Objetivo: reducir los falsos negativos Requisitos: Igual o mejor que la lectura manual Reduccin del tiempo Relacin

costo-efectividad

Son mtodos estadsticos que consisten en reproducir y automatizar el proceso de lectura visual que permite no recurrir al ojo humano para el trabajo de rutina. El ordenador controla la puesta a punto y el transporte mecnico de la preparacin y traduce los datos de la lectura microscpica en una imagen de dos dimensiones. Se analizan las diferentes caractersticas celulares (tamao, contorno, afinidades de tincin, textura) se establece un perfil celular que se compara con el de clulas normales.

La idea central de la automatizacin es la de detectar exclusivamente clulas atpicas aunque estn en nmero reducido. Tericamente tendran un efecto importante en el cribado mediante la reduccin de falsos negativos (especialmente los debidos a los errores de muestreo y de lectura). Otro efecto posible es el incremento de la deteccin de lesiones intraepiteliales con todas sus consecuencias (seguimiento, tratamiento y control). Permite el archivo de los datos en disco duro conservando la informacin de las clulas atpicas marcadas. Otra posibilidad es la de marcar las clulas con protenas especficas para detectar el HPV con lectura por inmunofluorescencia.

Las laminillas se procesan en medio lquido para citologa en monocapa, se disponen para la lectura automtica y el analizador de imagen escanea la laminilla completamente midiendo la densidad ptica de los ncleos en 120 campos de visin. Realiza un barrido panormico previo que identifica campos para ser examinados a mayor aumento. Puede detectar otros cambios morfolgicos que no correspondan a clulas atpicas y que estn asociados a otras anomalas epiteliales por cambios celulares benignos y mide la calidad de la muestra (componente escamoso, componente endocervical, e inflamacin/artefacto). El automatizador selecciona 15 a 22 campos para cada laminilla en los que muestra las clulas cuyos ncleos estn ms alterados. El citotecnlogo revisa los campos seleccionados usando el microscopio de revisin del equipo o la pantalla, lo que reduce el campo a revisar por el citotcnico, haciendo la lectura ms rpida y efectiva. Si identifica clulas anormales, revisa la laminilla completa y coloca marcas en las reas que requieren revisin por el patlogo

La FDA aprob varias mquinas en la dcada de los 90 como el AutoPap 300 QC (NeoPath, Redmond, WA, USA) y el PapNet (Neuromedical Systems Inc., Suffern, NY, USA). Estos dos sistemas estaban diseados para citologa convencional. AutoCyte desarroll el AutoCyte-Screen, para la lectura de AutoCyte-Prep slides (despus BD SurePath LBC). Ninguna de las anteriores en el mercado. AutoCyte y NeoPath se unieron para hacer el TriPath Imaging Inc. (Burlington, NC, USA) y acabaron reemplazando por el sistema AutoPap Primary Screening. Otro sistema es BD FocalPoint GS Imaging System. (BD Diagnostics,Franklin Lakes, NJ, USA).

Actualmente hay dos sistemas disponibles que son: 1- BD FocalPoint GS Imaging System. (BD Diagnostics-TriPath, Burlington, NC. USA) 2- ThinPrep Imaging System (Hologic, Bedford, MA,USA). 1- BD FocalPoint Slide Profiler: escanea las prepraciones y les asigna un valor en quintiles segn las anomalas celulares o su ausencia. Hay cuatro categoras:

Revisin. Quintiles de 1 a 5 No es necesaria la revisin. Dentro de lmites normales (ms del 25% de las muestras) Revisin del proceso. (indica un problema tcnico) Revisin para control de calidad (indica revisar todas las imgenes de la pantalla)

Un quintil es la quinta parte de una poblacin estadstica ordenada de menor a mayor en alguna caracterstica de esta. Corresponde a dos deciles, o a veinte percentiles.

2- ThinPrep Imaging System: est diseada para citologa en base lquida y para ser teidas con Hologic Imager stain.

ThinPrep Imaging System escanea toda la preparacin y selecciona 22 campos que son los que visualiza el lector que hace la revisin. El revisor necesita previamente un entrenamiento bsico para la interpretacin. Si se sospecha alguna anormalidad en alguno de los 22 campos, se realiza un screening completo de la preparacin. Este sistema no asigna categoras a las preparaciones y es capaz de seleccionar las que no tienen anomalas y no requieren revisin o seleccionar las que requieren control de calidad o revisin .

