Enfermedad Parkinson

ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson, descrita por James Parkinson en 1817, fue descrita en su Ensayo sobre la Parlisis Agitante Es uno de los trastornos neurodegenerativos ms frecuentes, tiene curso crnica, y lentamente progresiva, pertenece a un grupo de enfermedades llamadas trastornos del movimiento.

 Es la segunda enfermedad neurodegenerativa ms comn despus del Alzheimer. Actualmente se dispone nicamente de terapias sintomticas que, aunque son muy eficaces en las primeras etapas de la enfermedad poseen a largo plazo considerables efectos secundarios. La terapia ideal sera aquella que permitiese frenar o detener la progresin de la enfermedad.
An. Sist. Sanit. Navar. 2006, Vol. 29, N 3, septiembre-diciembre


Prevalencia
Vara dependiendo la composicin de la poblacin y que aumenta con la edad. Aumenta entre los 60 y 69 aos de edad (115% en personas mayores de 65 aos de edad). Es infrecuente en menores de 40 aos (menor de un 5% de los casos).

FISIOPATOLOGIA
Prdida progresiva de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc). La principal consecuencia de esta prdida neuronal es una marcada disminucin en la disponibilidad cerebral de dopamina en el ncleo caudado y en el putamen, lugar donde proyectan las neuronas dopaminrgicas de la SNpc, originndose una disfuncin en la regulacin de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento, los ganglios basales.

PATOGENIA
Muchos investigadores creen que existe una combinacin de cuatro mecanismos: - dao oxidativo, - toxinas ambientales, - predisposicin gentica y, - envejecimiento acelerado.

Hallazgos patolgicos
En la EP, las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra degeneran, lo que trae como consecuencia un dficit de dopamina en sus reas de proyeccin (principalmente al ncleo caudado y putamen) Los sntomas parkinsonianos se deben a la prdida de actividad dopaminrgica, si bien no aparecen hasta que la prdida neuronal alcanza el 60-80 %

Hallazgos patolgicos
Despoblacin de neuronas Dopaminrgicas en la pars compacta de la Sustancia Negra, genera: Reduccin pronunciada de DA en el Cuerpo Estriado induciendo a: Hiperactividad de la va Glutamrgica excitadora y/o colinrgica

Prdida neuronal en SNpc

Enfermedad de Parkinson y Cuerpos de Lewy

Fritz Lewy describe por primera vez en 1910 los cuerpos de inclusin eosinfilos citoplasmticos en las neuronasde la sustancia negra de los pacientes con enfermedad de Parkinson y son el marcador histopatolgico de esta enfermedad.

Hallazgos patolgicos
La neurodegeneracin y los cuerpos de Lewy tambin se encuentran en las neuronas noradrenergicas del locus ceruleus, serotoninergicas del rafe y colinrgicas del ncleo basal de Maynert y del motor dorsal del vago, as como en la corteza cerebral, bulbo olfatorio y el sistema nervioso autnomo

ENFERMEDAD DE PARKINSON Diagnstico

CLINICO Clnicos empricos. Criterios United Kingdom PD Society Brain Bank. PATOLGICO Prdida de clulas de la sustancia negra. Cuerpos de Lewy.

New England Journal of Medicine 1998;339:1044-53.

Paso 1. Diagnstico del Sndrome Parkinsoniano

Bradicinesia Rigidez muscular Temblor de reposo

.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4

Bradicinesia
Efectos que produce la acinesia o hipocinesia en los pacientes enfermos con parkinson. a- Dificultad para realizar dos patrones de movimiento simultneos, como por ejemplo levantarse y saludar. b- Retraso y lentitud en el inicio y ejecucin de los movimientos voluntarios. c- Prdida de movimientos voluntarios y automatismos, por ejemplo pierden la secuencia normal de parpadeo en los ojos, pierden el balanceo de la cintura escapular y plvica durante la marcha, esto ltimo pone en compromiso el equilibrio del tronco durante las fases de marcha. d- Amimia; Disminucin de los gestos de la mmica facial. Fascies en Mscara. .

