INMUNOLOGA II

8 SEMESTRE LICENCIATURA QUMICO FARMACUTICO BILOGO

DR. GUILLERMO VALENCIA PACHECO

FACULTAD DE QUMICA
UADY

2011

ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA INMUNE

INMUNOLOGA
Amplia rama de las ciencias biomdicas, que se ocupa del estudio de la inmunidad en todos los organismos, y de los fenmenos celulares y moleculares (respuesta inmune) que tienen lugar despus de que un organismo entra en contacto con microbios y otras macromolculas extraas

SISTEMA INMUNE
Conjunto de rganos, clulas y biomolculas

Funcin: responsables de mantener la integridad y defender al organismo de agresores

Funcin fisiolgica del sistema inmune

Defensa del individuo contra agentes nocivos y microorganismos infecciosos

DEFINICIN DE INMUNIDAD
Es una reaccin frente a sustancias extraas, incluyendo microorganismos y macromolculas tales como protenas y polisacridos, con independencia de las consecuencias fisiolgicas o patolgicas de dicha reaccin

ANTIGENO
Cualquier sustancia extraa capaz de provocar una respuesta inmune. Puede ser una clula extraa completa, una bacteria o un virus, una protena o una porcin de una protena. Los marcadores distintivos en los antgenos que generan una respuesta inmune son los eptopes. Molcula compleja de peso molecular variable (elevado, o simple) de naturaleza extraa al organismo, capaz de ser reconocido por el SI.

INMUNOLOGA
Es una ciencia experimental, las explicaciones de los fenmenos inmunolgicos estn basados en observaciones experimentales y sus conclusiones

DIVISIN DEL SISTEMA INMUNE

INNATA

ADQUIRIDA

RESPUESTA INMUNE INMUNIDAD INNATA

INMUNIDAD ADQUIRIDA

Los mecanismos de la respuesta innata y adaptativa forman un sistema integrado de defensa del individuo, en el que existe una cooperacin funcional entre numerosas clulas y molculas. Las interacciones entre la inmunidad innata y la adaptativa son bidireccionales.

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Es la primera lnea de defensa frente a microorganismos

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Comprende los mecanismos de defensa bioqumicos y celulares presentes incluso antes que se presente la infeccin y que estn preparados para responder con rapidez ante esta.

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Reacciona slo frente a microorganismos y no frente a sustancias no infecciosas. Responden esencialmente de la misma manera ante infecciones repetidas

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Mecanismo altamente conservado Ejerce tres funciones importantes.: Responde rpidamente a los microorganismos para evitar la infeccin y poder eliminarlos (en etapas inciales de la infeccin) Utiliza mecanismos efectores para eliminar microorganismos. Estimula la respuesta inmune adquirida y puede influir en la naturaleza de estas respuestas para optimizar su eficiencia contra diferentes microorganismos.

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Sus mecanismos son especficos frente a estructuras que son comunes a grupos de microorganismos relacionados (PAMP) y pueden ser incapaces de distinguir diferencias sutiles entre sustancias extraas

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Componentes
Barreras Capas epiteliales Defensinas Linfocitos intraepiteliales Clulas efectoras circulantes Neutrofilos Macrfagos y Clulas Dendrticas Linfocitos NK

Funciones
Previenen la entrada de microorganismos Destruccin de microorganismos Destruccin de microorganismos

Fagocitosis y destruccin de microorganismos Fagocitosis y destruccin de microorganismos. secrecin de citocinas inflamatorias Lisis de clulas infectadas, activacin de M

INMUNIDAD INNATA (NATURAL)

Componentes
Protenas efectoras Complemento

Funciones

Destruccin, opsonizacin de microorganismos y activacin de leucocitos. Lectina fijadora de Opsonizacin de microorganismos, y activacin manosa (Colectina) de complemento (va de la lectina) Protena C reactiva Opsonizacin de microorganismos, activacin de (pentraxina) complemento. Factores de coagulacin Reparacin de tejidos infectados Inflamacin Resistencia a infecciones virales Activacin de Macrfagos Sntesis IFN- por Linfocitos NK y T Proliferacin de linfocitos NK Control de la inflamacin

Citocinas TNF, IL-1, quimiocinas IFN-, IFN- IFN- IL-12 IL-15 IL-10, TGF-

INMUNIDAD ADAPTATIVA (ESPECFICA O ADQUIRIDA)