Estudian 14,145 mujeres en un programa de screening en Florencia con AutoPap. Resultados en tres categoras: No necesita revisar (NFR) Revisar Revisar proceso (PR).

Manualmente hecho por 10 patlogos. RESULTADOS: 9.290 negativos 2398 NFR (16.9%) y 1818 clasificados como PR (12.8%). 188 inadecuados (1.3%) que pasan a revisin convencional. Se hacen controles a los seis meses en 330 casos de CC (2.3%) y en 222 de AutoPap (1.56%). 31 pacientes con CC son enviadas a colposcopia y 3 a control y con AutoPAP, 27 son enviadas a colposcopia y 3 a control.

CONCLUSIONES: Como resultado de este estudio sugieren que la lectura convencional y la lectura con AutoPap tiene esencialmente la misma sensibilidad y algo ms especfica con AutoPap . La comparacin entre los dos sistemas se tiene que enfocar desde el anlisis del costo.

El coste de la mquina AutoPap es importante y determinante. El coste del AutoPaP utilizado en la prctica diaria, es mayor que el de la lectura convencional. Una menor carga de trabajo puede maximizar en el impacto global. Si aceptramos la hiptesis de que el 30% de los frotis no necesitaran ser revisados, entonces los costes podran equipararse. Puesto que el AutoPap da resultados en categoras segn el grado de la anomala celular, (quintiles), estas categoras pueden servir como criterio para seleccionar a las pacientes para la lectura convencional (ej: el quinto quintil que est asociado a anomalas de bajo grado, no considerarlo para la revisin). Su experiencia dice que an en lesiones de bajo grado y en este quintil se perderan el 15% de las lesiones.

Thin Prep Imaging System

La prueba de Papanicolaou ThinPrep revolucion la prueba de Papanicolaou, mejorando especmenes de adecuacin y la deteccin de enfermedades. Con los problemas iniciales de la coherencia y la claridad resuelto, volvimos a nuestra misin original de la imagen de la computadora - pero con el beneficio adicional de los avances en la informtica que se haban producido en el nterin.Aprobado por la FDA en 2003, el ThinPrep Imager analiza cada grupo de clulas y clulas en un portaobjetos ThinPrep Pap Test e identifica las reas de inters para la revisin adicional, que permite la citologa para enfocar mejor sus habilidades interpretativas en estas reas definidas. El ThinPrep Imaging System est diseado para reducir de este modo los resultados negativos falsos y errores humanos. Adems, la combinacin de la prueba de Pap ThinPrep y el ThinPrep Imaging System proporciona un diagnstico ms preciso.

ThinPrep 3000

ThinPrep 3000 Dramticamente reduce el tiempo requerido actualmente para procesar la Prueba de Papanicolaou ThinPrep: hasta 80 muestras por ciclo. Procesa las muestras ThinPrep prueba de Papanicolaou sin vigilancia, lo que permite al personal de laboratorio para llevar a cabo otras tareas. Mantiene la seguridad de las muestras de los pacientes a travs de la verificacin automtica de la cadena de custodia. Fcil almacenamiento y recuperacin de viales de muestras despus de su transformacin; facilita la prueba de reflejo para las enfermedades de transmisin sexual.

Mejora de la productividad

Aljese de automatizacin

Seguridad

Prctico almacenamiento y recuperacin

Un simple proceso de cuatro pasos

1. Bandejas de viales de carga - viales son sin tope salarial y volver a tapar de forma automtica 2. Cargar las bandejas de filtro - utiliza la tecnologa de procesamiento de ThinPrep 3. Cartuchos de diapositivas de carga - Procesos de 3 lotes de 80 diapositivas por turno de 8 horas 4. Cargar bastidores de tincin - Totalmente compatible con el sistema de tincin de su laboratorio Especificaciones del ThinPrep 3000 Rendimiento: 3 lotes de 80 diapositivas por turno de 8 horas. Hasta 60.000 muestras por ao con un solo turno de 8 horas. Capacidad: 80 viales de muestras (dos bandejas de 40 viales) por lote. 2 cartuchos de 100 ThinPrep 3000 portaobjetos de microscopio. 2 bandejas de 100 ThinPrep 3000 filtros. 4 bastidores de tincin de diapositivas de 20 diapositivas cada uno. Dimensiones: 48 "de ancho x 28" de profundidad x 62 "de alto 122 cm de ancho x 71 cm de profundidad x 158 cm de alto

Funcionamiento El ThinPrep Imaging System utiliza la deteccin asistida por ordenador con un microscopio automatizado para localizar las clulas de inters. El sistema de imgenes ThinPrep escanea cada diapositiva paciente, reas de inters basadas en el contenido de ADN de las clulas individuales y agregados celulares priorizar. Por lo tanto, cuando un cytotechnologist experimentado revisa una diapositiva Imaged ThinPrep Pap Test, las reas de inters especial estn claramente marcados para la interpretacin.

