PATOLOGA GENERAL DE LAS NEOPLASIAS

Pedro Chavarra Facultad de Medicina Xalapa, UV 2008

Neoplasia
Proliferacin anormal (monoclonal) Tejido nuevo Incontrolada Progresiva continuamente Con repercusiones negativas para el portador A su libre evolucin su desarrollo es variable: limitada (benigna) agresiva (maligna)

Tumores
Caso especial de las neoplasias Algunas neoplasias no forman masas detectables:
Leucemias (infiltracin difusa) Carcinoma cervical in situ (infiltracin microscpica) Carcinoma gstrico (lcera).

Ocupan espacio que no les corresponde.

Autonoma neoplsica
No siguen las leyes de control y coordinacin (homeostasis) Crecen segn sus propias reglas Adoptan formas y ocupan espacios segn sus propias normas Captan ms recursos de lo conveniente: menoscaban las funciones normales del organismo.

Crecimiento indefinido
Casi todas siguen creciendo mientras haya nutrientes disponibles Pueden llegar a matar al portador Interrumpen funciones y estructuras normales Se reproducen continuamente Pueden estabilizarse y no crecer ms (benignas).

Curso agresivo
Ocupan espacio no destinado a ellas: comprimen estructuras adyacentes: hipotrofia Consumen recursos Ulceran por presin: sangrado Interrumpen funciones Realizan funciones aberrantes Pueden invadir rganos a distancia

Nomenclatura de las neoplasias

Benignas: sufijo oma, adenoma Malignas: sufijo carcinoma o sarcoma Tejido de origen + sufijo Lipoma, fibroadenoma, coriocarcinoma, osteosarcoma Hay varias excepciones: aprenderlas Hay lesiones no neoplsicas que terminan en oma: rinoescleroma

Nomenclatura
Nombre derivado del rgano afectado:
Timoma, hepatocarcinoma, meningioma

Otras derivan su nombre del tipo de clulas que prolifera:

Plasmocitoma, tumor de clulas de Leydig, tumor de clulas gigantes,

Nombres mixtos: dos tipos celulares:

Carcinosarcoma.

Casos especiales
Teratomas: tumores derivados de ms de una capa blastodrmica Muestran cierto grado de organizacin tisular Son ajenos al rgano afectado Pueden ser malignos o benignos, maduros o inmaduros: comportamientos diferentes.

Otros casos especiales

Epnimos: nombre segn destacados mdicos Tumor de Wilms Linfoma de Hodgkin Tumor de Brenner Sarcoma de Kapossi Tumor de Krukenberg Comportamiento especial en cada caso

Neoplasias benignas/malignas
Benignas: Por lo general no ponen en peligro la vida del paciente, ocasionan alteraciones menores, crecen lentamente, se limitan espacialmente (lmites precisos); no dan metstasis, suelen encapsularse, no sufren necrosis ni hemorragia, bajo nmero de mitosis, no invaden vasos SIEMPRE HAY EXCEPCIONES!!

Factores que influyen

Grado de diferenciacin: grado en que una neoplasia se parece al tejido del cual se origina. Las benignas siempre son bien diferenciadas; Las malignas pueden ir de bien a poco diferenciadas a indiferenciadas, a anaplsicas El aspecto predice el comportamiento (ojo excepciones)

Velocidad de crecimiento
La benignas suelen crecer lentamente Empujan los tejidos adyacentes (pueden destruir por compresin) Se rodean de cpsula fibrosa Tienen pocas mitosis No crecen independientemente en otros tejidos (metstasis) Slo recidivan si no se extirpan totalmente

Sitio de la neoplasia
Si accesible a la exploracin: Dx temprano y mejor Px Extensin e invasin metastsica o por contigidad: determinan el Tx y en buena medida la respuesta Tx previos y respuesta: entre ms resistentes a tx previos: peor Px Edad, sexo, estado general y otros factores: especficos para ciertas neopl.

Ejemplos 1
Tejido de origen Epit revestim Epit glandular Trofoblasto Tejido fibroso Tejido adiposo Benignas Papiloma Adenoma Malignas Carcinoma Adenocarcinoma

Mola hidatiforme Coriocarcinoma Fibroma Lipoma Fibrosarcoma Liposarcoma

Ejemplos 2
Tejido de origen Benignas Msculo liso Msc estriado Cartlago Hueso Notocorda Leiomioma Rabdomioma Condroma Osteoma Cordoma Malignas Leiomiosarcoma Rabdomiosarc Condrosarcoma Osteosarcoma Cordoma

Ejemplos 3
Tejido de origen Benignas Vasos sanguin Hemangioma Malignas Hemangiosarc

