MOVIMIENTO Y METABOLISMO DE LIPIDOS

UNIVERSIDAD NACIONAL HERMILIO VALDIZAN DE HUNUCO

FACULTAD DE MEDICINA E.A.P. MEDICINA HUMANA

MOVIMIENTO Y METABOLISMO DE LPIDOS

Curso: BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

LOS LIPIDOS
Son las biomolculas que ms diversidad presentan. Las clulas utilizan lpidos para almacenar energa, construir membranas, sealizar adentro de las clulas, formar barrera de permeabilidad especializada y proteger las clulas de compuestos qumicos muy reactivos. Los cidos grasos son oxidados en la mitocondria para liberar energa para las funciones celulares. Se almacenan y transportan en forma de triglicridos. Son precursores de los fosfolpidos, el esqueleto de la membrana celular. 3

 cido Graso Saturados

Posee en su estructura solo enlaces simples, los que contienen 14 o 16 tomos de carbono, se forman a partir de acetil CoA por dos enzimas: la cido graso sintetasa y la acetil CoA carboxilasa, estas enzimas son halladas en: clulas animales (citosol) y en clulas vegetales (cloroplastos). Existen algunos que pueden ser elongados en la mitocondria o en el RE. MIRISTATO (14C) PALMITATO(16C) ESTERATO(18C)

cido Graso Insaturado

Posee en su estructura dobles enlaces. La presencia de doble enlace crea una angulacin en la cadena hidrocarbonada que impide empaquetamiento intramolecular por lo que son ms fluidas. Adems no son sintetizadas por el ser humano por eso lo obtiene de la dieta.
OLEATO(18C) LINOLEATO(18C) ARAQUIDONATO(20C)

FOSFOLPIDOS
Principales fosfolpidos: COLINA (fosfatidilcolina o

lecitina)
SERINA (fosfaditilserina o

cefalina)
ETANOLAMINA

(fosfatidiletanolamina o cefalina)
INOSITOL (fosfatidilinositol)

SINTESIS

SINTESIS

DE ENTRADA O SALIDA

Principalmente en el RE.
Algunas en la mitocondria.

De salida: por medio de protenas ABC

Endocitosis /Exocitosis (como parte de las lipoprotenas)

TRANSPORTE

MECANISMO

INTRACELULAR Incluido en las lipoprotenas

Sntesis de fosfolpidos

PLASMALOGENOS
TIPO DIFERENTE DE FOSFOLIPIDO DERIVADO DEL GLICEROL.

Su sntesis esta catalizada por enzimas unidas a la membrana de peroxisomas.

Un derivado: PAF

Reservorio importante de araquidonato (precursor de un gran numero de molculas de sealizacin: eicosanoides)

ESFINGOLPIDOS
SITIO DE SNTESIS

RE y complejo de Golgi.

TRANSPORTE INTRACELULAR

Empaquetados dentro de lipoprotenas.

PROTENA DE UNIN A CIDOS GRASOS ESTRUCTURA: Contiene bolsillo hidrfobo recubierto por lminas beta. FUNCIN: Participan en el transporte lipdico intracelular. NIVELES ALTOS en: Msculos y adipocitos. IMPORTANCIA: La inactivacin del gen de estas protenas convierte al musculo cardiaco que obtiene energa principalmente de los cidos grasos a otro que utiliza glucosa.

Mantiene la asimetra de la membrana facilitando el movimiento de molculas fosfolipidicas de una hojuela a otra.

Un miembro de la SUPERFAMILIA ABC de bombas moleculares pequeas.

Se expresa en hepatocitos. Mueve fosfatidilcolina desde la hojuela citoplasmtica hacia la exoplasmtica para su liberacion posterior dentro la bilis.

Movimiento de lpidos en la membrana

DIFUSION LATERAL Los fosfolpidos pueden desplazarse lateralmente, es decir, en un mismo plano. Este movimiento se caracteriza por ser rpido, aproximadamente de 1m/s.

MOVIMIENTO DE FLIP-FLOP Tambin llamada de alternancia, se presenta cuando los fosfolpidos pueden desplazarse de una capa a otra, este movimiento es muy lento y poco frecuente. Si una molcula de fosfolpido efecta el movimiento de flip flop invierte 100 veces ms tiempo que la que hubiera utilizado en una difusin lateral. Para una distancia equivalente.

