VLADA-TATIANA DUMBRAVA

doctor habilitat, profesor universitar

Elina Berliba, doctor n medicin

Alcoolul, sub diferite forme, concentraii, gusturi, dar cu acelai tip de efecte este drogul cel mai utilizat n ntreaga lume, avnd avantajul legalitii i, mai ales, al acceptrii fr rezerve de ctre societate, deinnd de multe ori valori de ritual. n literatura medical european relaia direct alcool-boal hepatic a aprut n secolul al XVIII-lea; relaia cu ciroza hepatic a fost descris prima dat de ctre M. Baillie, n 1793.

Ficatul alcoolic poate aprea la indivizii ce pot fi ncadrai n una din urmtoarele categorii:

marii butori cei ce consum alcool n cantiti mari (peste 80g

de alcool/zi mai mult de 5 ani), dar pot menine controlul asupra cantitii de alcool ingerate. Ei nu au probleme sociale sau legale, determinate de consumul de alcool.

butorii abuzivi se caracterizeaz prin imposibilitatea de a-i

ndeplini obligaiile vieii cotidiene, rezultnd dizolvarea vieii de familie, pierderea serviciului sau nerespectarea legilor.

butorii dependeni de alcool se aseamn cu butorii

abuzivi, dar au, n plus, dependen fizic i psihic fa de alcool i nu-i pot impune restrngerea consumului acestuia.

Merit subliniat faptul c nici un studiu nu a artat influena tipului de butur consumat, ci doar a cantitii de etanol pur al acesteia.
10 g de alcool = 30 ml rachiu 10 g de alcool = 100 ml vin 12% 10 g de alcool = 250 ml bere 5%

Un alt element important este faptul c cei care beau zilnic sunt mai afectai dect cei care consum intermitent i dau o ans de recuperare organismului, de aceea cel puin 2 zile pe sptmn este necesar s nu consume deloc alcool.
Sherlock S, Dooley J. Disease of the liver and billiary system. 2002 . ., . . . . // - 2001

Epidemiologie
Consumul de alcool depinde de religie, obiceiuri locale, costul buturilor alcoolice; cu ct este mai ieftin alcoolul, cu att mai frecvent este consumul n populaiile defavorizate. Acest obicei nu ine cont ns de poziia social, fiind afectate toate pturile. La scar global, consumul de alcool este, ns, n continu cretere.
Indicele consumului de alcool pentru Europa, conform datelor OMS, anul 1995 este de circa 9,8 l/om/an, n Rusia 13 l/om/an (. , 2003), n Romnia 7,7 l/om (A. Trifan, C. Stanciu, 2004). n SUA aproximativ 15,3 milioane populaie face abuz sau este dependent de alcool (Mohammed K Ismail, 2005). n Europa, alcoolul este considerat cauza cea mai frecvent a cirozelor hepatice (Kuntz E. 2002).

RAMSTEDT M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 Europeann countries // Addiction 2003

Etiologie

Riscul de afectare hepatic sever crete o dat cu cantitatea i durata consumului de alcool. Pentru brbai, riscul pentru ciroz crete de 6 ori pentru un consum de alcool de 40-60 g/zi i de 14 ori pentru 6080 g/zi, comparativ cu riscul prezent la un consum de 20 g/zi.

Cantitatea de alcool necesar pentru a produce leziuni hepatice severe este 60-70 g alcool pur n zi pentru brbai i mai mult de 20 g/zi pentru femei, consumat nu mai puin de 5 ani.
n cazul femeilor, dozele de risc cirogen sunt semnificativ mai mici.
FRENCH SW. Mechanisms of alcoholic liver injury // Canad. J. Gastroenterol 2000 LUMENG L, CRABB DW. Alcoholic liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 2000 .

Boala hepatic alcoolic (alcoholic liver

disease) cuprinde un spectru larg de modificri, de la cea mai benign hepatomegalia asimptomatic pn la cea mai grav insuficiena hepatic sever cu hipertensiune portal, care au n comun factorul etiologic - consumul cronic, n cantiti mari de alcool. n termini morfopatologici, leziunile induse de alcool sunt: - ficatul gras sau steatoza,

- hepatita acut alcoolic, - hepatita cronic alcoolic, - fibroza hepatic i ciroza hepatic

Kuntz E., Kuntz HD. Hepatology.: principles and practice. Berlin: Springer-Verlag, 2002; Shiff ER, Sorrell M, Maddrey W. Diseases of the liver. 9th Ed, Lippincott Williams and Wilkins, 2003.

BOALA ALCOOLIC A FICATULUI

CLASIFICAREA INTERNAIONAL A BOLILOR, REVIZIA X
Boala alcoolic a ficatului K 70 Distrofia alcoolic grsoas a ficatului K 70.0 Hepatita alcoolic (acut i cronic) K 70.1 (distrofia grsoas cu necroza hepatocitelor i reacie mezenchimal) Fibroza i scleroza alcoolic a ficatului K 70.2 (consecina steatozei hepatice i a hepatitei alcoolice) Ciroza alcoolic a ficatului K 70.3

Dintre consumatorii cronici de alcool la 10-35% se dezvolt hepatita alcoolic i la 21-31% n studiile histologice a fost diagnosticat ciroza hepatic
Progression of alcoholic liver disease in heavy drinkers
Langlet Philippe, Hepato-gastroenterology department, Brugmann University Hospital, Brussels, 2001

Factori de risc
Consumul de etanol n doze ce depesc 4070 g alcool/zi pentru brbai i 20-30 g/zi pentru femei; Durata consumului de alcool mai mare de 5 ani, mediu 15-20 ani;

ARICO S, et all. Amount and duration of alcoholic intake in patients with chronic liver disease: an Italian multicentre study // Ital. J. Gastroenterol. 1994

Factori de risc

Sexul individului
Femeile sunt mult mai susceptibile dect brbaii la apariia injuriei hepatice alcoolice datorit diferenelor sex-dependente n metabolismul hepatic al alcoolului, ct i activitii mai reduse a alcooldehidrogenazei gastrice.

