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Fibrodisplasia Osificante Progresiva

Lucha entre la vida, la ciencia y la muerte

Fibrodisplasia Osificante Progresiva


Lucha entre la vida, la ciencia y la muerte

Karen Vsquez Correa

Universidad de Antioquia Facultad de Medicina 2011

CONTENIDO
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Introduccin.. 6 Algunos datos histricos 8 La FOP segn Frederick Kaplan 11 Mecanismo fisiopatolgico 16 Pautas para su reconocimiento 22 Tratamiento.. 26 Sitios de apoyo 32 Bibliografa. 34

Introduccin
A pesar que el hombre mediante la tecnologa ha superado barreras que tiempo atrs se pensaban inalcanzables, la ciencia contina en su carrera por desatar nudos enigmticos que para el ser humano no tienen respuestas comunes o an definidas. Es as como la medicina valindose de la investigacin trata de dar soluciones a problemas que se plantean en enfermedades tales como la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP), un verdadero enigma. Se ha dicho que la FOP no tiene cura alguna, es una afeccin poco frecuente del tejido conectivo, que suele comenzar en la primera o segunda dcada de la vida, y se caracteriza especialmente por malformaciones congnitas bilaterales del primer artejo y osificaciones de los tejidos blando, usualmente precedidas por un trauma, que al fin de cuentas llegara a desencadenar la FOP, la cual, con el progreso del cuadro clnico, produce una inmovilidad permanente de las articulaciones [1], convirtiendo prcticamente en una estatua a sus portadores, sin mostrar predileccin sexual, racial o tnica.

En estudios publicados por la revista Nature Genetics, los cientficos establecen que la FOP es una enfermedad autosmica dominante que se presenta en el cromosoma 2q23-24, en la cual una persona slo necesita recibir el alelo anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad causada por un gen mutado que afecta a las Protenas Morfogenticas seas (BMP), que controlan la formacin y reparacin del esqueleto. Esta idea les llev a identificar un gen denominado Activin tipo 1 o ACVR1, que controla uno de los tres principales receptores de las BMP [2]. Aunque es posible para las mujeres con FOP concebir y tener hijos, es peligroso y atenta contra su vida. El hueso heterotpico en el trax, abdomen y la pelvis limita severamente la capacidad del cuerpo a adaptarse al crecimiento del feto en el tero. Como resultado, slo unas cuantas personas deciden concebir [3]. Vale la pena resaltar que la enfermedad no es la que acaba en s con la con la vida del paciente, sino ms bien la patologa respiratoria que se produce debido a la disminucin de la elasticidad de la caja torcica.

Algunos datos histricos


La primera mencin de casos de Fibrodisplasia Osificante Progresiva se remonta a 1692 por Guy Patin y, luego, por Frake en 1739. En 1924 Noble propuso dividirla en tres categoras: miositis osificante progresiva, miositis osificante circunscrita progresiva y miositis osificante circunscrita sin antecedentes de traumatismo. Pero fue slo hasta 1969 cuando Munchmeyer describi la enfermedad [4]. La enfermedad fue bautizada primeramente como Miositis osificante progresiva, puesto que muchos de los msculos de los pacientes parecan haberse transformado en hueso. Pero a mediados de 1970, un mdico llamado Victor McKusick, de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, le cambi el nombre por el de Fibrodisplasia Osificante Progresiva. El cambio se debi a que, a esas alturas, ya se haba comprobado que en ella no slo el msculo se converta en hueso, sino cualquier tejido fibroso, desde las aponeurosis hasta los tendones, pasando por los ligamentos, las cpsulas articulares y las fascias. Es por eso que hoy se conoce por sus siglas grecolatinas: Fibrodysplasia Ossificans Progressiva [5].

De la fecha, hasta nuestros das, son muchos los estudiosos que han abordado el tema de la FOP; dentro de stos se destacan: Johns Hopkins, Michael Zasloff, John Freke, Victor McKusick y Frederick Kaplan.

Jonathan Richardson Bass, el ms clebre portador de FOP del siglo XIX

Osificacin heterotpica

La FOP segn Frederick Kaplan


Debido al importante trabajo que desde 1987 viene desempeando el Dr. Frederick Kaplan M.D. frente al tema de la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP), por lo cual figura actualmente como el Director Center for Research in FOP & Related Disorders, de la Universidad de Pennsylvania y mxima autoridad mundial de FOP, se hace necesario exponer, desde la perspectiva de tal facultativo, algunas anotaciones:
La Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) es una rara alteracin autosmica dominante del tejido conectivo caracterizada por la malformacin de los dedos grandes del pie en el nacimiento (congnito) y el progresivo crecimiento post-natal de huesos extra (osificacin heterotpica) en el interior del tejido blando [5].

