ASSALAMUALAIKUM WR.

WB

FARMAKOKINETIKA KLINIK

KELOMPOK 4
SEPTIANI MARTHA 080101011 RENDI CHANDRA 080101001

ISKANDAR SAPUTERA
080101026 DEWI RATNAWATI

080101007
SRI NURYANTI 0801010

FARMAKOKINETIKA KLINIK

FENITOIN

STRUKTUR FENITOIN

5,5-Difenilhidantoin

INDIKASI
Untuk mengobati kejang tonik-klonik umum (grandmal) dan parsial kompleks (psikomotor, lobus temporalis), dan pencegahan serta pengobatan kejang selama atau setelah bedah saraf. Penentuan kadar phenytoin serum

penting untuk penyesuaian dosis optimal.

PARAMETER FARMAKODINAMIK
ABSORPSI Secara Oral Penyerapannya lambat

METABOLISME
Fenitoin dimetabolisme dihati (>95%). Terutama melalui sistem enzin CYP2C9 dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19. Sekitar 5% dari dosis fenitoin didalam urin tidak

berubah.
ELIMINASI Bersihan Sangat variabel tergantung pada fungsi hati intrinsik dan dosis; diberikan peningkatan clearance dan penurunan konsentrasi

serum dengan penyakit demam; <5% diekskresikan dalam urin

berubah; besar metabolit (melalui oksidasi) HPPA mengalami daur ulang enterohepatik dan penghapusan dalam urin sebagai glucuronides.

PARAMETER
FARMAKOKINETIKA KLINIK
Farmakokinetika fenitoin mengikuti metode Michaelis-Menten (farmakokinetika saturable) jenis farmakokinetika nonlinear dimana jumlah molekul obat meningkat atau kejenuhan kemampuan enzim untuk memetabolisme obat. Ketika ini terjadi, konsentrasi tunak obat serum meningkat secara tidak proporsional setelah meningkatkan dosis (Gambar 10-1). Dalam hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik Michaelis-Menten hubungan yang digunakan untuk semua sistem enzim:

Laju Metabolisme :

Vmaks . C (Km + C)

Kec Metabolisme = Vmaks 2

Dimana: Vmaks : Kecepatan Maks metabolisme (mg/d) C Km : Konsentrasi Fenitoin (mg/L) : Konsentrasi Substrat (mg/L)

Dosis/konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan klirens (Cl)

menurun sebagai pendekatan enzim kondisi saturable. Cl = Vmaks (Km + C)

FARMAKOKINETIKA SATURABLE
PARAMETER
Vmaks
Km Vd

RANGE
100-1000mg/d
1-15g/ml 0,7L/kg

Therapeutic range
T1/2

10-20g/ml

Volume Distribusi
Neonatus Prematur 1 - 1,2 L / Kg

Ikatan Protein
Bebas sampai 20% -

Bayi
Anak-anak Dewasa

0,7 - 0,8 L / Kg
0,7 L / Kg 0,6 - 0,7 L / kg

Bebas Sampai 15%

90% - 95%

Therapeutic range
Jumlah phenitoin: 10-20 pg / ml (anak-anak dan dewasa), 8-15 ug / mL (neonatus) 1. Konsentrasi dari 5 - 10 mg / ml dapat menjadi terapi untuk pasien yang sama tetapi konsentrasi <5 g / ml tidak mungkin efektif. 2. 50% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 10g/ml 3. 86% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 15g/ml 4. Tambahkan anticonvilsant lain jika respon terapi yang tidak tercapai dengan konsentrasi fenitoin dari 20 g / ml. 5. Fenitoin Bebas: 1 - 2,5 g / ml 6. Beracun: <30 - 50 g / ml (SI: <120 -200 umol / L 7. Lethal:> 100 g / ml (SI> 400 umol / L

Penyesuaian konsentrasi serum pada pasien dengan serum albumin rendah

Konsentrasi fenitoin total (mcg /ml) 5 10 Serum Albumin Pasien (g / dl) 3,5 3 2,5 2

Konsentrasi Fenitoin total (mcg / ml) * 6 13 7 14 8 17 10 20

15

19

21

25

30

*Konsentrasi yg disesuaikan = Konsentrasi Fenitoin Total + ((0,2 x Albumin) + 0,1)

Penyesuaian konsentrasi serum pada pasien dengan Kegagalan Ginjal (Clcr 10 mL/min) Informasi dari Parke-Davis
Konsentras i fenitoin total (mcg /ml) 5 10 15 Serum Albumin Pasien (g / dl) 4 3,5 3 2,5 2

Konsentrasi Fenitoin total (mcg / ml) * 10 20 30 11 22 33 13 25 38 14 29 43 17 33 50

*Konsentrasi yg disesuaikan = Konsentrasi Fenitoin Total + ((0,1 x Albumin) + 0,1)

Waktu untuk konsentrasi serum puncak (tergantung pada

formulasi diberikan): Oral

Kapsul Diperpanjang-Realease : Dalam 4-12 jam

Immediated-Realease persiapan: Dalam 2-3 jam Bioavailabilty: Tergantung pada formulasi diberikan.

