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Farmacologa

DM
Se define como el incremento de la glucemia que surge

por secrecin nula o inadecuada de insulina por el pncreas, con o sin deficiencia de la accin de la hormona.

DM
CLASIFICACIN: 1. Diabetes Mellitus tipo 1 2. Diabetes Mellitus tipo 2 3. Otros tipos especficos de Diabetes 4. Diabetes Gestacional 5. Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayunas alterada

DM tipo 1
Caracterizada por una destruccin de las clulas beta

pancreticas, deficiencia Absoluta de insulina, tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulino-dependientes).

DM 1
Se distinguen dos sub-grupos:
Diabetes autoinmune:

con marcadores positivos en un 85-95% de los casos, anticuerpos antiislotes (ICAs), antiGADs (decarboxilasa del ac. glutmico)y anti tirosina fosfatasas IA2 e IA2 . Esta forma tambin se asocia a genes HLA.

DM1
Diabetes idioptica: Con igual comportamiento metablico, pero sin asociacin con marcadores de autoinmunidad ni de HLA

DM 1
BASES PARA EL DIAGNOSTICO:
Poliuria, polidipsia y perdida de peso. Glucosa plasmtica de 126 mg/100 ml o mayor despus

del ayuno durante la noche documentada en ms de una ocasin Cetonemia, cetonuria o ambas.

DM
Estudios de laboratorio:
Qumica sangunea Examen general de orina Curva de tolerancia a la glucosa Hemoglobina glucosilada

DM 2
Caracterizada por insulino-resistencia y deficiencia

(no absoluta) de insulina. Es un grupo heterogneo de pacientes, la mayora obesos y/o con distribucin de grasa predominantemente abdominal, con fuerte predisposicin gentica no bien definida (multignica). Con niveles de insulina plasmtica normal o elevada.

DM 2
BASES PARA EL DIAGNOSTICO:
La mayora de los pacientes tiene ms de 40 aos de

edad y es obesa Poliuria, polidipsia, polifagia Puede haber o no perdida de peso Glucosa plasmtica de 126 mg/100 ml en ayuno.

DM
Otros tipos de diabetes: Incluyen pacientes con defectos genticos en la funcin de la clula beta como las formas llamadas MODY (maturity onset diabetes of the young). con patologas pancreticas (pancreatectoma, pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, neoplasia del pncreas, hemocromatosis);

DM
Algunos frmacos o txicos pueden producir diabetes

secundaria (corticoides, cido nicotnico, Lasparagina, interfern alfa, pentamidina) .


Enfermedades como los Sndromes de Down,

Kleinefelter, Turner,enfermedad de Stiff-man y Lipoatrofias.

DM
Diabetes gestacional: Se caracteriza por hiperglicemia, que aparece en el curso del embarazo. La diabetes gestacional puede desaparecer al trmino del embarazo o persistir como intolerancia a la glucosa o diabetes clnica.

DM
Intolerancia a la glucosa: se caracteriza por una respuesta anormal a una sobrecarga de glucosa suministrada por va oral.

DM
Tratamiento farmacolgico: Insulina Hipoglucemientes orales ( sulfonilurea, meglitinidas, derivados de D-fenilalanina, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa alfa).

DM
Insulina: protena pequea con peso molecular de 5808 en seres humanos, contienes 51 aminocidos dispuestos en dos cadenas (A y B) unidos por enlaces de disilfuro.