La osificacin heterotpica generalmente aparece dentro de la primera dcada de vida a continuacin de brotes que pueden ocurrir sin ninguna causa aparente o en respuesta a algn trauma (espontneo o inducido). Estos brotes son frecuentemente mal diagnosticados como tumores y se caracterizan por grandes bultos dolorosos en el tejido blando conectivo incluyendo tendones, ligamentos, fascia y msculo esqueltico. Los bultos pre-seos (aparecen antes de que se forme hueso), especialmente aquellos que involucran el tronco, ocasionalmente desaparecen de manera espontnea [5]. Los bultos progresan a travs de un proceso en el cual el cartlago madura formando hueso heterotpico (va endocondral). Episodios progresivos de osificacin heterotpica conducen a inmovilizar (anquilosar) las principales articulaciones del tronco-espalda y miembros, brazos y piernas (esqueleto axial y apendicular), volviendo imposible los movimientos [5].

Videos
Para la visualizacin de la siguiente informacin complementaria, favor hacer clic sobre los enlaces que se presentan a continuacin.

Video 1
Con la valiosa participacin de la mxima autoridad en FOP, el Dr. Frederick Kaplan.

Video 2, parte I
Jornada Preparatoria del II Encuentro Latinoamericano de FOP (3 de julio de 2010, Buenos Aires-Argentina), a cargo de la Fundacin FOP, quienes presentan una clara explicacin sobre tal temtica.

Video 2, parte II
Continuacin de la explicacin que hace la Dra. Patricia Delai, en representacin de la Fundacin FOP.

Mecanismo fisiopatolgico
Una gran riqueza de nuevos conocimientos sobre la naturaleza de la FOP (gentica molecular, patologa y fisiopatologa) ha provisto de potenciales blancos para la intervencin teraputica [5]. Glbulos blancos especiales de la sangre (lnea de clulas linfoblastoides) derivados de pacientes con FOP producen una gran cantidad de protenas osteomorfognicas tipo 4 (BMP4) y pequeas cantidades de las protenas que bloquean y eliminan las BMP4 (como Noggin y Gremlin) [5]. La falla que presentan las clulas de FOP en producir apropiadamente algunos antagonistas y supresores de la BMP4 en respuesta a una seal de la misma, apoya la idea de que existe una prdida de retroalimentacin negativa por la cual los niveles de expresin de las BMP4, y as tambin su actividad, pueden estar acentuadamente elevados y sostenidos en la FOP [5].

La osificacin heterotpica en la FOP se inicia en la infancia, y puede ser inducida por traumatismos quirrgicos, lesiones del tejido blando, inyecciones intramusculares, inyecciones para procedimientos dentales, o enfermedades virales similares a la influenza (gripe). BMP4, la protena que estimula la produccin sea en la FOP, es producida por el msculo esqueltico y puede ser producida en los lugares del tejido blando donde hay lesiones. En circunstancias normales, la BMP4 estimula fuertemente la produccin de varios antagonistas de las BMP, protenas y sustancias que intentan detener la accin de la BMP4 y el crecimiento seo resultante [5]. Una respuesta adormecida del antagonista de la BMP4 despus de un traumatismo en el tejido, como vemos en la FOP, permitira la rpida expansin de la BMP4 en el cuerpo o desencadenara una formacin progresiva de huesos. Esto tambin aumentara el crecimiento de un tejido fibroso, altamente vascularizado que ayudara a explicar la formacin explosiva de hueso vista durante un brote de la FOP [5].

Estos hallazgos en FOP ilustran la importancia de un balance crtico entre las protenas productoras de hueso como la BMP4 y sus antagonistas y sugieren un potencial para el desarrollo de estrategias de tratamiento basadas en los antagonistas de las BMP [5]. Adicionalmente, las clulas de FOP, poseen un defecto intrnseco en la habilidad de regular los niveles de BMP4 a travs de un amplio rango de eventos metablicos y del ciclo celular producidos in vitro. En clulas normales, los niveles de las BMP4 son mantenidos y verificados rigurosamente a travs de todas las fases del ciclo celular, mientras que en las clulas de FOP, las concentraciones parecen variar dramticamente. La incapacidad de las clulas de FOP de regular en forma apropiada la concentracin de BMP4 a travs del ciclo celular debe reflejar un defecto bsico en la regulacin de la senda de BMP4 [5].