FARMAKOKINETIKA SATURABLE Contoh

PARAMETER Vmaks Km RANGE 500 mg/d 4 mg/L

Konst Terapeutik
Css Cl

10-20 g/ml
10-20 g/ml 36 L/d ke 21 L/d

Cl

= Vmaks
(Km + C)

Cl

= =

(500 mg /d) (4 mg/L + 10 mg/L) 36 L/d

Cl

=
=

(500 mg/d)
(4 mg/L+ 20 mg/L) 21 L/d.

Catatan:
g/ml = mg/L

Volume

distribusi oleh

fenitoin

(V

0,7

L/kg) dan

tidak masih

dipengaruhi

metabolisme

saturable

ditentukan oleh volume darah fisiologis (VB) dan jaringan

(VF) serta konsentrasi obat tak terikat dalam darah (fB)

dan jaringan (fT): V = Vb + (fb ) Vt

fT
waktu paruh (T1/2) masih berhubungan dengan klirens dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan

yang sama seperti untuk farmakokinetik linear:

T1/2 = (0,693.V) Cl

Waktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis fenitoin. mengikuti Peningkatan konsentrasi untuk obat yang farmakokinetik Michaelis-Menten clearance

menurun dan waktu paruh obat menjadi lebih lama:

T1/2 = (0,693.V) Cl

Contoh: Clearance dan volume distribusi untuk orang dengan berat 70kg???

Vd = 0,7 L/Kg x 70 kg = 49 L Dengan perubahan waktu paruh: T1/2 = 0,693 . 49 L = 36 L/d T1/2 = 0,693 . 49 L =

21 L/d

Pada kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat

sama dengan kecepatan pemindahan obat. Oleh karena itu, persamaan Michaelis-Menten dapat digunakan untuk

menghitung dosis pemeliharaan (MD dalam mg/d) yang

diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak serum fenitoin (Css di g / mL atau mg / L):

Konsentrasi serum fenitoin

Harus diukur pada kebanyakan pasien. Karena epilepsi

adalah keadaan penyakit episodik, dimana pasien tidak

mengalami kejang secara terus menerus. Jadi, selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah pusat muatan yang abnormal sistem saraf pada waktu itu. Konsentrasi fenitoin serum juga alat untuk menghindari efek obat yang merugikan.

PENGARUH KONDISI PATOFISIOLOGI PASIEN TERHADAP PARAMETER FARMAKOKINETIKA

Ketika Konsentrasi tunak Fenitoin (Css) jauh dibawah nilai Km pasient. Maka persamaan disederhanakan: MD = Vmaks x Css Km Jika Vmaks/Km Konstan maka, MD = Cl . Css

farmakokinetik linear/Farmakokinetik orde pertama

ketika Km>>Css dimana konstanta metabolisme lebih besar dibanding konsentrasi tunak. farmakokinetik orde nol Ketika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai Km untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama konstan untuk Vmaks. Dalam kondisi ini hanya jumlah fenitoin yang dimetabolisme per hari tetap karena sistem enzim benar-benar jenuh dan tidak Dapat kapasitas metabolik (Css >> Km).

PENGARUH KONDISI PATOFISIOLOGI

PASIEN TERHADAP REGIMEN DOSIS
Untuk obat, perbedaan 8% dalam dosis antara bentuk
sediaan yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet, 100 mg = 100 mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan injeksi, 100 mg = 92 mg fenitoin) dapat diabaikan . Namun, karena fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear, perbedaan 8% dalam dosis dapat menyebabkan perubahan besar dalam konsentrasi serum fenitoin.

Contoh
Jika pasien distabilkan pada dosis intravena natrium fenitoin 300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium 0,92 = 276 mg fenitoin) dengan Css 17g/ml, pasien beralih untuk suspensi

fenitoin
toksisitas

300

mg/hari

dapat

mengakibatkan

Css

fenitoin

melebihi 20 g/ml (15-30% peningkatan) dan mengakibatkan Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis 300 mg/d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari 12 g/mL, beralih pasien untuk intravena natrium fenitoin 300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium 0,92 = 276 mg fenitoin) dapat mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin bawah 10 mg/mL (15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya keampuhan.