Insulina Humana
Cadena
Gly Ile Val Glu Gin Cys CysThr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 2 3 4 5 6

S 7

S 10 11

COOH

12 13 14 15 16 17 18 19 20

21

S
S S

NH2 Phe Val AsnGin His LeuCys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val CysGly Glu Arg Gly Phe PheTyr Thr Pro Lys Thr
1

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Cadena

Insulina
Secrecin de insulina: se libera de las clulas beta del

pncreas.
hiperglucemia Incremento intracelular de ATP

Cierre de los conductos de potasio dependientes de ATP

Despolarizacin de las clulas beta

Abertura de los conductos de calcio

Incremento del calcio intracelular y estimulacin de la secrecin de insulina

Insulina
Degradacin: se elimina por el hgado y los riones.
Vida plasmtica de 6 minutos y desaparece de la

circulacin de 10-15 min. Para iniciar su accin debe unirse a receptores

Insulina
El receptor de la insulina es la combinacin de 4

subunidades enlazadas por disilfuro: 2 alfas que se encuentran fuera de la membrana 2 betas que atraviesan la membrana y sobresalen en el interior del citoplasma, La insulina se une a los receptores alfa.

Insulina
Tipos:
Humana Anloga humana

Insulina
Accin rpida, cuya accin comienza en muy breve plazo, aunque dura poco tiempo. 2. Accin breve cuya accin comienza en forma rpida. 3. Accin intermedia 4. Larga accin cuya actividad comienza lentamente.
1.

Insulina de accin rpida


Lispro
Aspartato Glulisina

Permiten la reposicin pandrial 2. Se puede aplicar antes de cada comida 3. Reduce el peligro de hipoglucemia pospandrial tarda.
1.

Insulina Lispro
Primer anlogo de insulina de accin rpida disponible

en el mercado Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 Dmeros que se disocian rpidamente en el tejido subcutneo Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

Anlogos de Insulina
1 GLY ILE VAL GLU 4

CADENA

Insulina Humana
ASN 21 CYS

PHE VAL

CADENA

GLN 5 6 7 CYS CYS

S S
ASN THR 8 GLU SER 9 ILE 10 CYS SER 11 12 LEU TYR 13 14 GLN 15 LEU 16 17 18 TYR

20

19

ASN 3 4 5 6 7 8 9 10 GLN HIS LEU CYS GLY SER

S S

S
THR LYS 30 29

S
TYR PHE HIS LEU 11 VAL 1 2 ARG 22 GLY 23 PHE 25 24 26

PRO THR 27 28

GLU 13

ALA 14

LEU TYR 15 16

CYS LEU VAL 17 18 19

GLY 20

GLU 21

Insulina Lispro
1 GLY 2 ILE VAL GLU 4

CADENA

ASN

S
GLN CYS 6 7 CYS THR 8 SER 9 ILE 10 CYS SER 11 12 GLN 15 LEU 16 17

21 CYS

PHE VAL

CADENA

S
ASN GLU LEU 13 TYR 14

TYR 19

20

18

ASN 3 4 5 6 7 8 GLN HIS LEU CYS GLY SER

S S

S
THR PRO 30 29

S
TYR HIS 9 10 PHE LEU 11 VAL 12 GLU 13 GLY 20 GLU 21 ARG 22 GLY 23 24 PHE 25

LYS THR 27 28

26

DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.

ALA 14

LEU 15

TYR LEU 16 17

VAL CYS 18 19

26

La insulina Aspart es una forma modificada de

insulina en la que un solo aminocido (prolina B28) se cambi por un residuo de cido asprtico. Este cambio redujo la tendencia de la molcula a agregarse en la solucin, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorcin posterior a la inyeccin por va subcutnea

Anlogos de Insulina
Pro

Asp
Tyr Thr Asp B30 Thr A1 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Lys B28 A21 Asn Phe

Phe

Gly

Arg

Glu
Gly Cys Cys Tyr Leu Val

Asn
Tyr Glu Leu Leu Ala Gln

Glu
Tyr Leu Val Leu His Ser Gly B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys

Cys

Ser

Insulina de accin breve


Novolin R ordinaria Humulin R ordinaria Hormona cristalina, soluble de accin breve Se manifiesta en termino de 30 min. Alcanza su mximo 2 y 3 hrs despus de aplicarla. Dura de 5 a 8 hrs

Insulina intermedia y prolongada


Accin intermedia: NPH (protamina neutra de

Hagedorn o isofnica). Comienzo de accin de 2 a 5 h Duracin es de 4 a 12 h Pueden ser combinadas con insulinas de accin rpida (lispro, aspartato).

