INTEGRANTES: BONIFAZ CARINA PAZMIO JORGE SUQUILLO TOMS MAYO 2013

El hgado es el principal rgano implicado en la biotransformacin de cualquier sustancia ajena al organismo. Este hecho lo hace especialmente vulnerable a los fenmenos de toxicidad en vista de la gran cantidad de medicamentos, toxinas y productos herbales que existe actualmente. Se conocen ms de mil compuestos que inducen toxicidad heptica.

La importancia de reconocer y diagnosticar la toxicidad heptica por medicamentos estriba en su gravedad potencial; no en vano es la causa ms frecuente por la que la industria farmacutica retira medicamentos del mercado

La incidencia de toxicidad heptica producida especficamente por medicamentos antituberculosos reportada en la literatura flucta entre 4,3 y 19%.

Por otro lado, se han descrito como factores de riesgo algunas comorbilidades:
Abuso del licor. Desnutricin. Obesidad Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Hipoalbuminemia Infeccin por VIH y hepatitis virales B y C. Sin embargo, el factor ms importante es el polimorfismo gentico.

Peroxidacin heptica. Oxidacin. Unin covalente a protenas hepticas. Deplecin del glutatin. Proliferacin peoxisoma. Interferencia en la sntesis de protenas. Dao de membrana plasmtica.

Tipo I: Predecibles (intr nsecas)

Son predecibles y dependientes de la dosis.

Tipo II: No predecibles ( idiosincrticas)

Pueden ocurrir con cualquier dosis, tienen un perodo de latencia variable desde das hasta meses, se producen por un mecanismo inmune o de manera indirecta por un metabolito.

La expresin clnica de la toxicidad heptica es muy variada por lo que puede simular cualquier enfermedad heptica. El tipo de lesin depende fundamentalmente de la clula heptica predominantemente afectada. As, la lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis colestsica, necrosis o tumores. De todas estas alteraciones, las ms frecuentes son la necrosis hepatocelular y la hepatitis colestsica. Como consecuencia de la variedad de lesiones, los hallazgos clnicos y de laboratorio relacionados con la toxicidad heptica incluyen un amplio espectro de signos y sntomas, desde elevaciones asintomticas de las enzimas hepticas, sin progresin a pesar de continuar el tratamiento, hasta la falla heptica fulminante. El diagnstico clnico puede ser muy difcil y se requiere un alto grado de sospecha clnica para llegar a l; se basa fundamentalmente en una historia clnica exhaustiva y en descartar otras causas de lesin heptica. 1315 Los criterios diagnsticos para definir toxicidad heptica por medicamentos antituberculosos son los mismos que para otros medicamentos; surgieron en 2001, de un consenso integrado por el Centro de Evaluacin e

Investigacin de Medicamentos de la Administracin de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (Food & Drug Administration, FDA), y la Asociacin Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepticas; dichos criterios

fueron los siguientes: Elevacin mayor de tres veces por encima del lmite superior normal para las aminotransferasas GOA (glutamicoxaloactica) y GP (glutamicopirvica) y de dos veces para las fosfatasa alcalina (FA), sin sntomas. Elevacin de las aminotransferasas (GOA y GP) mayor de tres veces el lmite superior de lo normal con presencia de sntomas. Elevacin de las aminotransferasas (GOA y GP) mayor de cinco veces el lmite superior de lo normal con o sin presencia de sntomas. Incremento de las bilirrubinas ms de dos veces el valor normal. Es importante resaltar que con frecuencia el patrn de alteracin heptica ocasionado por los medicamentos antituberculosos es mixto.

Desde 1950 se encuentran reportes de hepatitis por exposicin a medicamentos antituberculosos pero anteriormente se aceptaba que la monoterapia con isoniazida no se asociaba con toxicidad heptica. Luego de una recomendacin dada por la Asociacin Americana del Trax en 1967, se inici un amplio uso de la isoniazida como quimioprofilctica y al mismo tiempo aparecieron los primeros casos de toxicidad heptica por este medicamento. En 1974 Bailey y colaboradores18 reportaron que el 12% de los pacientes en tratamiento con isoniazida presentaban elevaciones de las aminotransferasas hasta 205 veces por encima del valor normal. Pocos aos despus, el United States Public Health Service Cooperative Surveillance Study estim que el riesgo de toxicidad heptica por isoniazida era de 20,7 por cada 1.000 pacientes tratados, y report 8 muertes. Estudios posteriores sealaron que las frecuencias de falla heptica y de muerte eran mucho menores (mortalidad alrededor de 0,001%) y plantearon que la alta incidencia reportada en series anteriores se deba a la inclusin de pacientes con un criterio de gravedad menor. Actualmente se considera que la isoniazida es el medicamento de primera lnea en el tratamiento de la tuberculosis. Hasta la fecha se han propuesto diferentes mecanismos de toxicidad heptica secundaria a su administracin; de ellos, el ms aceptado es la produccin de un metabolito txico, la acetilhidrazina, que acta como agente acetilador causando dao de las macromolculas de los hepatocitos. El estrs oxidativo es otro de los mecanismos por los cuales se explica la

Este medicamento bactericida, derivado de la rifamicina B, se sum a la terapia antituberculosa en 1962. Acta por inhibicin de la ARN polimerasa dependiente de ADN, formando un complejo estable medicamentoenzima que lleva a suprimir la sntesis de ARN. El mecanismo de toxicidad heptica propuesto para este medicamento, al igual que para la isoniazida, es una alteracin en los fosfolpidos de la membrana secundaria a un aumento del estrs oxidativo pero, teniendo en cuenta las diferencias en el patrn de lesin heptica, se propone que la rifampicina alterara la captacin heptica de sales biliares y bilirrubina, compitiendo con estos compuestos por la unin con protenas intracelulares, modificando de esta manera la excrecin de bilirrubina y llevando a la aparicin de un cuadro colestsico. Ms tardamente se incrementa la produccin de glucurnido de bilirrubina, con aumento de la excrecin biliar y normalizacin de los niveles del mismo, debido a la induccin enzimtica de la rifampicina.

