EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Principal mecanismo efector de la inmunidad HUMORAL e importante factor en la inmunidad INNATA

Jules Bordet

COMPONENTES

SUERO

PROTENAS DE SUPERFICIE CELULAR

MOLCULAS DEL S.INMUNITARIO

ACTIVACIN
Microbios y anticuerpos unidos a microbios y otros antgenos

Protelisis secuencial de protenas que generan complejos enzimticos con actividad proteoltica - CIMGENOS

Productos de activacin se unen a la superficie microbiana o anticuerpos unidos a microbios.

REGULACIN
Que faltan en los microbios

Protenas reguladoras

Presentes en las clulas normales del anfitrin

VAS

Clsica
Alternativa

INMUNIDAD HUMORAL ADAPTATIVA

INMUNIDAD INNATA

Lectina

Va alternativa Ms antigua en la evolucin filogentica de la va clsica.

 Da lugar a la protelisis de C3 y la unin

estable de su producto de degradacin C3B ala superficie microbiana sin participacin

de anticuerpos

C3bBb3b

C3 se escinde en el plasma

Se encuentra a tasas bajas para generar C3b

Activacin basal de C3

C3
Tiene un enlace

tioester reactivo oculto

en un dominio tioester

El enlace tioester interno

Reacciona con grupos AMINA o HIDROXILO de las protenas o polisacridos de la superficie celular

Forma enlaces amida ster.

Enlaces AMIDA o ESTER

Activan a la protena C3b

Activacin posterior del complemento

C3b y Factor B

C3b
experimenta un cambio conformacional

Un sitio de unin para la protena

FACTOR B
queda expuesto

Estn anclados covalentemente a la superficie de una clula microbiana

Ba Factor B

Bb

C3b

Bb

C3b

C3-CONVERTASA DE LA VA ALTERNATIVA

C3CONVERTASA

C3bBb3b

 Activada en una solucin a una concentracin baja y se une a superficies celulares MICROBIANAS y no sobre las clulas de los mamferos. Bb

PROPERDINA

C3b

Va Clsica

Estructura C1
Se compone de una serie radial en forma de paraguas de seis cadenas.

C1q
Funcin de reconocimiento de la molcula y unin a regiones especificas FC
Las cadenas tiene una cabeza globular conectada por un brazo a un tallo central

Unin a la regin Fc

Cada regin de Fc de Ig tiene un solo lugar de unin a C1q y cada molcula de C1q debe unirse al menos a dos cadenas pesadas de Ig para activarse.

Unin de C1 a regiones Fc de IgM e IgG

IgM libre es pentamrica, pero C1q no se une porque las regiones de Fc estn en configuracin plana que es inaccesible.

La unin de IgM al antgeno induce un cambio tridimensional en forma de grapa permitiendo a C1q unirse.

IgG tiene una solo regin Fc por esa razn deben acercarse mltiples IgG antes de que C1q se pueda unir
.

Protenas que actan en la va clsica

Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 7a Ed. Inmunologa celular y molecular. Sanunders-Elsevier. (2012).

Va Clsica de Activacin del Complemento

La unin de las cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de la IgM o IgG llevan a una activacin enzimtica del C1r asociado, que escinde y activa el C1s. C4b, tiene un enlace Ester-covalente con el complejo antgeno-anticuerpo con la superficie de una clula adyacente y esta unin asegura que la va proceda en una superficie celular. La siguiente protena del complemento , el C2, forma complejos con el C4b unido a la superficie celular.

La escisin de C3 da lugar a la eliminacin de un fragmento pequeo de C3a y C3b forma enlaces covalentes con las superficies

La unin de C3b y la C3-convertasa de la va clsica forma el complejo C4b2a3b.

Se produce sin el anticuerpo por la unin de polisacridos microbianos A lectinas circulantes (lectina ligadora de manosa o manano) o ficolinas plasmticas MBL (mannose-binding lectin)

Lectinas solubles

Protenas anlogas al colgeno

Estructura similar al Clq

Ficolina L y Ficolina H MBL

Protenas plasmticas Es secretada por los macrfagos activados en los tejidos

Ficolina M

Pertenece a la familia de las colectinas

Tiene un dominio similar al colgeno N terminal

Un dominio C terminal de reconocimiento de glcidos

Dominio al fibringeno de la Ficolina

Contienen Nacetilglucasamina

Se une a glucanos

ficolinas

MASP1, MASP2 y MASP3

Se asocian a serina proteasa

MBL-associated serine preteases

MASP

MASP

Estructura homologa a las protenas C1r y C1s y tienen una funcin similar

La incisin de C4 y C2 para activar la va del complemento

 Los oligomeros de orden mayor de la MBL estn asociadas a MASP1 y MASP2. MASP1 (o MASP3) forman un complejo tetramerico con la MASP2 similar al formado por C1r y el C1s

MASP2 es la proteasa que enciende el C4 el C3

ltimos pasos en la activacin del complemento

LTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO Y FORMACIN DEL MAC

Protenas de los ltimos pasos de la activacin del complemento

Receptores de los fragmentos C3

La activacin de la cascada del complemento y la estabilidad de las protenas activas Estn reguladas para evitar que el complemento se active en las clulas normales del anfitrin Y limitan la duracin de su activacin

Muchas de estas protenas pertenecen a la familia llamada reguladores de la actividad del complemento (RCA= regulators of complement activity), estn codificadas por genes homlogos.