Bradicinesia
e- Fatigabilidad a la ejecucin de movimientos repetidos. f- Disfagia. g- Voz lenta, montona y poco modulada. h- Marcha lenta, pasos cortos, sin braceo, dificultad para los giros al caminar y tambin para los giros en el decbito. i- Alteraciones en la escritura, suelen tener una letra muy pequea (micrografa) , esta alteracin es por la disfuncin en los movimientos de coordinacin fina que implica la escritura. j- Lentitud en la realizacin de las A.B.V.D

Rigidez
Efectos que produce la rigidez en los pacientes enfermos de parkinson. a- Se evidencia una rigidez crea; esto es una rigidez continua, tiene el fenmeno de la Rueda Dentada, esto aparece porque a la rigidez se les une el temblor. b- A consecuencia de la rigidez se les produce dolores musculares, torpeza motora c- Biomecnicamente adquieren una postura hiperciftica en bipedestacin, incluso en sedestacin

Rueda dentada

Oscilaciones repetidas de resistencia a los movimientos pasivos ejercidos en muecas, codo u otras articulaciones .

Temblor de reposo
Caractersticas del temblor en el Parkinson. a- Suele ser rtmico. b- Presenta una oscilacin lenta; aproximadamente de 4 a 6 ciclos por segundo. c- Afectacin inicialmente unilateral a una de las manos. d- Cede con la actividad. e- Cede con el sueo. f- Aumenta con la tensin emocional. g- No suele temblar la regin de la cabeza.

Paso 2. Criterios de exclusin para enfermedad de Parkinson : Historia de accidentes vasculares a repeticin con un cuadro de parkinsonismo instalado. Historia de trauma craneal repetidos. Historia de encefalitis. Tratamiento con neurolpticos al inicio de los sntomas. Remisin sustancial espontnea. Cuadro unilateral estricto por ms de tres aos.

Paso 2. Criterios de exclusin para enfermedad de Parkinson :

Parlisis supranuclear de la mirada. Signos cerebelosos. Sntomas severos de disautonoma de presentacin temprana. Presentacin temprana y severa de demencia con alteraciones de la memoria, lenguaje y praxias. Signo de Babinski. Presencia de un tumor cerebral o hidrocfalo comunicante en TC o RM. Sin respuesta a dosis altas de levodopa descartando alteraciones de la absorcin. Exposicin a MPTP (1 metil 4 fenil tetrahidropiridina).
.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4

Paso 3. Criterios positivos que soportan en forma prospectiva el diagnstico de enfermedad de Parkinson.
Inicio unilateral. Temblor de reposo presente. Enfermedad progresiva. Persistencia de asimetra afectando ms el lado por el que se inicio la enfermedad. Excelente respuesta (80-100% de los casos) a la levodopa. Respuesta a la levodopa por 5 aos o ms. Curso clnico de 10 aos o ms.

Tres o ms son necesario para el diagnostico definitivo de enfermedad de Parkinson. .J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4

DIAGNOSTICO
CRITERIOS CLNICOS: El diagnstico de esta enfermedad es eminentemente clnico. CRITERIOS DE LABORATORIO: No existen, salvo la confirmacin anatomopatolgica post-mortem. CRITERIOS POR IMGENES: No existe estudio de imgenes que permita el diagnstico de enfermedad de Parkinson.

EVALUACION
Escala unificada para la evaluacin de la enfermedad de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale: UPDRS) Sistema de clasificacin para seguir el curso longitudinal de la enfermedad del Parkinson . Consta de las siguientes secciones: 1) Estado mental, Conducta, y Humor, 2) AVD y 3) Seccin Motora. Estas son evaluadas mediante una entrevista. Algunas secciones requieren mltiples grados asignados a cada extremidad. 0 puntos es ninguna incapacidad.

EL TRABAJO MS IMPORTANTE NO ES EL DE LA TRANSFORMACIN DEL MUNDO, SINO EL DE LA TRANSFORMACIN DE NOSOTROS MISMOS"

El Parkinson ha constituido una verdadera oportunidad de aprendizaje

Etapas de la enfermedad de Parkinson

Sintomtica Inicial Avanzada Presintomtica Trastornos de conducta Prdida olfato

Asintomtica

Sntomas de la enfermedad

TERAPIA
Actualmente, el trabajo investigador est centrado en la prevencin de la degeneracin neuronal dopaminrgica. Sin embargo, dado que todava se desconocen los eventos moleculares que provocan la neurodegeneracin todas las terapias actuales se dirigen a tratar los sntomas de la enfermedad y ninguna consigue frenar o detener su progresin.

I. Inhibicin de la hiperactividad colinrgica central

Accin farmacolgica y mecanismo de accin Parte de las clulas dopaminrgicas de la sustancia negra se proyectan a las clulas colinrgicas; la hipofuncin dopaminrgica repercute en hiperactividad colinrgica con el consecuente aumento de la actividad colinrgica en el estriado.

ANTICOLINERGICOS

Instaurar lento. Alivian temblor y rigidez, pero poco eficaces para la bradicinesia.