Es una respuesta inmunitaria estimulada por la exposicin a agentes infecciosos o no infecciosos y que aumenta en magnitud y capacidad de defensa con cada exposicin sucesiva a un microorganismos determinado

COMPONENTES DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

LINFOCITOS T Y SUS PRODUCTOS (CITOCINAS) CLULAS DENDRTICAS LINFICITOS B (ANTICUERPOS)

CARACTERISTICAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

ESPECIFICIDAD
DIVERSIDAD

MEMORIA
Adems tiene la capacidad de distinguir entre molculas y microorganismos diferentes, incluso muy relacionados, por esto tambin se les llama inmunidad especfica

Caracteritsticas
Especificidad Diversidad

Significado funcional
Garantiza que los distintos desencadenen respuestas especificas antgenos

Capacita al sistema inmune para responder a una misma variedad de antgenos

Memoria
Especializacin

Conduce a una amplificacin de las respuestas ante la exposicin repetida al mismo antgeno
Genera respuestas que son adecuadas para defenderse contra distintos tipos de microorganismos Permita al sistema inmune responder ante el contacto con nuevos antgenos Evita la lesin del husped durante las respuestas frente a antgenos extraos

Autolimitacin No respuesta contra si mismo

ESPECIFICIDAD Y MEMRIA

Caractersticas
Especificidad

Innata

Adaptativa

Frente a las estructuras Para los antgenos microbianos compartidas por grupos de o no microbios afines (PAMP) Limitada, codificada por lnea Muy amplia, los receptores se germinal producen por la recombinacin somtica de segmentos genticos

Diversidad

Memoria
Falta de reactividad frente a un o mismo

Nula
Si

Si
Si

Componentes
Barreras celulares y qumicas Piel, epitelios productos antimicrobianos mucosos, Linfocitos presentes en los qumicos epitelios, anticuerpos segregados en las superficies epiteliales

Protenas Clulas

Complemento, citocinas Anticuerpos Fagocitos (macrfagos, Linfocitos neutrfilos), linfocitos citolticos naturales

Inmunidad innata (natural o naive)

Linfocitos B

Inmunidad adaptativa (especifica)

Barreras epiteliales

Anticuerpos Linfocitos T Linfocitos T efectores

Fagocitos

Complemento

Linfocitos NK

Horas 6

12

Das 3

Tiempo despus de la infeccin

VINCULOS ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

La respuesta en la inmunidad innata a los microorganismos estimula la inmunidad adaptativa e influye en la naturaleza de las respuestas adaptativas. Las respuestas inmunitarias adaptativas utilizan muchos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata para eliminar los microorganismos y suelen actuar aumentando la actividad antimicrobiana de la inmunidad innata.

Fagocitos
Invertebrados Protozoos Esponjas Anlidos Vertebrados Elasmobranquios (tiburones, rayas, mantas) Teleosteos (pez comn) Anfibios
+ + + +

NK

Anticuerpo

Linfocitos Ganglios TyB linfticos

+ -

+ +

+ (solo IgM)

+ +

+ +

+ (IgM,) + (2 o 3 clases)

+ +

Reptiles
Pjaros Mamferos

+
+ +

+
+ +

+ (3 clases)
+ (3 Clases) + (7 u 8 clases)

+
+ +

+ (algunas especies) +

Inmunidad

Innata

Inmunidad

Adquirida

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

REPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR

REPUESTA HUMORAL

Esta mediada por molculas de la sangre y las secreciones mucosas denominadas anticuerpos que son producidos por clulas llamadas. linfocitos B Los Acs reconocen a los antgenos microbianos, neutralizan su capacidad infecciosa y los elimina mediante diferentes mecanismos efectores.

LA INMUNIDAD HUMORAL

Es el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas ya que los Acs sintetizados se unen a los microorganismos y sus toxinas y ayudan a eliminarlos.
Fagocitosis, liberacin de mediadores de la inflamacin por mastocitos.

INMUNIDAD CELULAR

Es mediada por clulas, principalmente linfocitos T.

Se activa principalmente frente a microorganismos intracelulares como virus, bacterias, ya que son intracelulares.