Vasos linfticos Linfangioma

Glomus Tumor glmico

Linfangiosarc
Hemangioperici toma Linfoma

Linfoide Mesotelio

Linfoma ???? Mesotelioma

Mesotelioma maligno

Ejemplos 4
Tejido de origen Benignas Sinovial Nervios perif Sinovioma Malignas Sarcoma sinovial Neuroma Neurosarcoma, neurofibrosarc Schwannoma, Sarcoma neurilemoma neurognico Glioma Glioma, glioblastoma ganglioneuroma neuroblastoma

Vaina nerviosa
Gla Neuronas

Ejemplos 5
Tejido de origen Benignas Clulas Nevo pigmentadas Mdula adrenal Feocromocitom a Clulas Teratoma, pluripotenciales tumor mixto Malignas Melanoma Feocromocitom a Teratoma inmaduro, Teratoma maligno, Tumor mixto maligno.

Benigno
Encapsulado

Maligno

No encapsulado

Bien conservado No invasivo

Bien diferenciado

Necrosis, hemorragia Invasivo

Mal diferenciado

Pocas mitosis, normales Abundantes mitosis anormales Crecimiento lento Crecimiento rpido No metastatizan Metastatizan.

Etiologa del cncer

Varias teoras Ninguna definitiva Teora multifactorial (acumulacin de factores de riesgo (y/o prcticas de riesgo) vs factores de proteccin) En la prctica slo se requiere asociar dos eventos: el primero se entiende como causa del segundo: si se bloquea al primero, el segundo no se presentar.

Carcinognesis qumica
Efecto directo Efecto de sus metabolitos producidos en el organismo Dos etapas: iniciacin y promocin El estmulo puede variar en cada una.

Iniciacin/Promocin
Iniciacin: Efecto rpido Efecto breve del carcingeno: no se requiere persistencia del estmulo Promocin: requiere estmulo persistente por al menos unos das: hasta que la clula entre al ciclo celular, despus se mantiene permanente. El tejido iniciado desarrolla proliferaciones focales: alguna persiste: carcinognesis sostenida.

Carcinognesis viral
Pueden producir lesiones benignas: papilomas larngeos, verrugas, papilomas cutneos Pueden producir lesiones malignas: carcinoma crvico-uterino, linfoma de Burkitt Dos tipos de virus: adeno-virus y retrovirus.

Papovavirus
Incluye el virus del papiloma humano (VPH) Ms de 100 variedades Diferente potencial oncognico: Desde verrugas hasta carcinoma epidermoide crvico-uterino (tipos 16 y 18)

Otros virus
Herpesvirus: adeno-carcinoma renal en ranas y linfomas en pollos CMV: citomegalovirus EVB: Virus de Epstein-Barr

Virus y provirus
El virus tiene como objetivo reproducirse La clulas que lo alberga puede o no permitir esta reproduccin: Clulas permisivas (mueren por la infeccin viral) Clulas no permisivas (resisten a la infeccin e impiden la reproduccin): el virus se transforma en provirus

Provirus
El genoma del virus se inserta en el genoma del hospedero Queda silente (provirus) Puede reactivarse y reproducirse en otro momento ms propicio (inmunosupresin pasajera, infecciones debilitantes, stress, tabaquismo, otros factores desconocidos) Puede ejercer efectos desde su estado de reposo.

Transformacin celular
Efectos que los provirus ejercen sobre el genoma de la clula que lo alberga Le proporciona ventajas para crecer:
Sntesis aumentada de molculas Receptores p/factores de crecimiento Factores de crecimiento Otras molculas relacionadas con la mitosis ONCOGENES Y ANTI-ONCOGENES.

Oncogenes
Genes virales y humanos normales Producen protenas relacionadas con el ciclo celular: reproduccin, mitosis Proporcionan ventajas para crecer Protenas normales producidas en cantidades muy superiores a lo normal Fallas en la regulacin

Regulacin viral
Los virus poseen promotores muy activos: Estimulan la reproduccin viral muy acelerada Si se insertan en lugares inadecuados (cercanos a oncogenes humanos), los estimulan excesivamente.

Antioncogenes
Bloquean la reproduccin en clulas daadas Permiten su reparacin antes de entrar al ciclo celular O bien permiten que sean eliminadas antes de entrar al ciclo La prdida de anti-oncogenes permite la reproduccin de clulas anormales que se reproducen ms de lo normal.

Anti-oncogenes
Las protenas de algunos virus se aglomeran con los productos de los antioncogenes: se pierde su efecto En especial Rb y p53 La prdida de p53 (el gen o su producto) es la alteracin gentica ms observada en neoplasias malignas.