MOVIMIENTO DE ROTACIN Se realiza alrededor de su eje longitudinal

DIGESTIN DE LIPIDOS

15

Digestin de lpidos
Todo comienza con la ingestin de alimentos ricos en grasas, stos atraviesan el tracto digestivo hasta llegar al intestino donde se absorben los nutrientes para posteriormente pasar al torrente sanguneo y llegar al corazn para ser bombeado a las clulas del cuerpo; donde se inicia el metabolismo lipdico.

16

Enzimas involucradas
ENZIMAS LIPASA LOCALIZACIN Pncreas

ISOMERASA
COLESTEROLASA FOSFOLIPASA A2

Intestino
Pncreas Pncreas

17

18

PAPL DE LA BILIS EN LA DIGESTIN DE LPIDOS

CIDOS BILIARES: el ms abundante es el cido clico,

en menor proporcin se encuentra el cido quenodesoxiclico. Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -cido glicoclico -cido tauroclico

19

cido glicoclico

cido tauroclico

FUNCIN DE LOS CIDOS BILIARES

Aumentan la funcin de la Lipasa pancretica.
Reducen la Tensin Superficial y con ello favorecen la

formacin de una EMULSIN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lpidos en pequeas partculas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la accin de la lipasa. Favorece la absorcin de Vitaminas Liposolubles. Accin Colertica: estimulan la produccin de bilis.

20

ABSORCIN DE LIPIDOS

21

ABSORCIN:
Proceso mediante el cul las sustancias

resultantes de la digestin ingresan a la sangre a travs de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.

22

 No es indispensable la digestin total de las grasas

neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIN FINA. Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos. En las clulas intestinales se sintetizan nuevamente los TAG. Absorcin del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como steres con AG. 23

24

ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS
Presentan una cubierta antiptica, compuesta de una monocapa fosfolipidica, colesterol y protenas . En su ncleo hidrfobo presenta esteres de colesterol o triglicridos. Apolipoprotenas

Colesterol

Fosfolpidos Triacilgliceroles y steres de Colesterol.

25

Transporte de Lpidos en la sangre

Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lpidos en la sangre: Quilomicrones Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) Lipoprotenas de baja densidad (LDL) Lipoprotenas de alta densidad (HDL) Estn compuestas de diferentes lpidos.

26

27

Estructura del Quilomicrn

28

Estructura de la VLDL

29

Estructura de la LDL

30

Estructura de la HDL

31

32

METABOLISMO DE CIDO GRASO

 Los TAG deben ser hidrolizados antes

de su utilizacin por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares. Los productos formados (glicerol y cidos grasos) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por las clulas que pueden utilizarlo. Los cidos grasos son oxidados en los tejidos.

34

CATABOLISMO DE LOS CIDOS GRASOS

35

-Oxidacin de cidos Grasos

Ocurre en tejidos como: Hgado, msculo esqueltico, corazn, rin, tej. Adiposo, etc. Comprende la oxidacin del carbono del cido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir:
1. 2.

Activacin del cido graso (requiere energa en forma de ATP) Transporte al interior de la mitocondria

36

1) Activacin del cido graso

O

Ocurre en el Citosol.

CH2

CH2 +

OH

El cido graso para ingresar a la mitocondria tiene que activarse unindose a la CoA.

CoA

SH ATP

TIOQUINASA

Mg

++

Pirofosfatasa AMP + PPi O R CH2 CH2 C S CoA 2 Pi

Acil CoA

37

2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.

38

- Oxidacin de Ac. Grasos

Despus de la activacin, los steres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados. -Oxidacin Los cidos grasos son procesados por las mismas 5 etapas cclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molcula de Acetil-CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energa. 39

Porqu se llama -Oxidacin?

En este proceso el carbono del c. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioster.

40

Acil-CoA del paso de activacin

Acetil-CoA Acil-CoA(-2C) 2-Enoil-CoA

3-Cetoacil-CoA Tiolasa
3-Cetoacil-CoA 3-Hidroxia-acil-CoA

2-Enoil-CoA Hidratasa

3-HidroxiacilCoA deshidrogenasa

41

Se obtienen 5ATP por ciclo de b-Oxidacin

INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS

Los acetilos formados en la bOXIDACIN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidacin total a CO2. Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIN OXIDATIVA)

42

En cada ciclo se pierden 2 tomos de C en forma de AcetilCoA.

Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de -Oxidacin. N de ciclos = (n de C) 1 2 En cada ciclo se produce 1 molcula de FADH2 y otra de NADH: FADH2= 2ATP NADH= 3ATP

43

Metabolismo del Colesterol

44

COLESTEROL
La formacin de la bicapa requiere de colesterol En las clulas de mamferos 50-90% de colesterol esta

en la membrana.