POBLACIONES DE LINFOCITOS

CLASIFICACIN DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA SEGN LA INDUCCIN

Inmunidad Activa: Inducida por la exposicin a un antgeno

Inmunidad Pasiva: Inducida por la transferencia de suero inmune o linfocitos (relacin madre/feto)

TIPOS DE INMUNIDAD ADQUIRIDA

INMUNIDAD

ACTIVA
ARTIFICIAL (Inmungenos) NATURAL (Enfermedad)

PASIVA
ARTIFICIAL (Antisueros) NATURAL (Calostro)

VACUNAS Perdurable Definitivo

Larga duracin Toda la vida

Proteccin inmediata Corta duracin

FASES DE LA RESPUESTA ADQUIRIDA

PROLIFERACION DIFERENCIACION

LINFOCITO

ANTIGENO

ELIMINACION DEL ANTIGENO

FASE DE RECONOCIMIENTO ESPECIFICO

FASE DE ACTIVACION

FASE EFECTORA

Teora de la Seleccin Clonal

Marcfarlane Burnet, Premio Nobel 1960.
El advenimiento de la Teora de la Seleccin Clonal en los aos de 1950 transform la inmunologa

Teora de la Seleccin Clonal

Cada persona posee numerosos linfocitos derivados mediante clonacin, de manera que cada clon procede de un nico precursor y es capaz de reconocer y responder a un determinante antgeno especfico, de forma que cuando llega un antgeno, este selecciona y activa el clon especfico preexistente.

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrnimo para el ingls major histocompatibility complex), o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos estn implicados en la presentacin de antgenos a los linfocitos T.

HLA
Centrmero

MHC clase II
DQ DR

MHC clase III

B C

MHC clase I
A

Telomero

DP

DM K

Genes del proteasoma TAP 1, 2

Protenas del Complemento C4A, -B, FB, C2

Citocinas; LT , TNF , LT

Genes y seudogenes Similares a los de clase I

I-A

I-E

MHC clase I

MHC clase II

MHC clase III

MHC clase I

H2

Propiedades de los genes del MHC

Localizados en el brazo corto del cromosoma 6 humano (17 en ratn)
Los genes del MHC clase I y II codifican protenas distintas estructuralmente, pero homologas. Son genes muy polimrficos

Se expresan de manera codominante en cada individuo.

Controlan el rechazo de injertos y la respuesta inmune a los antgenos

Genes del MHC

Clase I (clsicos) - involucrados en presentacin de antgeno - HLA-A, -B, -C Clase I (no clsicos)- HLA-E, -F, -G Clase II - involucrados en presentacin de antgeno - HLA-DR, -DP, -DQ Clase III - componentes del complemento Genes codificantes de molculas que actan en eventos tempranos de presentacin de antgeno Genes codificantes de enzimas y de citocinas

ESTRUCTURA
*

CD8

CD4

Caractersticas
Cadenas polipeptdicas Localizacin de residuos polimorficos

MHC clase I
(44 47 kD) 2-microglobulina (12 kD) Dominios 1 y 2

MHC clase II
(32 -34 kD) (29 32 kD) Dominios 1 y 1

Punto de unin para el correceptor del linfocito T

Tamao de la hendidura pptidica Nomenclatura: Humano Ratn

Regin 3 se une a CD8+

Se acomoda a pptidos de 8 11 residuos. HLA-A, HLA-B, HLA-C H-2K, H-2D, H-2L

Regin 2 se una a CD4+

Se acomoda a pptidos de 10 30 residuos o ms HLA-DR, -DQ, -DP I-A, I-E

MHC I. En clulas nucleadas Citocinas (IFN-, IFN- y IFN-, TNF, LT) incrementan su expresin

MHC II En macrfagos, clulas dendrticas, LB. INF-, IL-4 incrementa su expresin

Funcin fisiolgica: Presentacin de pptidos antignicos a los linfocitos T.

Reconocimiento antignico.
Los LB reconocen el antgeno mediante su receptor, Igs de superficie. Los LT reconocen solo pptido y no molculas - Reconocen determinantes antignicos lineales , no conformacionales. - Reconocen antgenos asociados a clulas, no solubles.

- Los CD4+ y CD8+ reconocen antgenos obtenidos de compartimentos extracelular y citoslico, respectivamente.
- Reconocen antgenos asociados a molculas del MHC- II o I

Clulas presentadoras de antgeno.

Funciones: Convertir los antgenos proteicos en pptido. Expresar complejos pptido-MHC para ser reconocidos por los LT.

Suministran a los LT estmulos necesarios para completar su funcin.