Efectul alcoolului la femei de asemenea este potenat de ctre hormonii endogeni (progesteron), contraceptive, precum i de producia sporit de citokine de ctre celulele Kupffer.
BECKER U, DEIS A, SORENSEN TI et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study // Hepatology 1996

Factori de risc

Factorii nutriionali
Diferite forme de malnutriie pot contribui la dezvoltarea patologiei hepatice alcoolice prin deficiena cronic de proteine, vitamine, minerale. Etanolul deregleaz absorbia i depozitarea substanelor nutritive, deasemenea, scade pofta de mncare pe contul calorajului propriu nalt (7,1 kcal/g). Mai important dect malnutriia pare rolul obezitii, care este considerat factor independent de risc pentru hepatopatiile alcoolice.

Factori de risc

Factorii genetici i constituionali

Viteza de eliminare a alcoolului (difer de cel puin 3 ori) este determinat de polimorfismul genetic al sistemului enzimatic al alcooldehidrogenazei (ADH), aldehid dehidrogenazei (ALDH) i sistemului microsomal de oxidare a alcoolului (MEOS). Predominarea celui mai activ izoferment al ADH ADH2 care metabolizeaz rapid alcoolul n acetaldehid i, n asociere cu forma anomal, mutant a izoenzimei ALDH2 alela ALDH2*2 (este inactiv i nu particip la metabolizarea ulterioar a acetaldehidei) determin un nivel nalt al concentraiei acetaldehidei.

Factori de risc

Factorii genetici i constituionali

Acetaldehida acumulat condiioneaz sensibilizarea sporit ctre buturile alcoolice, care se manifest prin tahicardie, transpiraii, hiperemia fieii, arsuri epigastrice, astenie muscular, ceea ce deseori impune evitarea consumului de alcool. Dac abuzul de alcool nu este sistat, aceste persoane au un risc superior de dezvoltare a hepatopatiei alcoolice din cauza formrii intensive de acetaldehid. Tipul leziunilor hepatice este codificat, de asemenea, de TNF i de enzimele ce induc fibrogeneza. Se menioneaz asocieri ale bolii hepatice alcoolice cu anumite tipuri HLA histocompatibilitate.

Factori de risc

Toxicitatea nalt a xenobioticilor

poate interveni drept cofactor n inducerea ficatului alcoolic. Inducia selectiv a formelor specifice de citocrom P450 de ctre consumul prelungit de alcool sporete metabolizarea i detoxificarea unor medicamente, solveni, anestezice i compui oraganici, a cror metabolii uneori sunt mai toxici dect precursorii.

Factori de risc

Infecia cu virusurile hepatotrope.

Coexistena infeciei cu virus B i C, a cror inciden la alcoolicii cronici este superioar celei din populaia general, duce la o accentuare a severitii bolii hepatice alcoolice. Cele dou noxe, alcoolul i virusul, determin creterea impresionant a riscului pentru cancerul hepatocelular, acesta fiind la 10 ani de 81%, comparativ cu 19% n prezena exclusiv a alcoolului.

DORE GJ, FREEMAN AJ et al. Is severe liver disease a common outcome for people with chronic hepatitis C? // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002

Metabolismul alcoolului

Alcoolul nu poate fi stocat n organism i deci toat cantitatea administrat este metabolizat, predominant la nivel hepatic (aproximativ 80-90%). Circa 10-30% din alcool este metabolizat extrahepatic la nivel gastric, colonic, renal. Acetaldehida intracolonic acumulat ar juca un rol aparte n apariia simptomelor digestive asociate alcoolismului (diaree) i n geneza polipilor sau a cancerului colonic.
FRENCH SW. Mechanisms of alcoholic liver injury // J. Gastroenterol 2000

Metabolismul etanolului

Sistemul citoplazmatic al alcooldehidrogenazei, localizat n citosol; Sistemul enzimatic oxidant microsomal, localizat n reticulul endoplasmatic; Catalaza, localizat n peroxizomi Exist i esterificarea alcoolului non oxidativ.

Efectele toxice ale alcoolului

Modificarea potenialului redox intracelular se

realizeaz prin creterea raportului NADH/NAD i reprezinta baza modificrilor metabolismului intermediar n urma abuzului de alcool.

Excesul de NADH are ca consecin creterea raportului lactat/piruvat, iar hiperlactacidemia contribuie la producerea acidozei, reduce eliminarea renal de acid uric, determinnd hiperuricemia. Modificarea redox este implicat n formarea de colagen, alterarea metabolismului steroizilor i gluconeogenezei.
SHERMAN D, PREEDY V, WATSON RR. Ethanol and the Liver. Mechanisms and Management // N.Y. Taylor, N.Y. Francis. 2002

Cretera raportului NADH/NAD+ , este nsoit de sinteza exagerat a glicero-3fosfatului, acumularea creia crete esterificarea i sinteza acizilor grai, cu inhibarea degradrii i a oxidrii lor de ctre mitocondriile hepatocitare.