La actividad C1r y C2r la inhibe

Protena inhibidor de C1 (C1 INH)

Es un inhibidor de serina proteasa (serpina)

Imita los sustratos del C1r y C1s

Enfermedad hereditaria autosmica llama edema angioneurotico hereditario

Hay deficiencia del C1 INH Manifestaciones clnicas:

Acumulacin aguda de liquido de edema en la piel y la mucosa, dolor abdominal, vomito, diarrea y obstruccin de las vas respiratorias, acaba con la vida
En estos pacientes la concentracin de la protena C1 INH esta reducida 20 a 30% de lo normal.

Los mediadores del edema son:

Fragmentos proteoltico del C2, llamado C2 cinina

Y la bradicinina

El ensamblaje de las convertasas del C3 y C5 lo inhiben la unin de protenas reguladoras al C3b yC4b

La MCP el DAF son producidos por la celula de mamferos estos.

Inhiben de forma selectiva la activacin del complemento en microbios.

Las superficies celulares que ricas en acido silico, favorece la unin del factor protenico regulador H

Protena ligada

Clulas endoteliales eritrocitos

DAF
Se expresa en

Al glucofosfatidilinnositol

La deficiencia de una enzima requerida para formar enlaces proteinicos-lipidicos (DAF y CD59)

Esto causa hemoglobina binuria paroxistica nocturna

Esta enfermedad se caracteriza por brotes de hemolisis intravascular

 Al C3b asociado a la clula lo degrada mediante protelisis una serina proteasa plasmtica llamada factor L es activa solo en presencia de protenas reguladoras

La MCP, factor H, la C4BP y el CR1 sirven de cofactores a la escisin mediada por le factor I del C3b y C4b
Estas protenas reguladoras promueven la degradacin proteoltica de protenas del complemento

La formacin del MACIa inhibe una protena llamada CD59.

Actan unindose a MAC, despus se ensamblan en la membrana del C5b-8 lo que inhibe la adicin del C9

Esta es un protena ligada al glucofosfatidil inositol,

CD59 limita la formacin del MAC, es inhibida por protenas plasmticas como protena S, que funciona unindose a los complejos C5b,6,7 solubles evitando insercin en la membrana celular

Opsonizacin y fagocitosis Estimulacin de las respuestas inflamatorias Citlisis mediada por el complemento

NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 4 | FEBRUARY 2004 | 133

NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 4 | FEBRUARY 2004 | 133

OTRAS FUNCIONES
Lesionan los tejidos circundantes. Producen reacciones inflamatorias La respuesta de anticuerpos genera INMUNOCOMPLEJOS

C3d que surge de C3 se une al CDR2

Activa a los LINFOCITOS B

Sirve de seal para el inicio de las respuestas inmunitarias humorales

SISTEMA DEL COMPLEMENTO EN LA ENFERMEDAD

Deficiencias de los componentes - Activadores -Inhibidores

Activacin por estmulo anmalo por -microorganismos persistentes

-anticuerpos frente antgenos propios

-depsitos de inmunocomplejos

Deficiencias genticas
Componentes de Va clsica

C2 y C4
LUPUS ERITEMATOSO

C3
Infecciones bacterianas pigenas gravs

Deficiencia de componentes en va alternativa

Properdina y Factor D

Predisposicin a infecciones por bacterias pigenas

Deficiencia de los componentes terminales del complemento

C5, C6 ,C7, C8

Propensin a las infecciones por bacterias del grupo NEISSERIA

Dficit de protenas reguladoras

Factor I -Se agota el C3 plasmtico por la formacion no regulada de C3convertasa Aumento de las infeccioneS por bacterias pigenas Factor H - Exceso en la activacin de la va alternativa Glomerulonefritis por la eliminacin inadecuada de inmunocomplejos

Deficiencia de los receptores

CR3 Y CR4
Deficiencia de adhesin leucoctica
Infecciones pigenas recurrentes Adhesin incorrecta de neutrfilos Deterioro en fagocitosis de bacterias

EFECTO PATOLGICO DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO NORMAL

Enfermedades por inmunocomplejos
Lesin isqumica de tjidos Trombosis intravascular - Glomerulonefritis - Vasculitis sistmica

Bibliografa

NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 4 | FEBRUARY 2004 | 133