Evaluacion de las diapiositivas: Especficamente, una mancha de ADN de propiedad se usa para teir los ncleos de las clulas cervicales. Las clulas anormales se han incrementado las cantidades de ADN molecular, y tienden a ser ms grandes o de forma irregular; tambin, los ncleos de las clulas anormales ocupan ms mancha que los ncleos de las clulas normales. La presencia de clulas de forma irregular, grandes y oscuros teidos indica que la muestra puede ser anormal. El sistema de imgenes ThinPrep escanea cada diapositiva e identifica 22 mbitos que contienen las clulas de inters. La citologa revisa esos 22 campos utilizando un microscopio e informes automatizados "Sin lesin intraepitelial" si todos los campos son normales.

CIN 1-HPV on ThinPrep.jpg

Falsos negativos:

Automatizada: tratar de explicar las razones por las que la citologa automatizada pierde las clulas anormales asociadas a CIN II +. Citologa manual: cuando no detecta un caso que es detectado por la automatizada.

Separan alto y bajo grado para el anlisis. En una cuarta parte de los casos en los que no se ve anomalas, sugieren que hay un error de localizacin o que no se han mostrado en la pantalla.

Localizacin perifrica de clulas atpicas. Superposicin de imgenes. Halford et al. indican que no es problema en la citologa manual. La superposicin celular puede ser estudiada en la citologa manual (no encuentran diferencias significativas en sensibilidad en alto grado). La automatizacin es muy rutinaria para el personal y puede derivar que haya perodos de tiempo con la alerta disminuida.

Tres o cuatro veces ms rpido en la lectura de las muestras, pero en el tiempo final invertido, no hay mucha diferencia entre las dos lecturas. Se invierte un tiempo adicional que no se aprovecha entre la aparicin de los resultados y la lectura final. Los datos sugieren que se pueden leer nueve preparaciones manuales a la hora y 19 a 20 en automatizada.

Productividad: En 7,5 horas de trabajo estiman que la productividad de los CT aumenta entre 60% y 80%. Biscotti* estima que la productividad en cuanto al nmero de lminas ledas es el doble en una jornada de 8 horas. Bulgaresi ** indica que en su estudio la productividad aumenta en un 27%.

Con la citologa automatizada se reduce el tiempo de screening pero aumenta el tiempo en las revisiones, lo que tiene un gran impacto en el costo. Empricamente, se podran disminuir los costos si se cambiaran los protocolos de revisin. Pierde efectividad porque se requiere revisar al menos un 15% de los considerados como negativos que requieren supervisin para control de calidad y los inadecuados.

Este anlisis indica que en la deteccin manual hay un 80% de posibilidades de que el procedimiento tenga buen costo-efectividad si se compara con el automatizado (compara los precios medios de las dos tcnicas) El precio para diagnosticar casos adicionales, es muy importante en el resultado final del precio de la automatizacin. Por cada caso adicional de CIN II+ que se detecte en lectura automatizada hay un costo adicional de 5.000. (6.161 Euros) Si se hace control de CC en quintiles altos con BD FocalPoint Slide Profiler, se pueden diagnosticar ms CIN II+ con un precio de 2500 (3.080 Euros) por cada caso adicional detectado.

Si se hace citologa en base lquida, hay un incremento de coste por ao de vida salvado de 27,863 (34.336 )Euros. Con la lectura convencional el precio de QUALY por ao es de 20,000 (24,647 Euros) mientras que con la automatizada asciende a 30,000 (37.000 Euros) debido a que se hacen ms nmero de intervenciones por lo que aumenta el coste total. La calidad ajustada por ao de vida indica que la citologa automatizada podra producir una pequea ganancia de QUALYs debido a que hay diferencia en la especificidad y a la deteccin de ms lesiones de bajo grado. Aumenta los costes porque muchas lesiones de bajo grado sufren sobre-tratamiento y porque dejadas a su evolucin natural podran regresar espontneamente. El anlisis indica que que la diferencia entre la citologa manual y la automatizada vara desde 11,881 (14.643 Euros) a 36,229 (44.650 Euros) por ao de vida salvado.