Viteza -oxidrii acizilor grai scade ca consecin a micorrii activitii carnitin-palnitoil-transferazei, localizate pe partea intern a membranei mitocondriale. Crete captarea acizilor grai din ser din contul sintezei proteinei ligande transportoare. Se deregleaz includerea trigliceridelor (TG) n componena lipoproteinelor de densitate foarte joas (VLDL), condiionnd acumularea lor n ficat. Aceste fenomene dein un rol cheie n patogeneza steatozei hepatice alcoolice
MORGAN M. Maladie alcoolique du foie: histoire naturelle, diagnostic, aspects cliniques, evaluation, prise en charge, pronostic et prevention. // In Benhamou JP (ed). Hepatologie clinique. Flammarion Medicine Sciences 2003

Patogeneza ficatului alcoolic

Afectarea hepatic indus de consumul de alcool a fost explicat la nceputul secolului ca fiind mediat de deficitul proteic i de cel de colin.

Astzi a fost dovedit c alcoolul i metaboliii si au efecte toxice directe asupra hepatocitului, dar acioneaz i secundar prin activarea endotoxinelor, a citokinelor i a mecanismelor imune

LIEBER CS. Alcoholic liver disease. New insights in pathogenesis lead to new treatments. // J. Hepatol. 2000

Efectele toxice ale acetaldehidei

Formeaz complexe acetaldehidprotein ce servesc ca neoantigeni; mpiedic polimerizarea microtubulilor; Suprim replicarea ADN; Interfereaz cu lanul mitocondrial de transport al electronilor; Altereaz membranele plasmatice; Promoveaz peroxidarea lipidelor prin generarea de radicali liberi i depleia de glutation; Favorizeaz activarea complimentului; stimuleaz formarea de superoxizi; Stimuleaz sinteza de colagen, procolagen i

fibronectin.

Patogeneza ficatului alcoolic

Studii recente menioneaz rolul receptorilor alfa proliferator-activatoare ale peroxisomilor care au un rol deosebit n metabolismul hepatic al acizilor grai. Supresia lor de ctre consumul de alcool contribuie la producerea steatozei hepatice. Pe modele de animale s-a demonstrat c inducia adiponectinei (hormon secretat de ctre adipocite) a fost implicat n aciunea protectoare a acizilor grai saturai mpotriva dezvoltrii steatozei hepatice.

Rolul factorului 1 de transcripie ce rspunde de creterea precoce se pare a avea un rol esenial n producerea steatozei hepatice etanol-induse.

Alterarea funciei mitocondriilor

Impregnarea prelungit cu alcool determin modificri persistente la nivelul mitocondriilor: creterea generrii de radicali liberi, modificarea potenialului membranar, mrirea volumului (megamitocondrii), rupturi ale AND-ului cu inducerea apoptozei. Aceste fenomene determin scderea capacitii de oxidare a acizilor grai, element, la fel, implicat n depunerea grsimilor n ficat.

Hipoxia i fibroza

Predominana perivenular (centrolobular, zona III) a leziunilor alcoolice este explicat prin presiunea sczut a oxigenului n aceast zon i, deci, susceptibilitatea crescut la hipoxie i necroz, dar mai ales prin metabolizarea preferenial a etanolului n aceast arie, fapt sugerat de concentraia maxim a citocromului P450, care n componena sistemului MEOS particip n oxidarea alcoolului.

CUNNINGHAM CC, Energy availability and alcohol-related liver pathology // Alcoholic liver disease. Mechanisms of injury. Alcohol and Health 2003

Hipoxia i fibroza

Necroza i inflamaia induse de alcool pot declana fibroza i pot favoriza dezvoltarea cirozei. Mai mult, alcoolul i metaboliii si au efecte directe asupra metabolismului colagenului i asupra fibrogenezei, fapt ce explic de ce ciroza hepatic alcoolic poate surveni fr hepatita intermediar.

Alcoolul induce proliferarea diferitor celule perisinusoidale (Ito) care produc colagen tip I, III i IV, laminin i au rol n retracia cicatricial i n hipertensiunea portal. O parte din aceste celule ptrund i n spaiul Disse, genernd fibroza pericelular, care se consider predictiv pentru evoluia spre ciroz.

Mecanismele imunologice

Pentru a explica progresiunea ficatului alcoolic n profida sistrii consumului de alcool au fost invocate mecanismele imunologice.

Mecanismele imunologice

Distribuia i persistena limfocitelor T CD4 i CD8 n infiltratul inflamator din esutul hepatic, ca i expresia crescut a antigenelor HLA clasa I i II pe hepatocit i relaia lor cu hialinul alcoolic i necroza evoc rolul limfocitelor T citotoxice n producerea ficatului alcoolic. Intervenia unui mecanism imunologic este atestat i de marea inciden a autoanticorpilor la pacienii cu boal hepatic alcoolic - antinucleari i antimuchi netezi; anticorpi mpotriva unor neoantigene derivate din hialinul alcoolic i complexele protein-acetaldehid. Mecanismele imunologice umorale se manifest prin creterea nivelului imunoglobulinelor serice, predominant Ig A, i depunerea IgA pe peretele sinusoidelor hepatice.
KLASSEN LW, TUMA D, SORRELL MF. Immune mechanism of alcohol-induced liver disease // Hepatology 1995