Propiedades: Capacidad de procesar el antgeno endocitado Expresar molculas MHC II

Tipo de clula Clulas dendrticas

MHC clase II Constitutiva, aumenta por IFN-

Coestimulo Constitutiva; aumenta al madurar; inducida por IFN- e interaccin CD40-CD40L

Funcin Iniciar respuesta de LT a antgenos (activacin)

Macrfagos

Disminuida, aumenta por IFN-

Constitutiva, Aumenta por IL-4 Inducida por IFN- Inducida por IFN-

Inducible por LPS, IFN- Fase efectora de la , e interacciones CD40- RIMC CD40L
Inducida por LT, (CD40- Presentacin de CD40L) antgeno a LTh CD4+ en RIH Constitutiva Activacin de LT antgenoespecficos Funcin fisiolgica desconocida

Linfocitos B

Clulas endoteliales vasculares Clulas epiteliales y mesenquimatosa

Ninguna

PROCESAMIENTO DE ANTIGENO
El

procesamiento de antgeno consiste en la desnaturalizacin y proteolisis de las protenas captadas en las vesculas acdicas.

Las proteasas son activas a pH bajo de forma que si

tratamos las APCs con agentes lisosomotrpicos que alcalinizan las vesculas endocticas, como la cloroquina o el cloruro amnico, se bloquea el procesamiento, la generacin de pptidos y, por tanto, la presentacin del antgeno.

Clula nucleada

Ubiquitina

LMP-2. LMP-7

Compartimento de carga de pptido

Catepsinas Vescula exocitica Facilita la eliminacin del pptido de la cadena invariable

Distribucin diferencial de MHC clase I y II

MHC I Tejido linfoide Clulas T Clulas B Macrfagos Clulas dendrticas Clulas epiteliales del timo Otras clulas nucleadas Neutrfilos Hepatocitos Clulas no nucleadas +++ + +++ +++ +++ +++ + + +++ ++ +++ +++ MHC II

Eritrocitos

Por que es importante el repertorio de molculas del MHC expresadas en una clula, un individuo o una poblacin animal
1. Condiciona el conjunto de antgenos que pueden presentar.

2. La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos patgenos depende de la diversidad en molculas del MHC.
3. La evolucin a favorecido:
- Que el conjunto de molculas sea diverso en cada individuo. - Especies polimrficas para estas molculas.

4. Lo que es una ventaja en la defensa a patgenos es un inconveniente para la realizacin de trasplantes entre distintos individuos.

Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad Sndrome de Reiter Gen HLA B27 Riesgo relativo 37

Espondilitis anquilosante
Tiroiditis de Hashimoto Esclerosis Mltiple

B27
B47 DR2

106
15 5

Artritis Reumatoide
Diabetes Juvenil Lupus eritematoso

DR4
DR3/DR4 DR3

4
36 5.8

Penfigo vulgaris

DR4

14.4

Linfocitos T
Reconocen los residuos polimrficos de las molculas del MHC en las CPA Reconocen residuos antignicos peptdicos presentados por las MHC de las CPA - Reconocimiento especifico del antgeno - Adhesin de los LT con las CPA - Transduccin de seales activadoras a los LT

TCR
Regiones hipervariables (Regiones determinantes de la complementaried ad (RDC).

-CD3 activadores policlonales de LT

TCRCD3/

TCRCD3/

Transduccin de seales

ITAM Tir-X-X-Leu

Molculas accesorias de los LT

Son marcadores de superficie.
Se unen especficamente a ligndos sobre la superficie de las CPA No son polimrficas. Transducen seales intracelulares que regulan las funciones de los LT. La interaccin con sus ligando aumenta la adhesin entre los LT-CPA.

Molcula CD4 CD8 CD28

Ligando MHC II MHC I B7.1/B7.2 (CD80/86)

Funcin de activacin Adhesin Sealizacin +/+/+ + +

CTLA-4 (CD152)
CD45 CD2 (LFA-2) Integrina 2 LFA-1 (CD11aCD18) SELECTINA-L (CD62L) CD44

B7.1/B7.2 (CD80/86)
LFA-3 (CD58) ICAM-1(CD54), ICAM-2 (CD102) ICAM-3 (CD50) Carbohidratos GlyCAM-1 Hialuronato, Matriz extracelular

+ +

+
+ + +/-

+ +

-/+

Molculas accesorias de los LT

CD80/86

CD80/86

Sinapsis inmunolgica

cSMAC = Conjunto de activacin supramolecular central (TCR, CD3, PKC, Lck, Fyn) pSMAC = Conjunto de activacin supramolecular perifrico Molculas de adhesin LFA-1)

Perforina Fragmentinas

Fos, JunB, NF-kB

Genes para la activacin funcional del LB