ketika bentuk sediaan fenitoin yang berubah, konsentrasi obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. Karena itu, sebagian besar orang memeriksa kembali serum konsentrasi fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang digunakan. Dosis oral tunggal 800 mg atau lebih menghasilkan waktu

lebih lama untuk mencapai konsentrasi maksimal (Tmax)

dan penurunan bioavailabilitas. Dosis oral yang lebih besar juga menghasilkan efek samping gastrointestinal yang

lebih tinggi (Terutama mual dan muntah akibat iritasi lokal)

Dosis untuk fenitoin 15-20 mg/kg mengakibatkan 1.000 mg untuk pasien dewasa terlalu besar. Biasa dosis pemeliharaan awal 5-10 mg/kg/d adalah untuk anak (6

bulan-16

tahun)

dan

4-6

mg/kg/hari

untuk

orang

dewasa. Untuk orang dewasa dosis fenitoin. yang paling diresepkan adalah 300-400 mg/d Karena meningkatnya

insiden yang efek merugikan pada pasien yang lebih tua

(> 65 tahun), banyak dokter meresepkan maksimal 200 mg/hari sebagai dosis awal untuk individu-individu.

>15 g / mL
Beberapa pasien akan mengalami efek saraf pusat ringan sistem sisi depresi seperti mengantuk, atau fatigue. >20 g / mL

Nistagmus dapat terjadi dan dapat menjadi sangat menonjol

pada pandangan lateral >30 g / mL Ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan keracunan etanol dapat diamati. >40 g / mL Perubahan status mental, termasuk pemikiran menurun, kebingungan yang parah atau kelesuan, dan koma yang mungkin >50-60 g / mL Obat-induced aktivitas kejang (Meninggal)

CONTOH SOAL
1. JM adalah pasien epilepsi yang diobati dengan fenitoin.

Dia telah hypoalbuminemia (albumin = 2,2 g / dL) dan

fungsi ginjal normal (bersihan kreatinin =90 mL / menit). Konsentrasi fenitoin totalnya adalah 7.5 g / mL. Dengan asumsi bahwa setiap terikat konsentrasi yang dilakukan oleh laboratorium klinis akan dilakukan pada 25C, Menghitung suatu konsentrasi fenitoin diperkirakan normal untuk pasien ini.

PENYELESAIAAN
Sesuai persamaan untuk memperkirakan konsentrasi fenitoin dinormalisasi total pada suhu yang sesuai.

Pasien ini diperkirakan konsentrasi fenitoin normalisasi total diharapkan dapat memberikan konsentrasi terikat setara dengan konsentrasi fenitoin total 11,5 mg / mL untuk pasien dengan protein obat mengikat normal (CfEST = 1,2 mg / mL). Karena total nilai diperkirakan dalam kisaran terapeutik 10-20 pg / mL, ada kemungkinan bahwa pasien memiliki konsentrasi fenitoin terikat dalam rentang terapeutik. Jika memungkinkan, ini harus dikonfirmasikan dengan memperoleh konsentrasi, terikat fenitoin aktual diukur.

2. LM pasien epilepsi yang diobati dengan fenitoin.

Dia telah hipoalbuminemia (albumin = 2,2 g/dL) dan fungsi ginjal yang buruk (bersihan kreatinin = 10mL/menit). Konsentrasi fenitoin totalnya adalah 7.5 g / mL.

Hitunglah konsentrasi fenitoin diperkirakan normal

untuk pasien ini.

PENYELESAIAN
Sesuai persamaan untuk fenitoin dinormalisasi total. memperkirakan konsentrasi

Pasien ini diperkirakan konsentrasi fenitoin normalisasi total diharapkan dapat memberikan konsentrasi setara terikat dengan konsentrasi fenitoin total 23,4 mg / mL untuk pasien dengan protein obat mengikat normal (Cf EST = 2,3 mg / mL). Karena total nilai diperkirakan berada di atas kisaran terapeutik 10-20 g / mL, ada kemungkinan bahwa pasien memiliki konsentrasi fenitoin terikat di atas kisaran terapeutik. Jika memungkinkan, ini harus dikonfirmasikan dengan memperoleh konsentrasi, terikat fenitoin aktual diukur.

3. PM adalah pasien epilepsi yang dirawat dengan asam fenitoin dan valproik. Dia memiliki konsentrasi albumin normal (albumin = 4,2 g/dL) dan fungsi ginjal normal

(bersihan kreatinin = 90 mL/menit). Konsentrasi Tunak

total fenitoin dan asam valproat adalah konsentrasi 7,5 pg/mL dan 100 pg / mL, masing-masing.

Hitung diperkirakan konsentrasi fenitoin terikat untuk

pasien ini?

PENYELESAIAN

NAMA DAGANG
1. DILATIN 2. KUTOIN 100 3. MOVILEPS 4. PHENILEP

5. ZENTROPIL