Hepatita alcoolic a fost prima boal n care s-au demonstrat niveluri plasmatice ridicate ale TNF-alfa, precum i citokinelor inductibile de aceasta IL-1, IL-8, IL-6, nivelurile ridicate ale acestor citokine sunt proporionale cu cele ale endotoxinelor i cu gravitatea bolii, fiind factori de prognostic nefavorabil. Rolul citokinelor n patogeneza ficatului alcoolic a sugerat ideea tratamentului cu factori anti TNF (Pentoxifilina, infliximab)

Rolul endotoxinelor

Rolul endotoxinelor se confirm prin faptul c antibioticoterapia previne leziunile hepatice induse de hepatotoxice (tetraclorura de carbon). De asemenea au fost depistate niveluri plasmatice ridicate ale endotoxinelor i ale anticorpilor antiendotoxine la alcoolici. Concentraia crescut se datoreaz probabil creterii permiabilitii intestinale , mediat de acetaldehida intracolic sau de modificarea florei intestinale sub aciunea alcoolului.
A model summarizing the role of endotoxinactivated Kupffer cells in alcohol-induced liver injury.

WHEELER MD. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcoholic liver disease. Part II Mechanisms of injury // Alcohol and Health 2003

Mecanismul hipertrofiei hepatocitare

Creterea volumului hepatocitar este unul din evenimentele precoce i se datoreaz acumulrii de proteine i de grsimi, asociate cu o retenie hidric care, n final, duce la balonizarea celular
HEPATITA ALCOOLIC PE FON DE STEATOZ HEPATIC MACROVEZICULAR

Morfopatologia leziunilor hepatice alcoolice

Steatoza hepatic
Macroscopic ficatul este mrit, ferm, de culoare galben.

Microscopic poate ave aspect: macrovezicular - infiltrarea grsoas hepatocitar sub forma de picturi mari, ce apare la a 3-a 7-a zi;

microvezicular crete volumul hepatocitului, citoplazma este

nlocuit de picturi mici de grsime, are loc lezarea grav a mitocondriilor, lipoliza intens n hepatocite i distrucia AND mitocondrial;

lipogranulomul are loc ruptura hepatocitelor i eliberarea grsimii n spaiul extracelular

Hepatita alcoolic
Degenerescen balonizant a hepatocitului, Prezena n hepatocite a hialinului alcoolic (corpusculi Mallory) Necroze centrolobulare, Infiltrat inflamator polimorfonuclear n spaiile portale, Proliferare de fibroblati i de esut colagen, condensat n jurul venei centrolobulare.

Liver,Mallory bodies: Alcoholic hyaline

DENK H, et all. Mallory bodes revisited. // J. Hepatology 2000

Ciroza alcoolic
Ciroza micronodular
Septe fibroase, corelate cu necroza celular (creeping collagenosis),
Micronodular Alcoholic cirrhosis

Proliferarea miofibroblatilor i depunerea de colagen n zona 3 Dispariia arhitecturii i dezorganizarea reelei vasculare Deseori este prezent infiltraia gras a hepatocitelor i leziuni de hepatit alcoolic Se constat i o cretere a coninutului de fier n hepatocite

Steatoza hepatic
STH este un stadiu precoce al hepatopatiei alcoolice ce apare la 70-90% din pacieni cu consum excesiv de alcool. Pe fond de abstinen modificrile histologice pot fi complet reversibile.

Tabloul clinic este necaracteristic, se poate manifesta prin: hepatomegalie asimptomatic (60-80%) sindrom dispeptic, greuri, anorexie, dureri surde n hipocondriul drept poate aprea icterul interesarea sistemului nervos (astenie fizic marcat) stigmate endocrine atrofie testicular, ginecomastie, eritem palmar i stelue vasculare carene nutriionale capilaroza care realizeaz "faciesul etilic

Semne biochimice ale steatozei hepatice alcoolice:

hiperbilirubinemia (indirect), creterea AST, creterea -GTP, Glutamatdehidrogenaza moderat crescut, fosfataza alcalin majorat, crete nivelul trigliceridelor i colesterolului macrocitoza.

Hepatita alcoolic este reprezentat de leziuni hepatice degenerative i inflamatorii, condiionate de intoxicaia etilic.
Se distinge hepatita alcoolic acut i cronic. Hepatita alcoolic acut poate evolua n patru forme:

Forma latent Sindromul Zieve Forma anicteric Varianta colestatic

Particulariti clinice i de laborator n hepatita alcoolic

Acuze: astenie, inapeten, poate fi vom, meteorism, diare, dureri n regiunea hipocondriului drept
Febr Obiectiv poate fi: icter, hepato-splenomegalie, stigmate hepatice tegumentare, Edemele, ascita, encefalopatia hepatic sunt tranzitorii Pot fi infecii bacteriene, avitaminoze (B1, C, B12), este posibil dezvoltarea sindromului hepatorenal.

Sindroamele clinice la pacienii cu hepatite cronice

11,70%

HCA

14,70%

29,40% 29,40% 58,80% 67,60% 70,50% 94,10%

HCV

6,70%

73,30% 63,30% 63,30% 83,30%

HCVA

12,90% 16,10% 25,80% 32,30% 67,70% 70,90% 83,80% 20,00% 40,00% Dispeptic Icter 60,00% Dolor Edeme 80,00%

Not: HCA Hepatit cronic alcoolic; HCV Hepatit cronic viral; HCVA Hepatit cronic mixt (viral i alcoolic)
100%

0,00%

100,00% Ascita

120,00%

Astenoneurotic Splenomegalie

Hepatomegalie

Analiza rezultatelor clinice n studiul efectuat n cadrul clinicii noastre a relevat prezena mai frecvent a hepatomegaliei, icterului i semnelor de hipertensiune portal (ascita, edeme) n HCA i HCVA comparativ cu HCV unde predomin sindomul astenoneurotic. Perturbrile clinice sunt mai severe n hepatita mixt HCVA versus HCV i HCA separat.