Insulina de larga accin


Insulina glargina Existe una fase en que su concentracin plasmtica es estable o en meseta. Accin lenta(1 a 5 h) Efecto mximo despus de 4 a 6 h Persiste durante 11 a 24 h Presentacin acida (pH de 4.0)

Insulina Glargina Nuevo anlogo de Insulina de accin prolongada


Modificaciones a las cadenas de Insulina humana Substitucion de glicina en la posicion A21 Adicion de dos argininas en la posicion B30 Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion

Gly

10

1 5

2 0

Asp

Substitucin

10

1 5

2 0

Asp

2 5

3 0

Extensin
Arg Arg

Hipoglicemiantes orales
Secretagogos

Sulfonilureas Meglitinidas Biguanidas Tiazolidiodionas Inhibidores de las alfa-glucosidasas

Sulfonilureas
Son compuestos sintticos derivados de la sulfonilurea,

con sustituciones en los grupos urea y benceno.

Farmacocintica
Se absorben rpidamente en el tubo digestivo y se

unen a protenas plasmticas.


En el hgado se transforman en metabolitos que son

excretados fundamentalmente por el rin, con excepcin de la gliquidona cuya excrecin se produce principalmente por va biliar.

Mecanismo de Accin
Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en la

superficie de la clula pancretica. Este receptor est muy relacionado con las subunidades de un canal de potasio sensible a ATP (kir6.2) La unin de la sulfonilurea al complejo del receptor kir6.2 resulta en el cierre de los canales de potasio e inhibicin del flujo de salida de este ion.

Mecanismo de accin
Esto resulta en la despolarizacin de la clula y en la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje.
Esta entrada de calcio causa la contraccin de los microtbulos y por lo tanto la exocitosis de la insulina a partir de las vesculas.

Sulfonilureas de primera generacin


I.
II. III.

Tolbutamida
Clorpropamida Tolazamida

IV.

Acetohexamida

Tolbutamida
La tolbutamida se absorbe bien pero se oxida

rpidamente en el hgado
La duracin de su efecto es de 6 a 10 hrs.

Su administracin es mejor en dosis divididas


Se puede iniciar con 500 mg antes de cada comida y

antes de acostarse y despus un mantenimiento de 1000 a 1500 mg da.

Clorpropamida
Se metaboliza lentamente en el hgado y un 20 a 30% se

excreta sin cambios en la orina.


Su vida media es de 32 hrs Est contraindicada en pacientes con insuficiencia

heptica o renal.
La dosis de apoyo promedio es de 250 mg en una sola

toma por la maana.

Sulfonilureas de segunda generacin


I.
II. III. IV. V. VI.

Glibenclamida
Glipicida Glimepririda Glibrido Gliquidona Glisentida

Glibenclamida
Se absorbe rpido por va oral y se une a protenas

plasmticas para ser excretada principalmente en la orina. Su pico mximo se alcanza a las 2 a 4 hrs tras su administracin. Su vida media es de aproximadamente 5 hrs.
La dosis inicial es de 2.5 mg da hasta un mximo de 15 a 20 mg diarios fraccionados en 3 tomas

Glipicida
El 90% se metaboliza en hgado a productos inactivos

y slo el 10% se excreta sin cambios en la orina. Su vida media es breve (de 2 a 4 hrs) Su absorcin se retarda con los alimentos por lo que debe ser ingerida 30 min antes del desayuno. La dosis recomendada de inicio es de 5 mg/da hasta 30 mg/da.

Glimepirida
Es metabolizada totalmente en el hgado a sus

metabolitos inactivos
Tiene una accin prolongada y su vida media es de 5

hrs
Puede administrarse en una sola toma al da. La dosis va de un miligramo diario hasta 8 mg como

dosis mxima

Efectos secundarios
Los

principales efectos secundarios hipoglucemia y ganancia de pes

son

En las sulfonilureas de primera generacin tambin

llega a presentarse exantema cutneo, rubor hipermico relacionado con la ingesta d alcohol e hiponatremia

Nateglinida y Repaglinida
La repaglinida es un frmaco derivado del cido

carbamoilmetilbenzoico y la nateglinida es un cido amino derivado de la D-fenilalanina.