A pesar de que potencialmente el screening es mucho ms rpido, no hay evidencia de que la automatizacin produzca beneficios clnicos. Adems la lectura tiene un 8% menos de sensibilidad para la deteccin de CIN II+ (asume que la sensibilidad manual es de un 79%). Tambin es menos sensible para CIN III+. Aumento de la especificidad en un 0,6% El anlisis de los casos discordantes revela la prdida de anomalas celulares en la lectura automatizada. Hay que considerar los diagnsticos y justificar los tratamientos en los programas de screening. Hay evidencia de que la automatizacin aumenta la productividad de un laboratorio y que genera ahorro en los gastos de personal, pero los gastos aumentan por el costo de los equipos necesarios.

Hay una gran variacin en la estimacin del costo de los equipos de automatizacin. Suponiendo el precio menor del mercado para las dos tecnologas, la automatizacin debera ser ms barata que la lectura manual. En este estudio, el coste efectividad relativo de ambos modelos est en el lmite de la incetidumbre, porque no han podido llegar a conclusiones claras basadas solamente en la evidencia. No se encuentra un punto de corte claro entre la especificidad y el costo-efectividad, el aumento de productividad de la automatizacin y la reduccin del trabajo de screening a expensas de una significativa reduccin de la sensibilidad.

INVESTIGACIN NECESARIA EN EL ANLISIS AUTOMATIZADO: Es importante investigar como establecer revisiones sistemticas, valorar su volumen, el impacto que tienen en el screening y la utilizacin de otros test diagnsticos. Adems hay que calcular el coste de la realizacin del test y estudiar la reproducibilidad y el impacto del proceso.
El costo de implementacin que implica para el NHS en Inglaterra solamente se estima conservadoramente en 40 (49,3) millones de dlares. Inevitablemente, ha habido preocupacin acerca de si esos costos se pueden justificar.

El screening con AutoPAP es la prctica equivalente a la citologa convencional en cuanto al grado de deteccin de lesiones de alto grado. No detecta algunas lesiones de bajo grado, frotis insatisfactorios, clulas endocervicales y sus lesiones, ni micro-organismos en procesos inflamatorios de la misma manera que la lectura convencional.

El FocalPoint Slide Profiler no clasifica las lesiones glandulares y no se puede tener seguimiento. No existe una categora diagnstica Pueden estar dentro del Quintil 1 aunque no siempre. Por lo tanto, en sospecha de lesiones glandulares independientemente del quintil, hay que revisar cuidadosamente las preparaciones.

Para cada preparacin, el sistema de imagen da los siguientes datos:

Presencia o ausencia de componente escamoso Presencia o ausencia de componente endocervical Con estos datos el CT determina si es o no adecuada la preparacin siguiendo la clasificacin Bethesda

El CT debe revisar la preparacin entera en los siguientes casos. Evidencia de anomala en algn campo visual (FOVs) Si no se determina si el frotis es adecuado Si no se identifica componente endocervical. Si no se identifica componente escamoso. Si no se obtienen buenos campos de observacin. Suele ocurrir en frotis poco celulares. Revisin completa cuando los resultados indican revisin que debe ser leda por el mismo CT.

Limitaciones El screening nico por FOVs o campos visuales, puede no ser ptimo en algunos casos para la interpretacin final. En pacientes premenopusicas, cuando hay poca celularidad y escasas clulas malignas, puede no detectarse el cncer y se atribuye a exceso de sangre, inflamacin, y necrosis asociada al tumor. La necrosis y la inflamacin pueden ser los elementos ms abundantes del frotis y quedan diluidas las clulas malignas. En pacientes postmenopusicas, suele haber poco epitelio escamoso por la atrofia epitelial. Sin tener en cuenta la etiologa, las muestras con poco material, deben considerarse de riesgo porque pueden tener oculta una lesin y requieren especial atencin en el screening. En algunos de estos casos, el lector no genera campos visuales y el screening debe hacerse manualmente de forma obligatoria.