Sindromul Zieve
Sindromul Zieve - este un sindrom ce definete la un
etilic cronic: icterul de tip colestatic hiperlipidemia anemia hemolitic Clinic se constat alterarea strii generale: anorexie, greuri, vome, diaree, astenie intens dureri abdominale: n hipocondrul drept, epigastice sau n bar; pot avea caracter colicativ febr sindrom colestatic, icter

Indicii de laborator n sindromul Zieve

Bilirubinemie mixt, predominnd cea conjugat Creterea fosfatazei alcaline, -GTP Hiperlipidemie mixt, cu predominana trigliceridelor Hipercolesterolemia, hiperfosfolipidemia Anemia de tip hemolitic: reticulocitoz periferic i ertiroblastoz medular; testul Coombs negativ.

Ciroza hepatic alcoolic

Simptomatologia se instaleaz insidios dup 10 sau mai muli ani de consum excesiv de alcool

Clinic, ciroza hepatic alcoolic n formele avansate se manifest prin manifestrile urmtoarelor sindroame: Sindromul hipertensiunii portale Sindromul ascito-edematos, Sindromul hemoragipar, Sindromul icteric Sindromul neuroendocrin Sindromul hepatorenal Sindromul insuficienei hepatice

Examenul fizic n ciroza hepatic alcoolic

Hepatomegalia (dur, neregulat, nodular, nedureroas cu margine inferioar ascuit), mai rar ficatul poate fi normal sau micorat. Splenomegalia se detecteaz clinic n 30-50% din cazuri, fiind nsoit sau nu de hipersplenism Eritemul palmar: roeaa eminenelor tenare i hipotenare; absena pilozitii i ginecomastie; Contracturi Dupuytren-like, mrirea glandelor parotide, miopatie, polineurit, cderea prului

Examenul fizic n ciroza hepatic alcoolic

Semne evidente de malnutriie cu dispariia esutului adipos i reducerea musculaturii scheletice, n special la nivelul centurii scapulare
Petele albe (white spots): zone cutanate rotunde, mai albe dect restul pielii, corespunztoare unei ischemii, datorit unturilor vasculare; stelue vasculare; Cianoz important, consecin a unei micrountri intrapulmonare, ce duce la diminuarea saturaiei arteriale n oxigen; Degetele hipocratice, cu unghii albe, datorate microunturilor periferice i scderea concentraiei albuminei serice; Crize hipoglicemice, consecina unui hiperinsulinism bazal, ca urmare a unei degradri hepatice sczute a insulinei Diateza hemoragic: hematoame, purpur;

Sindroamele clinice la pacienii cu ciroz hepatic alcoolic i ciroz hepatic viral

50% 43,30% 46,60%

CHV
53,30% 53,30%

66,60% 76,60% 86,60% 71,70% 80,43% 89,10% 58,70% 78,20% 76,10% 80,00% 100,00%

47,80%

CHA

36,90%

Not: CHA ciroz hepatic alcoolic CHV ciroz hepatic viral

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

Astenoneurotic Splenomegalie

Dispeptic Icter

Dolor Edeme

Hepatomegalie Ascita

La pacienii cu ciroz hepatic alcoolic electiv au fost atestate hepatomegalia, icterul i ascita comparativ cu CHV n care mai frecvent s-au depistat sindromul astenic i splenomegalia

Cele mai frecvente complicaii ale cirozei alcoolice:

Coma hepatic ~ 67,2% Hemoragie din varicele esofagiene, mai rar gastrice 95% Sindrom Mallory-Weiss Gastropatia alcoolic Tromboza n sistemul venei porte Sindromul hepatorenal Carcinom hepatocelular - 29% Complicaii infecioase (sepsis, peritonita, pneumonii) Sindrom de malabsobie

Tratamentul bolii hepatice alcoolice

este elementul decisiv i cel mai important n tratamentul bolii hepatice alcoolice.

Suprimarea

consumului

de

alcool

Respectarea

regimului alimentar

echilibrat,

bogat n proteine, vitamine, cu aport caloric corespunztor strii de nutriie a bolnavului. Raia proteic depinde de prezena sau absena encefalopatiei hepatice. Se exclud alimentele prjite, acre, srate, conservele, produsele afumate (Dieta N5). Aportul nutritiv va fi cel puin 30 kcal/corp/zi

Terapia medicamentoas
Silimarina (Silybum marianum)
Silimarina preparat compus din 3 flavonoizi: Silibinum, Silidyanin, Sylicristine alte componente: betain, acizi grai eseniali Silimarin Sedico 140 mg Silimarin plus Sedico

Compoziie: Silymarin ........................140mg Acetylcisteina .................200mg Vitamina E 100mg Vitamina C.....................150 mg Seleniu..... ........... 25 mcg Zinc..................................10 mg Vitamina A 300 I.U.