Mecanismos de transformacin
Genes virales directos: la protena viral misma produce el efecto transformante (ventaja para crecer) Genes virales promotores: estimulan excesivamente genes celulares relacionados con ventajas para crecer: se produce excesivamente una protena normal.

Carcinognesis viral
Mecanismo ltimo desconocido Se requiere ms que la infeccin viral Otros mecanismos moleculares sostienen el efecto (coinfecciones??) Otros mecanismos modulan el crecimiento efectivo de las clulas transformadas Mecanismos, factores y prcticas de proteccin.

Carcinognesis por radiacin

Radiacin solar: segn exposicin y proteccin por melanina y mecanismos de reparacin del DNA Radiacin ultravioleta Radiacin por Rayos X Radiacin por radioterapia: iatrogenia en Tx de neoplasias malignas con desarrollo de una nueva neoplasia por radiacin.

Carcingenos en la dieta
Ingesta de carcingenos o precarcingenos Conservadores y aditivos en los alimentos Tiempo de contacto entre el carcingeno y la mucosa: constipacin crnica Efecto protector de algunos fitoqumicos: brcoli en cncer de colon Impacto d la dieta baja en residuos (fibra, alimentos procesados).

Carcinognesis gentica
Papel de las mutaciones somticas Heredadas, adquiridas en vida Hiptesis de Knudson del doble impacto:
El sujeto nace con una mutacin heredada, que le predispone al cncer Se adquiere una segunda mutacin en vida, temprano o ms tarde, lo que desencadena la neoplasia maligna.

Otros carcingenos
Hormonas. Papel de los estrgenos como mitgenos. Impacto en el endometrio y la glndula mamaria Papel de la testosterona en el cncer de prstata Posible papel de la prolactina en el cncer de prstata

Evitabilidad del cncer

Hasta 75% de todas las muertes por cncer se podran evitar Algunos tumores tienen determinismo geogrfico (factor local desconocido an):
Cncer de esfago en Irn Hepatocarcinoma en Mozambique CaCu en Mxico y Colombia.

Evitabilidad del cncer

Cambio de frecuencia en las neoplasias segn patrn migratorio Papel del medio-ambiente y estilo de vida Los japoneses que emigran fuera de Japn tienen menos riesgo de cncer gstrico La influencia racial claramente no juega un papel importante en estos casos.

Evitabilidad del cncer

Influencia del tiempo (poca histrica) Aumento del cncer de esfago en Sudfrica Aumento de cncer pulmonar en el mundo Aumento de mesotelioma en pases industrializados Disminucin del CaCu en EEUU y Europa

Patogenia del cncer

El cncer no es una enfermedad nica Su comportamiento vara enormemente Existen varios mecanismos de transformacin neoplsica O quiz todos confluyen en una va final comn. Dos posibles mecanismos:
Mutacin somtica Translocacin cromosmica.

Mutacin somtica
Diferencias con la mutacin gamtica Cambio en la secuencia de nucletidos: modificacin de protenas Nuevo efecto d protenas alteradas Transformacin neoplsica: ventajas para crecer, ventajas para invadir, ventajas para crecer en nuevos microambientes (metstasis)

Translocacin cromosmica
No cambia la secuencia de bases en DNA Cambia de lugar genes enteros Influencia de la nueva localizacin: alteracin en la expresin de genes normales, con protenas normales, en cantidad anormal Influencia de genes reguladores ajenos al gen translocado.

Consideraciones macroscpicas
La forma de las neoplasias vara muchsimo Tres patrones generales: 1 Masa localizada o tumor 2 lcera 3 Masa ulcerada.

Abordaje Macroscpico
Las neoplasias benignas no se ulceran Un tumor ulcerado debe ser maligno E l tamao no indica seguramente comportamiento alguno: Grandes tumores benignos Pequeos tumores muy malignos: un melanoma de 0,5cm puede llenar de metstasis ambos pulmones. En algunos cnceres el tamao determina el pronstico (mama)

Forma de la neoplasia
Cuando comprimen tienden a ser esfricas (benignas por lo general); pueden tener cpsula Cuando infiltran tienden a ser de forma irregular, mal determinable (malignas por lo general). No tienen cpsula.

Superficie del tumor

Lisa: encapsulados, por lo general benignas Nodular lisa: encapsulada o no, pero por lo general benignas; excepciones: disgerminoma ovrico: contorno cerebriforme Granular: papilar, sin necrosis/con necrosis: benignas/malignas. Ovario, tiroides.

Superficie del tumor

Umbilicada: frecuente en metstasis: pulmonares, hepticas Vegetante: por lo general indica ulceracin, infeccin y necrosis: por lo general malignas: carcinoma crvicouterino, carcinoma esofgico, carcinoma gstrico.

