Dr.

Ernesto Cabrera Jurez Anatoma Patolgica Hospital General Xoco

Con la edad hay alteraciones fisiolgicas y estructurales en casi todos los rganos. El envejecimiento est afectado por gran cantidad de factores genticos, dietarios, condiciones sociales y presencia de enfermedades relacionadas con la edad como aterosclerosis, diabetes y osteoartritis.

Las alteraciones que inducen el envejecimiento celular conducen al envejecimiento del individuo. Esto representa el dao acumulado subletal durante aos, que conduce a la muerte o a la disminucin de la capacidad celular de respuesta al dao.

El envejecimiento celular la resultado de la progresiva declinacin en la capacidad proliferativa y expectativa de vida celular y los efectos de la exposicin continua a inf luencias exgenas con acumulacin progresiva de dao molecular y celular.

Varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad. La fosforilacin oxidativa mitocondrial se reduce, as como la sntesis de cidos nuclicos y protenas enzimticas y estructurales, receptores celulares y factores de transcripcin.

Las clulas envejecidas tienen una capacidad disminuida para la captacin de nutrientes y para la reparacin del dao cromosmico. Las alteraciones morfolgicas en el envejecimiento celular incluyen ncleos irregulares y anormalmente lobulados, mitocondrias pleomrficas vacuoladas, retculo endoplsmico disminuido y aparato de Golgi distorsionado.

Hay acumulacin constante de lipofucsina, producto de la peroxidacin de lpidos y evidencia de dao oxidativo, productos finales de la glicosilacin avanzada, que resulta de glicosilacin no enzimtica y capaz de entrecruzar protenas adyacentes; y la acumulacin de protenas plegadas anormalmente (cataratas seniles).

Despus de un nmero fijo de replicaciones las clulas se ven atrapadas en un estadio terminal de no divisin, conocido como senectud celular. Muchos cambios en la expresin de genes ocurren durante el envejecimiento celular, pero es discutible si son la causa o el efecto del envejecimiento.

Por ejemplo algunas de las protenas que inhiben la progresin del ciclo de crecimiento celular como los productos de los genes inhibidores de la kinasa dependiente de ciclina (p21) estn sobreexpresados en clulas envejecidas.

Una teora del control replicativo es que en cada ciclo hay replicacin incompleta del final del cromosoma (acortamiento de la telmera), que resulta finalmente en detencin del ciclo celular. Las telmeras son importantes para asegurar la replicacin completa del final del cromosoma y proteger al final del cromosoma de la fusin y degradacin.

Al replicarse las clulas somticas, una pequea seccin de la telmera no se duplica y las telmeras se van acortando hasta que el final del cromosoma no puede ser protegido y se ve como DNA roto, con seales de detencin del ciclo. La longitud de las telmeras es mantenida por la adicin de nucletidos por la enzima telomerasa, que usa su propio RNA como patrn para aadir nucletidos al final de los cromosomas.

La actividad de la telomerasa es inhibida por protenas reguladoras que restringen la elongacin de la telmera por ser sensibles a la longitud. La actividad de la telomerasa se expresa en clulas germinales y est presenta en niveles bajos en las clulas madre, pero usualmente ausente en clulas somticas.

Al envejecer, las telmeras se acortan y salen del ciclo celular generando incapacidad para generar clulas nuevas. Contrariamente, en las clulas inmortales, la telomerasa es reactivada y las telmeras no son acortadas, sugiriendo que la elongacin de las telmeras puede ser un paso posiblemente esencial para la formacin de tumores.

Anlisis en humanos con envejecimiento prematuro tambin establecen que ste no es aleatorio, sino regulado por genes especficos, receptores y seales. Un ejemplo puede ser la va Insulina/Factor de Crecimiento de Insulina-1.

Aunado al tiempo y el reloj gentico, tambin hay inf luencia del dao por eventos metablicos celulares que se contraponen a las respuestas de reparacin del dao. La esperanza de vida est limitada por la tasa metablica fija total a lo largo de la vida.

Un producto del metabolismo normal son los radicales libres de oxgeno que producen fosforilacin oxidativa de protenas, lpidos y cidos nuclicos. La cantidad de dao oxidativo, que aumenta con el envejecimiento, pueden ser un importante componente de la senectud, y la acumulacin de lipofuscina es una manifestacin de ese dao.

En estudios animales e ha visto que la longitud de vida es inversamente proporcional a la generacin del radical anin superxido en mitocondrias y que la sobreexpresin de enzimas como la superxidodismutasa (SOD) y catalasa extiende la esperanza de vida.

El incremento del dao oxidativo puede resultar de la exposicin ambiental repetitiva a radiacin ionizante, reduccin de antioxidantes (v.g. vit. E) o ambos. Aunque el DNA se repara, algunos daos pueden persistir y acumularse con al edad.

En el Sx. de Werner (envejecimiento prematuro) hay defecto de la helicasa de DNA, involucrada en la replicacin y reparacin del DNA , que requiere desdoble del DNA. Su defecto acumula el dao cromosmico similar al del envejecimiento. La inestabilidad somtica celular tambin es caracterstica de otras manifestaciones del envejecimiento.

As, el balance entre el dao metablico acumulativo y la respuesta a l determina la tasa a la que envejecemos. No slo el dao celular, sino el subcelular, es acumulativo, en parte por declinacin de la funcin de los proteosomas, la mquina proteoltica que sirve para eliminar protenas intracelulares anormales o indeseadas.