Ambos promueven la liberacin de insulina por un

mecanismo similar al de las sulfonilureas.

Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas (TZD) actan como ligandos del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), estos receptores modulan la transcripcin de una serie de genes sensibles a la insulina que participan en el metabolismo de lpidos y carbohidratos.

Mecanismo de Accin
Aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos

perifricos, bsicamente hgado y tejido adiposo.


En el hgado esto provoca una disminucin en la

produccin heptica de glucosa

Pioglitazona
Despus de la administracin oral en ayuno se

observan concentraciones mximas en 2 horas.


Las concentraciones sricas permanecen elevadas

durante 24 horas despus de una dosis diaria nica.

Efectos Secundarios
Los principales efectos secundarios son la ganancia de

peso, anemia y edema que puede llegar a edema pulmonar y falla cardiaca congestiva.
La ganancia de peso es similar a la observada con las

sulfonilureas.

Dosis
Pioglitazona:
En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con a 15 30 mg una vez al da con o sin alimentos Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, deber considerarse el tratamiento combinado.

Inhibidores de la -glucosidasa
Acarbosa

Miglitol (no disponible en Mxico)

Mecanismo de accin
Actan inhibiendo a la -glucosidasa, enzima

responsable de romper los oligosacridos y disacridos en monosacridos para permitir su absorcin. Este retardo en la absorcin de carbohidratos disminuye la hiperglucemia postprandial

Efectos Secundarios
Los principales efectos secundarios son gastrointestinales: distensin abdominal, diarrea y flatulencia que se presentan hasta en el 20% de los pacientes. Esto puede evitarse o disminuirse si se inicia el tratamiento con dosis bajas y se sigue la dieta estrictamente.

Dosis
La dosis inicial de acarbosa (nico disponible en Mxico) es de 50 mg cada 8 hrs y debe administrarse justo antes de cada comida.

Biguanidas
Provienen de la unin de dos molculas de guanidina. Los ms importantes agentes son:
Fenetilbiguanida o fenformina Butilbiguanida o buformina Dimetilbiguanida o metformina

Mecanismo de Accin
Su accin an no se encuentra del todo definida.

Se sabe que disminuyen la liberacin de glucosa por el

hgado.
Disminuyen la gluconeognesis

Mecanismo de accin
Al bloquearse la sntesis de cidos grasos se promueve su oxidacin contribuyendo a la disminucin de la grasa corporal.

Farmacocintica
Metformina se absorbe bien por va oral, no se une a

protenas plasmticas y no sufre biotransformacin, el 90% se elimina por va renal


Metformina puede ser utilizado como monoterapia o en

combinacin con otros HGO.

Efectos Secundarios
Dolor e inflamacin abdominal, anorexia y diarrea se observan en 10 a 15% de los pacientes dependiendo de la dosis.

Dosis
La dosis inicial es de 500 mg/da
Dosis mxima: 2550 mg/da La dosis debe ser dividida ya que el tomar ms de 850

mg en una sola toma puede ocasionar efectos gastrointestinales importantes

Medicamentos sistemicos

Definicin
La Hipertensin arterial es un aumento de la

resistencia vascular debido a vasoconstriccin arteriolar e hipertrofia de la pared vascular que conduce a elevacin de la presin arterial sistmica 140/90 mmhg.

Clasificacin
Hipertensin primaria o esencial es el termino que se

aplica a 95% de los casos en que no es posible identificar la causa. Hipertensin secundaria. Alrededor del 5% de los pacientes con hipertensin tiene causas especficas que se identifican (aldosteronismo primario, enfermedad reno vascular, etc.)