Frmaco Biperideno

Dosis diaria (mg) 2 a 12

Trihexifenidil

6 a 20

Reacciones adversas
Son frecuentes. Sequedad de boca, estreimiento, ligera borrosidad de la visin por prdida de la acomodacin y midriasis, cautela en enfermos con glaucoma de ngulo estrecho. Pueden producir tambin retencin urinaria en enfermos prostticos, retardo del vaciamiento gstrico que retrasa el paso de la levodopa al intestino y su absorcin, y retencin gstrica en enfermos con problemas pilricos

Reacciones adversas Ms grave es el estado de confusin mental con prdida de memoria reciente; el peligro de su aparicin aumenta con la edad, la dosis de anticolinrgico, la evolucin progresiva de la enfermedad y, sobre todo, la presencia de demencia, que suele aparecer a medida que avanza la enfermedad en un tercio de los pacientes

 Uso clnico Se utilizan al comienzo del tratamiento, principalmente dirigidos al tratamiento del temblor y de la rigidez. Iniciar con dosis pequeas para permitir su tolerancia de reacciones adversas. Eficacia: dura 1-6 horas.

II . Incremento de la funcin dopaminrgica central

a. LEVODOPA
La levodopa se convierte en dopamina (80%), gracias a la enzima decarboxilasa (DC), enzima presente tambin en intestino, hgado (95% de levodopa administrada, se convierte en dopamina fuera del SNC).

Levodopa
L-dopa DC
DO

Ldopa DC
DO DO DO DO DO
Periferia (Sangre)

DO

Cerebro

 Otras vas metablicas de levodopa son: - metoxilacin por la COMT, que la convierte en 3-O-metildopa, - oxidacin, que la convierte en dopaquinona, y - transaminacin

 Acciones farmacolgicas: En EP las neuronas dopaminergicas que aun sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida Mejora sobre todo la bradicinesia y la rigidez, y menos el temblor. Esta mejora en los sntomas cardinales de la enfermedad se acompaa de mayor capacidad para el desarrollo de habilidades motoras (expresin facial, escritura, etc.).

 El aumento de dopamina en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipotensin postural y supina. A nivel perifrico, la activacin de receptores dopaminrgicos situados en terminaciones noradrenrgicas inhibe la actividad simptica, pudiendo originar bradicardia y vasodilatacin. A dosis altas, estimula los receptores badrenrgicos, en el corazn originando taquicardia y arritmias. En la zona quimiorreceptora del bulbo, desprovista de barrera hematoenceflica, la estimulacin de receptores dopaminrgicos provoca nuseas y vmitos

b. Inhibidores de la dopa-decarboxilasa perifrica: Carbidopa y Benzerazida No atraviesan la BHE, inhiben la DC en los tejidos perifricos , as impiden que la dopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cerebro y en ste se convierte en dopamina; por ello se puede reducir la dosis de Levodopa y por ende, los efectos secundarios (nauseas, hipotensin, o alt. ritmo cardiaco)

Levodopa + Inhibidor descarboxilasa

L-dopa DC
DO DO DO DO DO DO

Ldopa DC
DO

Cerebro

DO DO

DO

Periferia (Sangre)

 Inicio: dosis bajas cada 8-12 horas y progresin observando efectos colaterales Dosis mantenimiento: 500-750/50-75 mg levodopa- carbidopa y 400-600/100-150 mg levodopa-benserazida en 3-4 tomas al da.

 La Levodopa NO detiene el curso de la enfermedad y su eficacia se va reduciendo a lo largo de los aos; a los 5 aos o ms, cerca de la mitad de los pacientes sufre una prdida de eficacia teraputica o bien experimenta grandes e imprevisibles oscilaciones horarias en su sintomatologa

Efectos tardos
Con el tiempo, algunos pacientes tratados con levodopa experimentan una regresin en la mejora inicial obtenida y aparecen una serie de efectos secundarios que modifican negativamente la respuesta al tratamiento. - Discinesias: Cuando el tratamiento con el medicamento lleva mucho tiempo, o cuando la persona es muy sensible a la levodopa, se pueden presentar movimientos involuntarios y desordenados de los miembros, o movimientos de la cabeza.

Efectos tardos
Fenmeno "on-off": fluctuaciones del estado del enfermo durante el da, de duracin variable e impredecible, que oscila entre ratos sin sntomas (fases "on" o fases de conexin a la levodopa) y otros en que reaparecen el temblor, la dificultad para caminar y la lentitud (fases "off" o fases de desconexin a la levodopa). En los perodos "on" pueden presentarse discinesia.