Colesterol como precursor

Vit. D

AC. biliares

Hormonas esteroideas

Sntesis de colesterol
Los organismos mamferos obtienen colesterol a travs de dos vas: Va exgena o absorcin de colesterol contenido en los alimentos. El colesterol se encuentra exclusivamente en los alimentos de origen animal, mayoritariamente la yema de huevo, hgado, lcteos, cerebro (sesos) y msculo esqueltico (carnes rojas). Va endgena o sntesis de novo, es la sntesis de colesterol en las clulas animales a partir de su precursor, el acetato, en su forma activada acetil-coenzima A.

47

Acetil CoA + acetoacetil CoA

HMG-CoA HMG-CoA reductasa Mevalonato

Sntesis de NOVO
Colesterol

escualeno

Isopentil pirofosfato

48

TRANSPORTE DE COLESTEROL Y FOSFOLIPIDOS

Como los pasos finales de la sntesis de colesterol y fosfolpidos tiene lugar principalmente en el RE ,deben ser transportados a la membrana plasmtica y las que limitan otros orgnulos Se proponen mecanismos independientemente de la via secretoria mediada por el Golgi.

R.E.

M.P. o de otros orgnulos

LAS VESICULAS TRANSFIEREN ENTRE LAS MEMBRANAS A TRAVES DEL GOLGI.

50

LA TRANSFERENCIA LIPIDICA ES CONCECUENCIA DEL CONTACTO DIRECTO ENTRE LAS MEMBRANAS QUE ESTAN MEDIADAS POR PROTEINAS INMERSAS EN LA MEMBRANA

LA TRANSFERENCIA ESTA MEDIADA POR PEQUEAS PROTEINAS SOLUBLES DE TRANFERENCIA DE LIPIDOS

LA
DROSOPHILA

En la Drosophila el dominio sensor de

esterol de la SCAP responde al nivel celular de fosfotidiletanolamina mas no de colesterol por lo que debe llamarse SENSORES DE LPIDOS

STAR
Un componente bien establecido del transporte de colesterol intracelular es la Protena aguda reguladora esteroidognica. Esta protena es un paso clave determinante de la velocidad de sntesis de hormonas esteroideas.porque controla la transferencia de colesterol de la MME a la MMI(donde atraviesa los primeros pasos de su conversin)

NIEMANNPICK

Esta protena es un segundo contribuyente a los movimientos intracelulares del colesterol. Protena integral de membrana localizada en el compartimiento lisosmico endosmico tardo Mutaciones el esta protena causan acumulacin de colesterol en el compartimiento lisosmico endosmico tardo.

REGULACION POR RETROALIMENTACION DEL METABOLISMO LIPIDICO CELULAR

La deficiencia o el exceso de lpidos (colesterol)para construir cantidades adecuadas de membranas ,causaran sucesos desastrosos .Para evitar esto las clulas mantienen niveles lipdicos apropiados mediante biosntesis o incorporacin de estos.

El transporte del RE al Golgi y la activacin proteoltica Controlan la actividad de los factores de transcripcin SREBP

REGULACIN POR RETROALIMENTACION DEL METABOLISMO LIPDICO CELULAR

Mltiples SREBP regulan la expresin de numerosas protenas metabolizadoras de lpidos

Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares contribuyen a la regulacin de los lpidos en las clulas y en el cuerpo como un todo

El transporte del RE al Golgi y la activacin proteoltica Controlan la actividad de los factores de transcripcin SREBP

Cuando los niveles de colesterol estn normales en nuestro organismo. La SREBPSCAP-Ising1(2) forman un complejo y estn unidos a la membrana del RE.

SREBP
tiene 3 dominios

1.Dominio citoslico Nterminal

2.Dominio central

3.Dominio regulador citoslico

SCAP
8 hlices transmembrana Dominio citolgico Cterminal

5 de estos hlices forman un dominio sensor de esterol

interactan con el dominio regulador de esterol

Cuando hay niveles elevados de colesterol a nivel celular

1.El dominio sensor de esterol de SCAP se une fuertemente a Insig1(2) para evitar la incorporacin del complejo SCAP/SREBP a las vesculas de transporte del RE al Golgi ,ya que en el Golgi se promueve la sntesis de colesterol mediante otros mecanismos .