Clasificacin
Categora Optima Normal Sistlica < 120 120-129 Diastlica <80 80-84

Normal alta Hipertensin grado 1 Hipertensin grado 2 Hipertensin grado 3 Hipertensin sistlica aislada

130-139 140-159 160-179 > =180 > =140

85-89 90-99 100-109 >= 110 <90

Manifestaciones clnicas
1. Enfermedad silenciosa, 2. 60% d hipertensos ignoran estar enfermos 3. Prcticamente asintomtica: cefalea y mareo

inconstantes. Magnitud q/no guarda relacin con el grado de elevacin


4. Lecturas de presin constituyen:
a. nico dato p/diagnosticar hipertensin

b. Parmetro que gua el tratamiento

Diagnostico
En pacientes de 18 aos o ms, el diagnstico de

hipertensin arterial se establece con la elevacin sostenida de la presin arterial sistmica con cifras iguales o mayores de 140/90 mmHg. Se debe tomar la presin arterial de manera sistematizada y empleando una tcnica adecuada

Pruebas diagnosticas
En los pacientes hipertensos debe efectuarse, frmula roja, creatinina srica, glucosa srica, electrolitos (Na, K, Ca), colesterol total, HDL, triglicridos y cido rico. Solicitar radiografa de trax. ECG

Tratamiento farmacolgico
Se recomienda como orden de preferencia en la

seleccin de antihipertensivos, el siguiente:


Inhibidores de ECA, dosis bajas de tiazidas, beta-

bloqueadores y calcio antagonistas.

Cuadro 16-1

Frmacos tiles en el tratamiento de la hipertensin arterial

1. Diurticos. Clortalidona, hidroclorotiazida 2. Inhibidores del sistema renina-angiotensina: a. Inhibidores de IECA: captoprilo, enalaprilo, ramiprilo b. Antagonistas de los receptores a angiotensina: losartn, candesartn, valsartn

3. Bloqueadores de los canales de calcio: nifedipina, amlodipina


4. Inhibidores del sistema nervioso simptico: a. Antiadrenrgicos : prazosina b. Antiadrenrgicos : metoprolol c. Inhibidores del tono simptico central: metildopa, clonidina 5. Vasodilatadores directos: hidralazina, nitroprusiato de sodio

Clortalidona, hidroclorotiazida

Diurticos antihipertensivos: clortalidona, hidroclorotiazida


Inhiben al transportador

de sodio y cloro (tbulo distal) su reabsorcin y su excrecin Efecto natriurtico moderado y sostenido-til como antihipertensivo lquido intersticial y plasmtico: retorno venoso, el gasto cardiaco y la presin arterial, el ltimo parmetro se mantiene

Bloquea la formacin o accin de uno de los vasoconstrictores ms potentes

Inhibidores de ECA: captopril, enalapril

Angiotensina II: tono simptico, secrecin aldosterona, bradicinina (vasodilatacin) y retencin de sodio y agua resistencia perifrica, No el gasto, no frecuencia ni la contractilidad cardiacas Captopril es protector cardiaco y renal (los pacientes viven ms)

Efectos secundarios inhibidores de ECA


TA de personas normotensas Hipotensin: riesgo de sncope con 1 dosis Hiperpotasemia, supervisar niveles tos seca c/hipersensibilidad y ardor de garganta (5-35%). Contraindicado en insuf. renal

Angioedema toma un IECA?

Inflamacin de dermis y tejido subcutneo/submucoso.

Antagonistas de receptor para angiotensina II (ARA) Losartan, candesartn, telmisartn


Antagonistas selectivos de AT1; antagoniza acciones perifricas de

angiotensina II Reduce la resistencia perifrica Reduce la hipertrofia cardiaca Todos lo beneficios de los IECA?