Efectos tardos
- fluctuaciones motoras wearing off o fin de dosis: efecto de una dosis desaparece antes de lo previsto. La asociacin con agonistas dopaminergicos permite un control parcial de las mismas y la reduccin de dosis de L-Dopa

LEVODOPA (monoterapia) en el tratamiento de la EP

PRO
Buen control sintomtico. Buena tolerancia. Bajo costo.

CONTRA
Discinesias. Fluctuaciones motoras. Estrs oxidativo.

c. Agonistas de los receptores dopaminrgicos

Se utilizan en monoterapia, en pacientes jvenes y asociado a L-Dopa en fases avanzadas.

Agonistas dopaminrgicos
Erglicos:
Apomorfina. Bromocriptina. Lisuride. Pergolide. Cabergolina.

No Erglicos:
Pramipexole. Ropinirole.

 Acciones farmacolgicas de Ergticos Se derivan de su capacidad de activar los diferentes receptores dopaminergicos. La capacidad agonista de Lisuride sobre todos los receptores de la dopamina explica su mayor potencia (10-20 veces) superior a la de la bromocriptina.

 Caractersticas farmacocinticas:
Todos se absorben en el tracto gastrointestinal, pero sufren intensa metabolizacin heptica, por lo que su biodisponibilidad es baja: 6 % para la bromocriptina y 20 % para la lisurida y pergolida. Se unen intensamente a protenas plasmticas y tisulares. La vida media es de 3 horas para la bromocriptina, 1,7 para la lisurida, 3-4 para la pergolida. Y la cabergolina presenta un vida media larga, entre 60 y 80 horas.

 Uso clnico: En monoterapia en fases iniciales de la enfermedad, En menores de 60 aos, asociado a bajas dosis de levodopa, se usan dosis moderadas (10-30 mg/da de bromocriptina o 1, 5-3 mg/da de lisurida) a fin de ahorrar al mximo la levodopa y prevenir o retrasar la aparicin de fluctuaciones.

Efectos secundarios : dependientes de estimulacin dopaminrgica, pero producen mas alteraciones psiquiatricas por compromiso de otros receptores (serotonrgicos y noradrenrgicos) hinchazn, enrojecimiento, dolor de piernas, cefalea, crisis de angor, fibrosis pulmonar.

 La Food and Drug Administration dispuso, 2007, el retiro del mercado del frmaco Pergolide, luego que NEJM diera resultados de dos estudios, publicados en el que mostraban un incremento en dao valvular cardaco entre aquellos que estaban recibiendo el frmaco, comparado con sus respectivos controles

 Acciones farmacolgicas de No Ergticos

Apomorfina: Derivado sinttico de la morfina. De vida media corta, su administracin en infusin subcutnea continua (ISC) permite conseguir respuestas estables en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada cuyas oscilaciones motoras no son controladas por otros medios farmacolgicos.

Ropinirol es un agonista dopaminrgico no ergtico altamente selectivo para los receptores dopaminrgicos D2, D3. Mejora tanto los sntomas motores ( temblor, bradicinesia, rigidez muscular e inestabilidad postural) como los no motores (depresin y falta de motivacin), con la consiguiente mejora en las actividades de la vida diaria.

 Uso clnico: en monoterapia o combinado con levodopa a dosis bajas en pacientes con EP precoz. Tambin se utiliza asociado a levodopa en pacientes con EP avanzada, lo cual permite disminuir la dosis de levodopa que reciben los pacientes.

 Efectos colaterales: nuseas, mareos, hipotensin postural y somnolencia. Y a

diferencia de los agonistas dopaminrgicos ergticos el tratamiento con ropinirol no se ha asociado a fibrosis retroperitoneal, pleural o pericrdica o a enfermedad cardaca valvular restrictiva.