Cardui marianum

Scot Luper, Alt. Medicine Review, vol.3, 1998

Beneficii ale Silimarinei n boala hepatic alcoolic

Au fost identificate 16 trialuri prospective, randomizate, care au menionat efectele pozitive ale silimarinei n hepatopatii.

din cele 16 studii - 6 au fost adresate hepatopatiilor alcool-induse: s-au evaluat testele biochimice (ALT, AST, bilirubina, FA i malonaldehida), precum i cercetarea histologic pn i dup tratamentul cu Silimarin. S-a dovedit ameliorarea tabloului biochimic i histologic la pacienii cu hepatopatie alcoolic n urma tratamentului cu Silimarin. 2 trialuri au evaluat efectele pozitive ale Silimarinei n ciroza alcoolic i nonalcoolic

Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei n afeciunile hepatice a fost realizat de National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000 Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei n afeciunile hepatice a fost realizat de National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000 www.ahrq.gov/clinic/epcsums/milktsum.htm

Silimarina. Efecte terapeutice

Protejaz celulele hepatice de variai ageni toxici, micornd reacia de rspuns celular la agenii nocivi prin stimularea superoxidazei, normalizeaz coninutul de glutation n hepatocite

Efect antioxidant, datorat interaciunii silimarinei cu radicalii liberi, micornd oxidarea peroxidic a lipidelor membranare, inhib lipooxigenaza, normalizeaz consumul de glutation Stimuleaz regenerarea hepatocitelor, stimulnd ARN-polimeraza i sporind sinteza proteinelor i fosfolipidelor structurale i funcionale

Silimarina. Efecte terapeutice

Efect antiinflamator datorat inhibiiei migrrii neutrofilelor, activitii celulelor Kupfer, sintezei leucotrienilor i formrii prostaglandinelor

Efect antifibrotic prin reducerea proliferrii i conservrii celulelor stelate n miofibroblati

oSporete sinteza proteic, datorit activrii mitozei celulare oReduce sinteza colesterolului, micornd hydroxil-metylglutaril reductaza oEfectul de imunomodulare.

Silimarina
Posologie

Efectele adverse sunt rare, dar totui prezente:

Probleme gastro-intestinale (nausea, diaree, dispepsie, meteorism, anorexie) Cefalee, insomnie, astenie Reacii cutanate (prurit, urticaria,) Artralgii; Rhinoconjunctivit

Posologie: cte 240-500 pe zi,

divizat n 2-3 prize. Doza >1500 mg pe zi poate induce diareea, sporind fluxul i secreia biliar.

Fosfolipidele eseniale stabilizatori ai membranei celulare

Fosfolipidele posed un rol universal n organism, iar afectarea funciilor lor se petrece n maladii virale sau toxice ale ficatului. Astfel, este logic administrarea n organism a fosfolipidelor exogene, cu coninut de acizi grai semisaturai, care se pot include n membrana celular i modula rspunsul enzimatic

Eseniale N, Eseniale forte N,

http://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_15.html.

Fosfolipidele eseniale
conin molecule de polienil-fosfatidilcolin cu concentraie mare de acizi grai polinesaturai EFECTE Aciune hepatoprotectorie Stimuleaz sinteza fosfolipidelor endogene Restabilete structurile membranare a celulei, din contul umplerii fisurilor cu fosfolipidele eseniale Asigur plasticitatea membranar Favorizeaz creterea potenialului metabolic, detoxifiant, energetic al membranei Protejeaz enzimele mitocondriale i microsomale de aciunea alcoolului, toxinelor, virusurilor

Fosfolipidele eseniale
Efecte

Inhib sinteza citochinelor proinflamatorii Posed proprieti antioxidative Asigur funcionarea sistemelor de transport a hepatocitului Proprieti imunomodulatorii Micoreaz apoptoza hepatocitar Stopeaz fibrogeneza Inhib transformarea lipocitelor n fibroblati Particip n sinteza prostaglandinelor Normalizeaz metabolizmul lipidic (scderea colesterolului i trigliceridelor, majorarea fraciei de lipoproteide de densitate nalt.)

Mecanismul restabilirii integritii membranei celulare de ctre ESSENIALE FORTE N

Sudarea locului lezat a membranei celulare (hepatocitelor) Restabilirea activitii membranare ctivarea fermenilor fosfolipid-dependente

Fosfolipidele eseniale
Compozitie: O capsula Essentiale N contine: EPL 300 mg; iar 1
ampula (5 ml) solutie Essentiale N 250 mg de EPL. Acest preparat nu contine complex de vitamine. Conform studiilor recente, eficacitatea Essentiale N este superioar preparatului Essentiale ( . ,2001).

Contraindicatii i efecte secundare nu sunt cunoscute.

Posologie, mod de administrare:

Iniial 500-1000 mg/zi i/v timp de 10-14 zile, ulterior 1800 mg/zi - cate 2 capsule de 3 ori pe zi sau 3 capsule de 2 ori pe zi, administrate cu putin lichid in timpul meselor timp ndelungat (2-6 luni).

