido 3 P + 4 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ 2 Piruvato + 4 ATP + 2 NADH + 2 H+

SUMA: D-Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+

BALANCE ENERGETICO EN LA GLICOLISIS

REACCIN Glucosa Fructosa 6-P 2 (1,3 BiP Glicerato) 2 (Fosfoenol Piruvato) Glucosa 6 P Fructosa 1,6 BiP 2 (3 P Glicerato) 2 (Piruvato) Cambio del ATP -1 -1 +2 +2 Neto + 2

Se forma en los eritrocitos

CONTROL METABOLICO
Derivados de Adenilato:

AMP, ADP y ATP

Carga de Energa: Una clula en un estado de alto consumo energa, se caracteriza por la presencia de altas concentraciones de ADP y AMP y baja concentracin de ATP, el retorno al estado de reposo se caracteriza por baja concentracin de ADP y AMP y una alta concentracin de ATP.

REGULACION DE LA GLUCOLISIS
1. Disponibilidad de los Sustratos: D-Glucosa, D-Glucosa 6-P, D-Glucosa 1-P, ADP, Pi, NAD+ 2. Oxidacin - Reduccin Celular: Es un proceso oxidativo, esta controlado en parte por: NAD+ / NADH + H+ Piruvato / Lactato 3. Actividad Enzimtica: Hexoquinasa FFK-I Regulada por Carga Energtica y Hormonal Piruvato Quinasa

Regulacin de la gliclisis: hexoquinasa

Corresponde al tpico caso de la primera enzima de una va

La enzima es inhibida por fructosa-6-fosfato

Regulacin de la gliclisis: fosfofructoquinasa-1

Cuando la [ATP] es alta (y por lo tanto se esta produciendo ATP ms rpido de lo que se gasta) el ATP inhibe a la enzima unindose a un sitio diferente al sitio activo (regulacin alostrica). Esto produce un cambio estructural en la enzima, que baja fuertemente su afinidad por fructosa-6-fosfato. El citrato (forma ionizada del cido ctrico), tambin inhibe alostricamente a la PFK-1.

El tercer regulador alostrico de esta enzima es la fructosa-2,6bisfosfato, que activa fuertemente a esta enzima.

Gliclisis: destinos del piruvato

Fermentacin lctica

Ocurre en condiciones ANAERBICAS.

En algunos tejidos tambin se produce lactato en condiciones aerbicas (retina, cerebro, eritrocitos). Algunos microorganismos fermentan glucosa hasta lactato. Y ciertos lactobacilos fermentan la lactosa hasta acido lctico. La desnaturacin de la casena y otras protenas de la leche por la baja en el pH (cido) hace que estas precipiten. Esto es la base para hacer queso o yogurt.

Glucosa

F 1,6 BiP G 3P DH G 3P DHAP

NADH + H+

Fosfato de Glicerol
NAD+

Acil Gliceroles

Hexosa

Piruvato

Acetil CoA

Sntesis de Acil Gliceroles

Convergencia de distintos azcares en la gliclisis

Glucose
Cytosol - anaerobic
Hexokinase

Pentose Phosphate Shunt

Glucose-6-P
glycolysis

Glc-1- phosphate

glycogen

Pyruvate

cytosol mitochondria (aerobic)

Pyruvate

Aceytl CoA
FATTY ACIDS

Krebs cycle AMINO ACIDS

Reducing equivalents

Oxidative Phosphorylation (ATP)