Agonistas dopaminrgicos
Bromocriptina ( 2.5mg) Pergolide ( 0.05- 0.251mg). Pramipexole Ropirinole

Dosis inicial diaria

2.5mg

Dosis mxima diaria

5-15 mg

0.05mg
0.125mg 0.25mg

3mg
3-4.5mg 24mg

Agonistas o levodopa para tratar la enfermedad de Parkinson? Da igual; ninguno es suficientemente bueno W.J. Weiner, S.G. Reich Neurology 2008; 71: 47480

EP es lentamente progresiva y produce una mortalidad aumentada y una morbilidad importante, y que estos hechos no se ven influidos por iniciar el tratamiento con agonistas o con levodopa. Concluye que debe abandonarse la idea de que el uso de agonistas desde el inicio tiene efectos modificadores del curso natural de la enfermedad, as como la levodopafobia y la idea de mantener a un paciente infratratado slo con agonistas dopaminrgicos.

d. Incremento de la sntesis y liberacin de dopamina en neuronas funcionales

Amantadina Frmaco antivirsico til para prevenir epidemias de influenza, con moderada actividad antiparkinsoniana. sta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptacin en las terminaciones sinpticas; tiene tambin ligeros efectos anticolinrgicos. Se absorbe por va oral con un tmx entre 1 y 4 horas, y una semivida de 2-10 horas.

Amantadina Farmacocintica: Se elimina por rin sin metabolizarse en el 90 %, por lo que se acumula rpidamente en casos de insuficiencia renal.

Reacciones adversas: destacan el edema y la livedo reticularis en el dorso de los pies y las manos, sin trascendencia patolgica. En caso de acumulacin, provoca estados de confusin, alucinaciones, psicosis txica y convulsiones.

Amantadina

Dosis : de 200-300 mg/da.

Eficacia clnica: ligera, til en los estadios iniciales de la enfermedad; produce tolerancia detectable a los 2-3 meses de tratamiento. La duracin del efecto es muy variable, entre 1 y 8 horas, con un mximo de 2 a 4 horas.

e. Inhibidores del catabolismo de levodopa a travs de inhibicin de la enzima COMT (catecol-O-metil-transferasa ): Una va metablica de levodopa es la metoxilacin por la COMT, que la convierte en 3-O-metildopa, con lo que se reduce la concentracin de levodopa disponible, disminuyendo el efecto teraputico de ella en EP.

 Los nitrocatecoles son un grupo de frmacos inhibidores selectivos y no reversibles de la enzima COMT. Los frmacos ms representativos de este grupo farmacolgico son el entacapone y el tolcapone

Levodopa ID + Inhibidor de la COMT

L-dopa DC
DO DO DO DO DO DO
3-OMD

L-dopa

DO
Periferia (Sangre)

Cerebro

DO DO

 Tolcapone dosis minima diaria 100mg dosis mxima diaria 200mg Entacapone dosis minima diaria 200mg dosis mxima diaria 1,200mg
Aumenta efectos dopaminrgicos: Nuseas, hipotensin postural, discinesias, alucinaciones. Efectos especficos no deseados Diarrea de inicio tardo. Elevacin transaminasas hepticas.

III .Inhibidor selectivo de la MAO-B, Selegilina La MAO B, (hipotlamo, ganglios basales) es responsable de la desaminacin oxidativa de la dopamina. Selegilina: inhibe la MAO B, con lo que se propicia una mejora sintomtica, debido a que aumenta las concertaciones estriatales de dopamina al bloquear su catabolismo

 Uso clnico: Utilizada como coadyuvante de la levodopa en los estadios avanzados de la enfermedad, especialmente cuando se producen cuadros de esfumacin de la respuesta (wearing off). No es til en los fenmenos de oscilaciones al azar (onoff).

 Mecanismo de accin (neuroprotectora) se debera a la accin inhibidora de la oxidacin, al reducir la generacin de radicales libres y otros productos de oxidacin txicos, aparentemente responsables de la lesin tisular de la sustancia negra.

 Caractersticas farmacocinticas: Se absorbe rpidamente por va oral y atraviesa bien la barrera hematoenceflica. La vida media alrededor de 40 horas. Se recomienda usar 5 mg, 2 veces al da.

 Reacciones adversas; A dosis teraputicas, la selegilina tiene escasos efectos secundarios. Si se administra junto con levodopa, suelen observarse reacciones adversas propias de hiperactividad dopaminrgica, pero stas remiten tras la reduccin de la dosis de levodopa en el 10-20 %. Puede producirse la reactivacin de lceras ppticas preexistentes. A dosis ms elevadas, se pierde la selectividad por la MAO B, aumentando las reacciones adversas como nuseas, sudoracin, dilatacin pupilar, confusin, alucinaciones, insomnio, vrtigo y cefaleas.

tirosina tirosina L-Dopa Dopamina (DA) DA DA AMANTIDINA Estimula liberacin Inhibe recaptacin MAO-B LEVODOPA

Degradacin
SELEGELINA (Inhibe MAO-B)

Liberacin Recaptacin Unin

COMT INHIBIDORES DE ACETILCOLINA

Degradacin
INHIBIDORES COMT

AGONISTAS