ACIDUL URSODEOXICOLIC (Ursosan, Ursofalk)

Hepatoprotector, condiionat de capacitatea AUDC de a stabiliza structura membranei hepatocitare i, astfel, protejaz hepatocitul de aciunea factorilor lezani, inclusiv alcoolul; efect citoprotector de stabilizare a membranei hepatocitare Imunomodulator scade expresia antigenilor de histocompatibilitate HLA-1 pe hepatocit i HLA-2 pe celulele epiteliale ale ducturilor biliare, micoreaz producerea de citokine proinflamatorii; Anticolestatic stimulnd exocitoza n hepatocite prin alfa-proteinchinaza Ca dependent, AUDC diminuiaz concentraia acizilor biliarti toxici; Scade concentraia sanguin i hepatic de acizi biliari, (favoriznd pe de o parte excreia lor biliar, iar pe de alt parte inhibnd absorbia lor la nivelul intestinal)

Acidul ursodeoxicolic

BETTINI R. GORINI M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyl-toxic hepatopathy // Clin. Ther. 2002

ACIDUL URSODEOXICOLIC (Ursosan, Ursofalk)

Determin creterea fluiditii bilei prin modificarea raportului secreie hidroelectric/secreie de mucine Antiapoptozic micoreaz concentraia Ca ionizant intracelular, prentmpin eliberarea citrocromului C din mitocondrii; Inhib disfuncia mitocondrial cauzat de expunerea la acizii biliari hidrofobi

Hipolipidemic reduce absorbia colesterolului ntestinal, scade sinteza hepatic i excreia biliar a lui;
Efect antifibrotic Efect anticanceros

ACIDUL URSODEOXICOLIC
n

patologia hepatic alcoolic URSOSAN,

Ursofalk

se administreaz cte 15 mg/kg/24 ore, n 2 prize dimineaa i seara n timpul mesei, timp de 3-6 luni.

ACIDUL URSODEOXICOLIC
Efecte adverse sunt rare: diaree, constipaii, greuri, dureri epigastrale i n hipocondriul drept, calcificarea calculilor biliari, reacii alergice (prurit cutanat sau erupii cutanate) Interactiuni medicamentoase: Ursosan nu trebuie administrat in acelasi timp cu colestiramina, colestipol sau preparate antiacide ce contin hidroxid de aluminiu, deoarece acestea se combina cu acidul ursodeoxycholic in intestin, impiedicand astfel absorbtia substantei din intestin si reduce astfel eficacitatea acestuia.

Glucocorticoizii
Utilizarea acestora se bazeas pe urmtoarele efecte: Supresia injuriei imun-mediate Aciunea antifibrotic i de inhibiie a eliberrii TNF-alfa Inhibarea produciei de colagen tip I i IV Efect antiinflamator Ameliorare a sintezei hepatice de albumin Rspunsul la tratament este dictat de gravitatea afeciunii. Se folosete pentru evaluare indicele Maddrey folosind formula: 4,6 x (timpul protombinei timpul de control) + bilirubina total 17 Efectele benefice ale glucocorticoizilor se nregistreaz n cazurile severe indice Maddrey peste 32 n hepatita acut dozele sunt de 30- 40 mg Prednisolon timp de 4 sptmni; 20 mg/zi 7 zile i 10 mg/zi 1 sptmn.

Corticoterapia este contraindicat n: - hemoragii digestive superioare, - infecii sistemice, - insuficien renal, - diabet zaharat
Carithers R.L jn, Herlong H.F, Diehl A.M. et al.: Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann. Intern. Med. 1989

Frecvent este ntrebuinat cunoscutul detoxificant

Hepasol A.
Preparatul conine:

Arginin - aminoacid semiesenial necesar pentru sinteza ureei n ficat, protejeaz de hiperamoniemie; Asparaginat - un produs primar necesar pentru sinteza aminoacizilor eseniali, posed aciune anabolizant; Acid malonic particip la formarea ATP n ciclul Krebs, este precursorul aspartatului; Sorbit glucid, surs de energie pentru sinteza ureei; Vitaminele grupei B verigi importante ale proceselor metabolice n ficat. Reprezint o combinaie optimal de substane care particip n ciclul acizilor tricarbonici i n sinteza ureei.

Preparatul Hepasol A se administreaz 500 ml i/v, cu viteza 40 pic/minut.

Sargenor
aspartata de arginin

HEPATOPROTECTOR

Stimuleaz metabolismul proteic:

- asigur aportul de aminoacizi necesari sintezei proteinelor - intervine n sinteza acizilor nucleici ADN i ARN, favoriznd sinteza de proteine la nivel celular

Antitoxic:

- intervine n ciclul ureei, concentraia amoniacului rezultat n urma metabolismului proteic - administrare doz unic n intoxicaiile cu amoniu mpiedic apariia semnelor de intoxicaie

Sargenor
Aspartat de arginin

Posologie i mod de administrare

Aduli:
Copii:

2 - 3 fiole pe zi
ntre 3 i 9 ani: 1 fiol pe zi ntre 9 i 12 ani: 1 - 2 fiole pe zi Fiolele se administreaz diluate n puin ap, de preferin nainte de mas. Durata unei cure de tratament este de 15 zile.

Abordarea anti-TNF
Pentoxifilina

Propiltiouracilul

Inhib eliberarea TNF-alfa i a altor citokine i chemokine Aciune antifibrotic Amelioreaz microcirculaia

Blochez starea hipermetabolic indus de alcool

Are efecte vasodilatatoare directe

Antioxidante Scade hipoxia zonei perivenulare, micornd leziunile
Se recomand n doz de 300 mg/zi pe termin lung.

Scade riscul sindromului hepatorenal

Se administreaz n doz de 200 mg x 3 ori/zi per os, timp de 2 luni.