Alternativamente, el defecto en un gen que afecta slo una parte de la senda de la BMP4 puede tener repercusiones secundarias que se difunden. Esto sugiere que los genes que codifican las protenas que regulan las BMP4, las molculas de la clula que reciben la seal de las BMP4 (receptores de BMP4) y tal vez las protenas que degradan las BMP4 o las clulas que reciben la seal de las BMP4 (los conocidos receptores), pueden ser disfuncionales en las clulas FOP [5].

Un anlisis de la patologa molecular de la actividad de los receptores de las BMP4 en la superficie de las clulas de FOP est comenzando a dar una comprensin crtica en relacin a los mecanismos moleculares subyacentes en los eventos iniciales de la FOP. Una comprensin fundamental sobre la regulacin gentica y molecular de las sendas de las BMP en las clulas de FOP conducir a aproximaciones teraputicas ms racionales para esta enfermedad [5].

Las biopsias de pacientes con lesiones tempranas de FOP, obtenidas antes del diagnstico definitivo de la enfermedad, demuestran una gran cantidad de clulas sanguneas (linfocitos B y T perivasculares), que subsecuentemente migran al interior del msculo esqueltico afectado. La muerte masiva de fibras de tejido msculo esqueltico es vista en biopsias de lesiones iniciales [5].
Lesiones en estadios intermedios son microscpicamente indistinguibles de la fibromatosis agresiva juvenil (una enfermedad en la cual se desarrollan tumores en nios) y exhiben edemas intensos e inflamaciones acompaados por el crecimiento de vasos sanguneos y nueva formacin sea. Las clulas expresan grandes cantidades de protenas productoras de hueso (BMP4) y protenas del msculo liso; pero el origen exacto de estas clulas an es desconocido. Una abundancia de tejido de mastocitos (clulas que desencadenan la reaccin del sistema inmunolgico) fue identificada en cada estadio del proceso de la enfermedad. stos pueden causar muchos de los sntomas de la FOP (edema, inflamacin, crecimiento seo) [5].

Mientras que el desarrollo de la progresin de una lesin de FOP sigue un patrn general de invasin por clulas blancas (infiltracin linfocitaria), muerte de tejido msculo esqueltico, desarrollo de reas fibrosas (fibroproliferacin) y desarrollo de vasos sanguneos que conducen a la formacin sea (angiognesis, condrognesis y osteognesis), todas las etapas del desarrollo de este proceso estn presentes en un brote de FOP dentro de un plazo de das despus de su inicio, dando evidencia de que diferentes partes de los brotes de FOP maduran a diferentes ritmos [5]. Por ejemplo, la parte externa parece madurar de una forma mucho ms rpida que la parte interna. En realidad, todos los estadios de desarrollo estn presentes muy pronto despus de su aparicin inicial y cualquier intento que logre parar o inhibir la maduracin del proceso probablemente involucrar la inhibicin de mltiples etapas en el desarrollo del proceso. As, cunto ms tempranamente se pueda controlar un brote, mayor ser la probabilidad de prevenir la formacin de hueso heterotpico. En teora, el mejor enfoque podr prevenir exitosamente el inicio de la osificacin heterotpica [5].

Pautas para su reconocimiento


A la fecha se han detectado alrededor de 2,500 personas en el mundo; la incidencia se estima en 1 portador por cada dos millones de nacidos vivos. El 75% de la poblacin afectada presenta deformidades que ayudan al reconocimiento de la enfermedad: Hallux valgus, amplios cuellos femorales, metacarpianos cortos, poca capacidad pulmonar, ligero retraso mental [4]. Las primeras manifestaciones clnicas de la enfermedad se dan en una edad promedio de 5 aos, y se caracterizan por la aparicin de grandes reas de tumefaccin dolorosa, compuestas por tejido fibroproliferativo altamente vascularizado, y aparicin de cartlago heterotpico, con posterior formacin de hueso extraesqueltico. La cifoescoliosis es un hallazgo comn, y es secundaria a la formacin de barras asimtricas de hueso heterotpico y a la osificacin de los msculos paravertebrales [6].