No hay diferencia significativa en la deteccin de CIN2+ o de CIN3+. Los valores predictivos positivos en alto y bajo grado y en todas las citologas con anomalas con CIN II+ tienen resultados similares con ambas tcnicas. La productividad es significativamente mayor con la automatizada. Conclusin: El screening computorizado en un programa de screening bien diseado muestra aumento de la productividad sin prdida de la calidad.

RESULTADOS: La media de los tiempos de emisin de los informes para los tests de Papanicolaou antes de la implantacin del sistema FocalPoint GS Imaging System, era de 4.38 das y despus de 3.20 das, respectivamente. Representa una mejora en el tiempo de emisin del 27%, que una cifra significativa. (P < .001). La reproducibilidad del staff mejora en un 17% debido a un aumento del nmero de preparaciones ledas. (de 8.85/h a 10.38/h.) Los falsos negativos disminuyen de un 1.4% a 0.9%, lo que representa una mejora del 36%.

CONCLUSIONES: La aplicacin de FocalPoint GS Imaging System junto con otros parmetros, tiene como resultado una disminucin significativa en la media del tiempo de emisin de informes y un aumento de la productividad de los CTs manteniendo la calidad de diagnstico en la citologa ginecolgica.

Based on current literature and the best available research to date, the current FDA workload limits for automated image assisted screening, including the ThinPrep Imaging System and the FocalPoint GS, of 100 slides/day (imaged only slides counted as 0.5) are extremely high and may be associated with significant reduction in sensitivity. This task force has proposed six recommendations relating to cytotechnologist (CT) workload in automated image-guided Pap test screening, which have already been endorsed by major pathology professional societies. These evidence-based recommendations, however, pertain only to gynecologic specimens with image-assisted screening, as there is no current available data to justify modifying screening practices regarding non-gynecologic specimens. The proposed recommendations are as follow: 1)CT workday should not include more than 7 hours of Pap test screening in a 24-hr period, and an 8-hr shift day must include at least 2 paid minibreaks of 15 minutes each and a 30-minute lunch break. 2) Future Studies examining CT workload should use actual hours of screening rather than lesser number of hours extrapolated to 8-hour days. 3) Average laboratory CT workload should NOT exceed 70 slides/day (slides counted per 2010 FDA bulletin). 4) Proportion of imaged slides that undergo full manual review should be at least either 15%, or twice, the epithelial cell abnormality (ECA) rate, whichever is greater. 5) ECA-adjusted workload measure is a promising method for calculating and monitoring CT workload, but further studies of this method are necessary before full endorsement. 6) CT productivity and workload limits are just one aspect of a good quality assurance program in a cytology laboratory, so other quality indicators to assess CT performance are essential.

Calidad o exactitud mxima en los resultados ofrecidos al mdico que solicita el estudio. Celeridad o rapidez en la elaboracin de los diagnsticos. Rentabilidad y aplicacin de las tcnicas necesarias para la resolucin ms eficiente del caso.

Valor de cada producto

La automatizacin est aceptada y diseada para screening primario (deteccin de carcinoma escamoso, adenocarcinoma y lesiones preneoplsicas). Como consecuencia habra un aumento en la deteccin de ASCUS y SIL y una reduccin en la deteccin de falsos negativos y falsos positivos. Es til para el control de calidad. Una importante caracterstica es la de no categorizar las lesiones dentro del sistema Bethesda. Segn la puntuacin asignada a la imagen, categoriza los resultados en acciones a realizar como son: No Revisin, Revisin, Revisin de Control de Calidad. No es til para discernir las clulas endometriales ni los cambios asociados a inflamacin, atrofia, radiacin y neoplasia malignas no habituales (metastticos y sarcomas y carcinomas extrauterinos). No debe emplearse para controles citolgicos de pacientes con patologa previa. Es un 8% menos sensible en la deteccin de CIN2+. Se considera que es menos representativa que la citologa manual.

Aunque hay un buen nivel de sensibilidad, (la sensibilidad queda disminuida) y reduce los falsos negativos, aumenta la deteccin de lesiones de bajo grado o benignas. Los casos detectados como sospechosos son fuente de falsos positivos (y requieren estudios exhaustivos con el consiguiente incremento del coste). Se debe tener en cuenta que el coste derivado de las nuevas tecnologas es muy superior al del cribado convencional. Las nuevas tecnologas seran realmente costo-efectivas si aumentaran mucho la deteccin de casos invasores o de alto grado, pero actualmente no hay resultados que den evidencia cierta de un incremento en la deteccin.