Cuando los niveles de colesterol caen a nivel celular

1.la insing 1(2) no se unen mas a SCAP y el complejo SCAP/SREBP puede moverse desde el RE al A. Golgi.

2.Ya en el Golgi la SREBP es cortada en 2 sitios por 2 proteasas(SP1 y SP2).

3.El segundo corte en el sitio 2 libera la nSREBP 4.la nSREBP liberado activa la transcripcin de genes que codifica a SER,LDL, HMG-CoA reductasa. 5.la SCAP q se qued sola se va al RE donde puede interactuar con otras insig1(2) y otra molcula SREBP

Mltiples SREBP regulan la expresin de numerosas protenas metabolizadoras de lpidos

La regulacin compleja del metabolismo lipdico (caractersticos delos eucariontes superiores ) se debe en gran parte al SREBP ya que controlan la expresin de protenas que participan en la sntesis, degradacin , transporte y almacenamiento de lpidos Contamos con 3 SREBS en mamferos:

SREBP en
mamferos
Exist en 3 tipos

SREBP1a

SREBP1c

SREBP-2
es codificado por un gen diferente

Estn codificados por el mismo gen

Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares contribuyen a la regulacin de los lpidos en las clulas y en el cuerpo como un todo

Adems de SREBP diversos miembros de receptores (por ejemplo los receptores nucleares que detectan los cambios unindose a los propios lpidos o a sus productos metablicos) y ligandos nucleares regulan el metabolismo lipdico como pueden ser las hormonas esteroides

EJEMPLO
Si en el hgado se incrementa el colesterol se generan oxiesteroles , y se activa LXR(receptor X del hgado ). Una vez activa estimula la expresion de una enzima (7- hidroxilasa )enzima clave que limita la velocidad de la conversin heptica del colesterol en cidos biliares

ATEROSCLEROSIS
La aterosclerosis es una

enfermedad de las arterias en la cual el material graso se deposita en la pared de estos vasos sanguneos y ocasiona un deterioro progresivo y una reduccin del flujo sanguneo. Esta restriccin del flujo sanguneo desde las arterias hasta el msculo cardaco conduce a sntomas como dolor torcico. Los sntomas de la aterosclerosis no se manifiestan hasta que se produce una complicacin.

67

Formacin de clulas espumosas y placa aterosclertica en la arteria

Durante una respuesta inflamatoria los

macrfagos endocitan grandes cantidades de colesterol que acumulan en la pared arterial y los convierten en esteres de colesterol los cuales toman el nombre de clulas espumosas y a medida que estas se acumulen en dicha regin formaran una placa aterosclertica.

68

Beta sitosterolemia
Es una enfermedad de origen gentico que presenta

tanto trastornos metablicos que originan acumulacin de lpidos en distintas partes del organismo principalmente cerca de los tendones y en los parpados como niveles de colesterol elevados en la sangre y enfermedades cardiovasculares prematuras

69

LDL(colesterol malo) y HDL(colesterol bueno)

HDL
Es una lipoprotena que tiene la capacidad de disminuir tanto el colesterol que contienen los macrfagos como la cantidad total de colesterol transportado por todo el organismo reduciendo as la formacin de clulas espumosas

LDL
Es una lipoprotena que se concentra en la pared arterial y contribuye al aumento de clulas espumosas que se acumulan a nivel de esta regin.

70

La hipercolesterolemia familiar (HF) una enfermedad hereditaria caracterizada por el colesterol LDL plasmtico elevado y que ahora se sabe es causada por mutaciones en el gen LDLR(heterocigotos) tienen niveles de colesterol LDL cuatro a seis veces mayor de lo normal.

TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

En la hipercolesterolemia familiar el tratamiento farmacolgico es esencial; no obstante, las modificaciones en el estilo de vida tambin son piezas clave en su abordaje, ya que se ha comprobado que reducen el cLDL y el riesgo cardiovascular. Estas modificaciones incluyen una alimentacin sana, mantener el peso ideal, practicar ejercicio fsico y evitar el tabaco.

ENFERMEDAD DE TANGIERS
Trastorno de origen gentico que se caracteriza por la carencia de la HDL. Por lo que el colesterol se almacena en algunos conjuntos de tejidos como el hgado, amgdala, bazo, vainas nerviosas o la cornea. Riesgos de presentar problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio o accidente cerebro.

 HEPATOMEGALIA.

ALMACEN DE

COLESTEROL EN LA CORNEA.

GRACIAS

76