La principal manifestacin radiolgica consiste en la presencia de calcificaciones heterotpicas que comprometen la cintura escapular y los tejidos blandos del cuello, con formacin de huesos tubulares y planos que poseen cortical y pueden presentar cambios de desgaste o fractura similares a los que suceden en el esqueleto axial normal. En los pies se encuentra microdactilia, con acortamiento del primer metatarsiano y de las falanges, o ausencia de estas en el primer dedo de forma bilateral, as como hallux valgus [6]. Los datos radiogrficos aparecen de dos a cuatro semanas despus de la lesin. El diagnstico es clnico y radiolgico y se observa la evolucin del paciente y la formacin de hueso extraseo [4]. En la columna cervical se presenta aumento del tamao de los elementos posteriores vertebrales, con cuerpos vertebrales altos y delgados, as como fusin de las articulaciones facetarias. Otras manifestaciones esquelticas son la clinodactilia, los osteocondromas y las malformaciones de la articulacin temporomandibular [6].

La tomografa computarizada y la resonancia magntica detectan de manera precoz la inflamacin de los planos fasciales y musculares antes del desarrollo de la osificacin heterotpica. La resonancia magntica demuestra lesiones de alta intensidad en T2, de aspecto inespecfico de los tejidos afectados, hallazgos similares a los encontrados en otros procesos tumorales o infecciosos, lo que hace difcil su diferenciacin, a menos que se cuente con una sospecha clnica adecuada [6]. Se presenta dolor sbito de una a dos semanas despus de traumatismos leves, con edema, aumento de la temperatura en la regin afectada, disminucin de los arcos de movimiento, aumento de la fosfatasa alcalina y de la velocidad de sedimentacin globular. El dolor disminuye de forma progresiva [4].

A continuacin se presenta un video que puede ilustrar aquellos rasgos que son caractersticos a la hora de hacer un diagnstico sobre FOP:

Fuente de musicalizacin: Savage Garden. Affirmation: two beds and a coffee machine. SAYCO - ACINPRO. 1999 Sony Music Entertainment.

Tratamiento
El tratamiento efectivo para la FOP estar basado probablemente en el conocimiento total e integrado de su fisiopatologa celular y molecular. De esta forma, actualmente se conciben diferentes intentos por mejorar la calidad de vida de tales padecientes, sin que resulten lo verdaderamente apropiados por los subsecuentes efectos secundarios que acarrean algunos de ellos. Entre los innumerables intentos estn: Trasplante de mdula sea (clulas madre), el uso prolongado de Corticosteroides, uso de Inhibidores de mastocitos y de ciclooxigenasa 2, el suministro de Aminobifosfonatos y de Antagonistas de las BMPs; as como la utilizacin de Agentes anti-angiognicos, Talidomida, Retinoides, de Inhibidores de mineralizacin, de Agentes quimioteraputicos, de radioterapia y de ciertos Relajantes musculares [5].

El trasplante alognico de mdula sea (trasplante de mdula sea utilizando clulas madre de un donante) ms a menudo reemplaza todas las clulas hematopoyticas productoras de sangre/hueso, por lo que sto debera curar la enfermedad. No obstante, el recambio metablico no es instantneo. Inmediatamente despus del trasplante alognico tradicional, hay una respuesta inflamatoria tremenda a la quimioterapia y/o radioterapia (necesarias para suprimir el sistema inmune para minimizar el rechazo), que podra causar que las clulas hematopoiticas anormales restantes se activaran y dispararan una osificacin heterotpica catastrfica. An ms all de los siguientes seis a doce meses, glbulos blancos restantes o residuales del paciente podran disparar hueso heterotpico. Mientras la frecuencia y severidad de tales episodios podran en teora declinar a lo largo del tiempo, el paciente podra morir de las complicaciones antes que la cura pudiera ser efectiva [7]. Cualquiera sea la gnesis (comienzo) celular de FOP, curar la enfermedad a travs de trasplante de clulas madre requiere que los pacientes sobrevivan al extremadamente peligroso trasplante en s mismo [7].

La prevencin de traumas en el tejido blando y daos en los msculos, tanto como la prevencin de cadas, siguen siendo una medida clsica en el manejo de FOP. Las inyecciones intramusculares deben ser cuidadosamente evitadas. La nica excepcin a esta regla pueden ser inyecciones contra la gripe en pacientes mayores que ya han experimentado fusin de articulaciones (anquilosis), pero que tienen riesgo importante de complicaciones cardiopulmonares por la infeccin de gripe [7]. Las inmunizaciones de rutina contra la difteria ttanos coqueluche (tos ferina) (DPT) administradas a travs de inyecciones intramusculares causan un riesgo sustancial de osificacin heterotpica permanente en el lugar de la inyeccin, en tanto que inmunizaciones contra el sarampin, paperas y rubeola administradas por va subcutnea y las tomas de sangre de rutina (venipuntura) no generan riesgo significativo [7].