Color de las neoplasias

Negras: melanina; melanomas, nevos pigmentados Verdes: productoras de bilis: hepatocarcinoma, colangiocarcinoma Amarillo: contenido de lpidos: lipoma, carcinoma renal. Variacin segn se observe en fresco o fijado en formol.

Abordaje microscpico
Las clulas neoplsicas pueden variar mucho en su aspecto microscpico A) Muy parecidas a las normales de donde se supone se originan- (benignas o malignas bien diferenciadas) B) algo parecidas a las normales: moderadamente diferenciadas: slo malignas C) muy poco parecidas: mal diferenciadas: slo malignas, mal pronstico D) Parecidas a nada: anaplsicos: alto grado de malignidad.

Micro/Px
La imagen microscpica puede predecir el comportamiento Sistemas de gradacin: Gleason para cncer de prstata. Bloom-RichardScarsdale para mama Precisan el pronstico Guan el tratamiento Objetivan los hallazgos visuales.

Forma de las clulas neoplsicas

Cercana a lo normal: benignas o malignas bien diferenciadas Se alejan de lo normal: malignas Nucleomegalia Nuclolo/nuclolomegalia/multinucleolar Contorno nuclear alterado: elongacin, indentacin, deformacin Hipercromasia: poliploida/aneuploida.

Sntomas clnicos
1 Segn localizacin anatmica 2 Segn cambios degenerativos del tumor: hemorragia, necrosis, ulceracin, infeccin, 3 Segn produccin de ILs como TNF alfa o caquectina (prdida de peso por prdida de grasa).

Diseminacin neoplsica
Invasin local y a distancia La caracterstica ms temida Distinguir de la migracin propia de otras clulas: PMN, monocitos, etc (No producen dao en el tejido invadido ???)

Factores de invasividad
1 Proliferacin celular Necesaria No suficiente A mayor velocidad de crecimiento mayor potencial invasor.

Factores de invasividad
2 Movimiento celular Necesario No suficiente Fenmeno activo Basado en la prdida de inhibicin por contacto.

Factores de invasividad
3 Proteasas Disuelven los tejidos normales en la zona de interfase (normal-tumor) No son determinantes: puede haber secrecin de proteasas sin invasin y viceversa.

Vas de invasin
La va menos resistente es la preferida Zonas de menor resistencia: tejido conectivo laxo adyacente, cavidades, vasos sanguneos de pequeo calibre: capilares sanguneos y linfticos Zonas ms resistentes: hueso, cartlago Angio-invasin: factor Pronstico: alta probabilidad de metstasis, subclnicas o clnicas (Tx sistmico).

Metstasis
Presencia de clulas neoplsicas fuera del tumor original, sin continuidad anatmica Gran influencia en el pronstico (negativa) y en el Tx (ms agresivo) Consecuencia de un proceso: Selecciona las clulas ms resistentes (mala respuesta al tx)

Proceso metastsico
Trombo neoplsico o Trombo con plaquetas

METSTASIS
10 Proliferacin 9 Evasin 8 Extravasacin 7 Detencin RI

Prdida de la inhibicin por contacto

6 Supervivencia 5 Embolia 4 Desprendimiento

1%
Cierta especificidad No ms del 0,1% de las navegantes Proteasas? Factor angiognico

3 Invasin 2 Vascularizacin 1 Proliferacin progresiva

Neoplasia primitiva

Tras promocin, oncogenes, antioncogenes

Vas de diseminacin metastsica

1 Linftica: Predomina en carcinomas, hacia los ganglios ms cercanos en drenaje (avance progresivo por relevos)
Comprimen estructuras adyacentes: ictericia, hidronefrosis Invasin y ruptura de venas cercanas: hemorragia Obstruccin linftica: linfedema.

Vas de diseminacin metastsica

2 Hemtica: Predomina en los sarcomas Sigue la distribucin de los vasos sanguneos normales Metstasis a pulmn (trax y miembros torcicos) y a hgado (miembros plvicos, abdomen) frecuentes 3 Linfohemtica: A travs de un conducto linftico llegan a la circulacin

Vas de diseminacin metastsica

4 Transcelmica: implantes directos en la cavidad serosa de origen: peritoneal, pleural Carcinomas de mama y pulmn Carcinomas de ovario y tubo digestivo Frecuente derrame hemorrgico y con clulas neoplsicas (dx citolgico) Posible induccin de fibrosis: compresin, atrapamiento, estrechamiento, masa (signo del pltano)

Vas de diseminacin metastsica

5 Por conductos preformados: Tubo respiratorio, digestivo y urinario Aspecto tumor multicntrico vs primario-metstasis Fenmeno poco frecuente.