Akriviadis E., et al. Pentoxifylline impoves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000

S-adenozil-L-metionina (Heptral)

Amelioreaz funcia hepatocitelor Crete fluiditatea membranei Sporete producerea de antioxidani Crete eliminarea radicalilor liberi i a altor metabolii toxici din hepatocite Sporete activitatea colagenazei, activeaz celulele hepatice stelate, mpiedic dezvoltarea fibrozei i a cirozei hepatice. Se utilizeaz preparatul Heptral 400 mg x 2 ori/zi 1-2 luni.
Mato J. M., Camara J., Fernandez-de Paz J., Caballerria L at al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. L. Hepatol. 1999

Metadoxina

Metadoxina conine piridoxalL-2.pirolidone-5-carboxilat,

care n organism se transform n doi metabolii activi: piridoxin i pirolidon carboxilat.

Efecte:

Grbete clearance-ul plasmatic al alcoolului i al acetaldehidei i reduce expunerea ficatului la produi toxici. Restabilete funcia normal de protecie a hepatocitelor prin restabilirea concentraiei de glutation. Accelereaz activitatea enzimelor ALD i ALDH. Restabilete funcionalitatea mitocondriilor lezate de ctre consumul de alcool.

Utilizat n doze 1,0-1,5 g/zi (cte 1 pastil de 2 ori/zi), s-a dovedit benefic n boala alcoolic a ficatului

Antioxidani
administrarea combinat a vitaminei E, A, Selenium, Zinc (Triovit, Trivi plus) a ameliorat tratamentul i a redus rata mortalitii n hepatita alcoolic. Acioneaz asupra radicalilor liberi, rezultani din oxidarea alcoolului.

Suplimentarea nutriional:
Vitaminele: B1 50 mg/zi, B6 250 mg/zi, vitamina A i E;
Acid folic 10-20 mg/zi, Zn, Mg sunt utile la alcoolicii cu denutriie.

Preparate lipotrope - colin, metionin, betain, inozitol. Aminoacizii cu lan ramificat sunt rezervai pacienilor
cu icter i insuficien nutriional important.

Hormonii steroizi androgeni i anabolizani

se folosesc n ideea stimulrii sintezii de proteine i acizi nucleici. Se administreaz la pacienii cu hepatitele alcoolice moderate sau severe, cu malnutriie moderat. Oxandrolonul n doze de 60-80 mg/zi, 1-3 luni.

Colchicina
Reduce depunerea de colagen i gradul fibrozei Inhib migraia leucocitelor polimorfonucleare n ficat Diminueaz asamblarea microtubilor Se administrat n doz de 1 mg/zi 5 zile pe sptmn timp ndelungat.

Transplantul hepatic

Transplantul hepatic este singurul tratament eficace pentru ciroza hepatic, cu o supravieuire posttransplant n jur de 70% la 5 ani

Liver transplantation

Prognosticul
Prognosticul n boala alcoolic a ficatului depinde de: - suprimarea consumului de alcool - severitatea afectrii hepatice.

Asocierea cirozei, prezena icterului sau a ascitei, hemoragia digestiv superioar sunt factori de prognostic nefavorabil.

Profilaxia bolii hepatice alcoolice

Exist tendina, cvasigeneral, de a nu acorda atenie i ngrijire pacienilor cu alcoolism cronic, adesea din cauza lipsei de solicitare sau chiar a refuzului din partea pacienilor a unei asistene medicale. Trebuie de avut n vedere faptul c alcoolismul nu este un viciu moral, ci o patologie social. Se impune, deci, o depistare activ i o supraveghere medical a alcoolicilor cronici, n vederea depistrii precoce a atingerii viscerale, respectiv hepatice.

Profilaxia i tratamentul hepatopatiei alcoolice este strns corelat cu abstinena sau continuarea consumului de alcool.

Profilaxia primar
Const n:

Eliminarea cauzei, adic a consumului sistematic de alcool i prevenirea hepatopatiei alcoolice; Educaia sanitar a populaiei (organizarea discuiilor, leciilor, convorbirilor cu populaia, propaganda medical antialcoolic la televiziune i radiourile locale, pregtirea buletinelor sanitare);

Educaia tineretului care trebuie s nceap din timpul colii;

Aciunea de lmurire trebuie s se bazeze pe o documentaie tiinific, cu exemplificri clinice care s gseasc aderene la auditoriu. Activitatea pentru combaterea abuzului de alcool este o lupt dificil mpotriva unor preri greite. n general nu se merge pe linia unei abstinene absolute, ci mpotriva abuzului, a exceselor, subliniindu-se nocivitatea consumului sistematic, a dozelor mari de alcool pe nemncate.

Profilaxia secundar
Prevede stoparea consumului de alcool i tratamentul respectiv odat cu descoperirea patologiei hepatice alcoolice, ntroducerea unui program complex de reabilitare, ceea ce poate avea efecte benefice curative i de prevenire a evoluiei maladiei.

Se impune o aciune de depistare activ pentru surprinderea stadiului iniial, precoce, cnd se poate conta pe o reversibilitate total a hepatopatiei.
Folosind cteva teste screening CAGE, -GTP, volumul globular mediu, hiperlipidemia, Ig A crescut - se pot depista marii consumatori de etanol i patologia hepatic.

Mulumim pentru atenie

Ch. Darwin Din observaiunile noastre,

ale tatlui i bunicului meu, care dateaz de mai mult de un secol, rezult c nu exist o cauz de suferin, de boal i de mizerie mai puternic dect alcoolismul

Proverb japonez
Cu primul pahar omul bea vin, cu al doilea vinul bea vin, cu al treilea vinul l bea pe om