La fundamentacin lgica para el uso de los corticosteroides de modo temprano en el curso de un brote de FOP est basada primordialmente en su potente efecto supresivo sobre los linfocitos, clulas que se ven en las lesiones FOP ms tempranas [7]. Numerosas comunicaciones a informes sobre ancdotas dentro de la comunidad FOP sugieren que un breve curso de 4 das de altas dosis de corticosteroides comenzadas dentro de las primeras 24 horas de un brote puede reducir la intensa infiltracin de linfocitos y el edema del tejido vistos en los estadios tempranos de la enfermedad. El uso de corticosteroides debe estar restringido a los tratamientos sintomticos tempranos de brotes que afectan articulaciones importantes. Los corticosteroides no deben ser utilizados para el tratamiento sintomtico de brotes que involucran la parte posterior del cuello o el tronco debido a la larga duracin y naturaleza recurrente de estos brotes, y la dificultad en la evaluacin del comienzo mismo del brote [7].

La terapia gentica con noggin contina siendo el tratamiento ms promisorio a largo plazo para FOP basado en el actual conocimiento de la enfermedad. Est involucrado en el control de la cantidad de esqueleto y hueso que es formado a travs de la regulacin de concentraciones de BMP4 disponible en el tejido del cuerpo. Por esta razn, el noggin es promisorio para controlar el crecimiento seo exuberante de FOP [7]. Para finalizar, los bifosfonatos y los esteroides pueden frenar la evolucin pero no logran su regresin. El etan-1-hidroxi-1-difosfonato (etidronato) es un inhibidor de la mineralizacin sea y acta disminuyendo la osificacin de nuevos ndulos, pero no influye sobre las lesiones osificadas antiguas. Las neumonas deben ser tratadas agresivamente pues son una amenaza de vida y estos pacientes deben ser vacunados contra el virus de la influenza y el Haemophilus por va intradrmica [8].

Por lo anterior, es importante recordar que la FOP es una enfermedad rara e incapacitante que todava no tiene un tratamiento efectivo que pueda curarla o detener su progresin; por lo cual tanto mdicos, como los dems profesionales de la salud, junto a los pacientes y sus familias deben ser educados sobre la enfermedad, puesto que el mejor acercamiento sigue siendo el diagnstico temprano y la prevencin frente a traumas quirrgicos y dems procedimientos invasivos.

A continuacin, se hace la presentacin del siguiente video, en el cual pueden evidenciarse algunos de los puntos de vista de quienes la padecen:

Sitios de apoyo
Se presentan algunos enlaces para que quienes por una u otra razn estn interesados en la temtica de la FOP, accedan a ellos. Vale la pena anotar que los sitios que aqu se registran son slo algunos de los muchos existentes: Fundacin FOP [internet]. Argentina; c2005. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.fundacionfop.org.ar/ International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association [internet]. Estados Unidos: IFOPA; c1988. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.ifopa.org/ Asociacin Espaola de Fibrodisplasia Osificante Progresiva [internet]. Espaa; c2008. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.aefop.org/

Federacin Espaola de Enfermedades Raras [internet]. Espaa; c2009. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.enfermedadesraras.org/index.php?option=com_content&view=article&id=839
European Organisation for Rare Diseases [internet]. Europa: EURORDIS; c1997. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://archive.eurordis.org/secteur.php3?id_rubrique=199 Federacin Espaola de Enfermedades Neuromusculares. Fibrodisplasia Osificante Progresiva [internet]. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.asemgalicia.com/biblioteca/enfermedades/fichas_a_z/1402%20FIBRODISPLASIA.pdf EcuRed. Fibrodisplasia Osificante Progresiva [internet]. [Consultado 2011 Dic 15]. Disponible en: http://www.ecured.cu/index.php/Fibrodisplasia_Osificante_Progresiva

Bibliografa

Referencias bibliogrficas
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4.

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En la siguiente direccin podr encontrar algunos aspectos que complementan la informacin que aqu se present: http://fibrodisplasia-osificante-progresiva.blogspot.com/