Admn oral Contraindicados durante el embarazo RAF: cefalea, mareo Precaucin al conducir y/o manejar maquinaria debido al mareo

Nifedipina, amlodipina

Bloqueadores de los, canales de calcio Nifedipina, amlodipina diltiazem, verapamilo


Bloquean canal tipo L (lento) en corazn y msculo liso: a. coronarias y vasos perifricos (arterias, arteriolas y venas).
Vasodilatacin: disminuye presin total: sistlica,

diastlica, media. Estreimiento (efecto adverso)

Usos:
hipertensin en pacientes con: asma, diabetes, enf.

coronaria, enf. vascular perifrica

Admn. oral; nifedipina en formulaciones de liberacin prolongada

Efectos secundarios del bloqueo de canales para calcio


Dispepsia, malestar

abdominal Dolor muscular, fatiga No administrar verapamilo en pacientes con enf. cardiaca congestiva, debido a su efecto inotrpico negativo (bradicardia)

Antiadrenrgicos 1: prazosina Antiadrenrgicos 1: metoprolol Inhibidores del tono simptico central: metildopa, clonidina

Antiadrenrgico 1: prazosina
Antagonista competitivo de receptores 1 en arteriolas y venas Accin q reduce resistencia perifrica y retorno venoso,
Efecto relativamente rpido (1-2 h) y breve (8-10 h): til en

URGENCIAS HIPERTENSIVAS Alternativo en hipertensin leve-moderada, a menudo combinado (diurtico o bloqueador, y ajustar dosis menor). Mnimo efecto sobre gasto cardiaco, volumen renal y filtracin glomerular Efectos secundarios: Fenmeno de primera dosis: hipotensin postural, taquicardia, palpitaciones, sncope, vrtigo

Antiadrenrgicos 1: atenolol, metoprolol


frecuencia, contractilidad y gasto cardiaco Inhiben liberacin de renina (antagonismo 1 en cl. yuxtaglomerular) Eleccin en pacientes: <60 aos con hipertensin no complicada Cualquier edad c/insuficiencia cardiaca, enf. coronaria o infarto al miocardio (<2 aos). Agente adicional para casos de hipertensin descontrolada.

Efectos secundarios, bloqueadores


Bradicardia HDL, de triglicridos Interrupcin abrupta, puede provocar hipertensin

Antihipertensivos simpaticolticos de accin central central: clonidina, metildopa


Agonistas de receptores adrenrgicos de 2 neuronales cuyas descargas generan la actividad simptica

Puesto que estos receptores son inhibidores, su activacin disminuye la actividad neuronal, de lo que resulta una reduccin de la presin arterial y de la funcin cardaca.

Clonidina, metildopa
Clonidina es un agonista 2 central, oral.

hipotensin por actividad de SN simptico, til: hipertensin moderada resistente a otros frmacos y dao renal Metildopa acta mediante su metabolito metilnoradrenalina Ninguno es antihipertensivo de 1a lnea, por la frecuencia de efectos indeseables: Ambos producen somnolencia, sequedad de boca hipertensin de rebote al suspender el tratamiento (clonidina) formacin de anticuerpos antieritrocitos-anemia hemoltica (metildopa).

Hidralazina, nitroprusiato de sodio

Nitroprusiato de sodio Profrmaco, biotransforma en xido ntrico


Estimulante de guanilato ciclasa y produccin de GMPc en msculo liso vascular Efecto vasodilatador arterial y venoso til en urgencia y emergencias hipertensivas Necesaria infusin continua para mantener efecto

RAF: con taquicardia refleja, hipotensin por sobredosis No admn oral: se hidroliza a cianuro. Se trata con hidroxocobalamina (vita. B12).

Hidralazina
Es un derivado de hidrazina, dilata las arteriolas pero

no las venas. Se utiliza para la hipertensin grave. Sus efectos adversos ms frecuentes son cefalea, nausea, anorexia, palpitaciones.

Tratamiento de hipertensin arterial


En pacientes hipertensos 55 aos debe iniciarse el tratamiento farmacolgico con un diurtico tiazida o un calcio antagonista. En pacientes portadores de angina o infarto al miocardio e hipertensin arterial se recomienda tratamiento con beta bloqueadores y calcio antagonistas.