De todos los medicamentos antituberculosos, la pirazinamida es el que tiene mayor probabilidad de producir dao heptico. Se han descrito casos de falla heptica fulminante, hepatitis crnica activa y hepatitis granulomatosa. El mecanismo de toxicidad est relacionado con la dosis; sin embargo, algunos reportes de casos como el de Corbella y colaboradores25 en 1995 sugirieron un mecanismo de hipersensibilidad. Con este medicamento se ha reportado toxicidad heptica en 15% de los pacientes que reciben diariamente 40 a 50 mg/kg por ms de 2 meses, pero cabe resaltar que la dosis actual es de 15 a 30 mg/kg con un mximo de 2 g/da y por solo 2 meses.

Dado que la infeccin por M. tuberculosis obliga a suministrar siempre un tratamiento combinado, que incluya como mnimo tres medicamentos, es importante considerar que ello aumenta el riesgo de toxicidad heptica. Para el caso de la combinacin de isoniazida con rifampicina, est descrito cmo se potencia el fenmeno de toxicidad. En estas condiciones, los reportes de la frecuencia de falla heptica fulminante fluctan entre 10 y 30% debido a que la induccin de la isoenzima 2E1 del Citocromo P 450 por la rifampicina aumenta los metabolitos txicos de la isoniazida. Chowdhury y colaboradores26 plantearon en 2006 otro mecanismo probable para la toxicidad heptica inducida por esta combinacin, segn el cual, la mitocondria tambin sufre un proceso de estrs oxidativo que la lleva a desarrollar alteraciones en la permeabilidad, y esto a su vez produce un incremento en la apoptosis de los hepatocitos, sugiriendo tambin que la alta reactividad de la acetilhidrazina con los grupos sulfihidrilos ocasiona deplecin de los niveles de glutatin, los cuales son necesarios para la supervivencia celular. La Sociedad Americana del Trax y el Centro para el Control y la Prevencin de las Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos sugirieron en el ao 2000 administrar por dos meses la combinacin de rifampicina con pirazinamida. En septiembre del mismo ao se report el primer caso de hepatitis grave y en agosto de 2001 el CDC haba reportado 23 casos de lesin heptica relacionada con esta combinacin de medicamentos, de los cuales 16 requirieron trasplante heptico. Se plantea que la unin de estos dos medicamentos antituberculosos incrementa el estrs oxidativo produciendo alteracin heptica.

Con base en varios modelos experimentales se han propuesto diferentes tratamientos para la toxicidad heptica; cabe resaltar que algunos de ellos le dan gran relevancia al desequilibrio entre el estrs oxidativo, el fenmeno de la peroxidacin y los sistemas antioxidantes endgenos. Los hallazgos obtenidos hasta el momento pueden ser en el futuro alternativas para el tratamiento de la lesin heptica inducida por los medicamentos antituberculosos, pero hasta ahora son solo modelos experimentales y no hay estudios clnicos que aporten datos confiables sobre la eficacia y la seguridad de estos tratamientos en los seres humanos.2427 Hasta la fecha no se ha encontrado un tratamiento mejor para la toxicidad heptica inducida por medicamentos antituberculosos que suspender la administracin de stos. Esta medida se recomienda cuando haya aumento tres veces por encima del lmite superior normal en los niveles de aminotransferasas, hasta que disminuyan a 1,5 veces por encima de dicho lmite. Una vez normalizados los niveles de aminotransferasas se reanuda la administracin de los medicamentos antituberculosos previamente suspendidos.12,17,18 La razn para considerar la reintroduccin del tratamiento antituberculoso con medicamentos como isoniazida y rifampicina se debe a que los esquemas que no incluyen estos frmacos son ms prolongados, de menor eficacia y con mayor riesgo de resistencia. Es importante que en el proceso de reintroducin de los medicamentos antituberculosos se haga un seguimiento cuidadoso de las pruebas de funcin heptica dos veces por semana. 12,17,18 El tratamiento no se reanuda inicialmente con rifampicina, pues induce la isoenzima 2E1 del citocromo P 450 (CYP 2E1), favoreciendo la produccin de monoacetilhidrazina; se propone entonces reanudarlo con estreptomicina a dosis plenas e isoniazida, iniciando con una sexta parte de la dosis total, con aumentos diarios de una sexta parte, hasta llegar a la dosis usual, en el lapso de una semana. Si al cabo de este tiempo las pruebas de funcin heptica estn alteradas, se suspende la isoniazida; por el contrario, si son normales, se reanuda la rifampicina en la segunda semana aumentando diariamente una sexta parte de la dosis. Si las pruebas se alteran se suspende este ltimo frmaco, pero si continan normales se adiciona pirazinamida a la tercera semana de tratamiento con incrementos similares a los usados para los otros medicamentos. Si se alteran las pruebas se suspende la pirazinamida y se adiciona otro medicamento antituberculoso (Figura n. 1).

http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S01 21-07932008000100005&script=sci_arttext http://www.hcvadvocate.org/pdf/medicamen tos.pdf